1、糖尿病痛性神经病变糖尿病痛性神经病变Painful Diabetic Neuropathy v糖尿病神经病变流行病学特点糖尿病神经病变流行病学特点v糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的发病机制v糖尿病痛性神经病变的诊断糖尿病痛性神经病变的诊断 v糖尿病痛性神经病变的糖尿病痛性神经病变的治疗治疗目录目录PDNP的流行病学特点l 周围神经病变是最常见的周围神经病变是最常见的DM慢性并发症，约慢性并发症，约30-50%。 1626%的的DM发生发生PDNP，占，占DNP的的4050% PDN： unreported (12.5%) untreated (39%).l U.K的调查的调查:
2、英国住院患者中，英国住院患者中，44%的的 70-79岁的岁的DN 病程病程15-20年的年的DM患者，约患者，约50%发生发生PDNP 仅仅 65% 的患者接受治疗的患者接受治疗 其中其中77% 神经痛持续神经痛持续5年以上，年以上，23%至少持续至少持续1年后缓解年后缓解 Daousi C,et al. Diabet Med 2004;21:976982. Boulton, A. J. et al. Diabetes Care 28, 956962 (2005评估美国神经性疼痛的发病率*症状症状例数例数糖尿病痛性神经病糖尿病痛性神经病6060万（万（15.5%)15.5%)疱疹后神经痛50
3、0,000癌症相关性疼痛200,000脊髓损伤120,000灼性神经痛及反射交感性营养不良 100,000HIV-相关性疼痛100,000多发性硬化50,000幻觉痛50,000中风后疼痛30,000三叉神经痛15,000下腰痛2,100,000总计（除外背痛）1,765,000总计（包括背痛）总计（包括背痛）386.5386.5万万*27亿人接受调查Adapted from Bennett GJ. Hosp Pract.1998;33;95-114.1.Schifitto G et al. Neurology.2002.58;1764-1768.% NGT IFG IGT Diabetes糖
4、尿病及糖尿病前期神经痛的患病率糖尿病及糖尿病前期神经痛的患病率 Ziegler et al., Pain Med 2009; 10: 393-400Zhang B et al. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2002, 24:452-456.0102030405060并发症并发症 百分比百分比 (%) 31.539.751.141.89.317.325.1下肢血管病变下肢血管病变 视网膜病变视网膜病变 糖尿病肾病糖尿病肾病 糖尿病神经病变糖尿病神经病变 高血压高血压 冠心病冠心病 心血管疾病心血管疾病 针对中国针对中国2型糖尿病患者并发症统计的回顾性
5、研究型糖尿病患者并发症统计的回顾性研究 1991-2000年年 中国糖尿病患者并发症的发病率高N = 3469 80%80%以上的具有周围神经病变并发症的患者，正经受着神经痛的折磨以上的具有周围神经病变并发症的患者，正经受着神经痛的折磨v糖尿病痛性神经病变的流行病学特点糖尿病痛性神经病变的流行病学特点v糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的发病机制v糖尿病痛性神经病变的诊断糖尿病痛性神经病变的诊断 v糖尿病痛性神经病变的治疗糖尿病痛性神经病变的治疗目录目录糖尿病神经病变的发病机制糖尿病神经病变的发病机制遗传因素遗传因素神经缺氧神经缺氧/缺血缺血氧化应激氧化应激多元醇旁路过度活跃：多元
6、醇旁路过度活跃：晚期糖化终末产物增加（晚期糖化终末产物增加（AGE-AGER-NFkB）亚麻酸缺乏亚麻酸缺乏蛋白激酶蛋白激酶C，特别是，特别是对碘氧基苯甲醚增加对碘氧基苯甲醚增加NGF障碍障碍异常的免疫机制（炎症反应）异常的免疫机制（炎症反应）综合机制假说综合机制假说PDN的疼痛机制v DPN的机制也参与的机制也参与PDN的发生的发生v 根据基础研究推测：根据基础研究推测： 传导疼痛的有髓纤维传导疼痛的有髓纤维(Adelta)和无髓纤维和无髓纤维C(C纤维纤维)受损受损或再生时可产生自发性神经冲动或再生时可产生自发性神经冲动 高血糖本身能够增加疼痛感受。高血糖本身能够增加疼痛感受。 脊髓背角神
7、经元兴奋性过高和自发性活动过强：丫一氨基丁脊髓背角神经元兴奋性过高和自发性活动过强：丫一氨基丁酸酸(GABA)在疼痛的脊髓调制中主要是抑制性神经递质。在疼痛的脊髓调制中主要是抑制性神经递质。 PDZ蛋白能调节蛋白能调节G蛋白偶联受体蛋白偶联受体(GPRC)信号传导特性，与信号传导特性，与神经病理性疼痛的产生和弱化神经病理性疼痛的产生和弱化5一一HT的作用相关。的作用相关。v糖尿病痛性神经病变的流行病学特点糖尿病痛性神经病变的流行病学特点v糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的发病机制v糖尿病痛性神经病变的诊断糖尿病痛性神经病变的诊断 v糖尿病痛性神经病变的治疗糖尿病痛性神经病变的治疗
8、目录目录PDN的诊断vDPN？v疼痛的病史回顾疼痛的病史回顾v疼痛的评价（严重程度、频率）疼痛的评价（严重程度、频率）-量化量化v生活质量、精神情绪评价生活质量、精神情绪评价v排除其它神经疼的病因排除其它神经疼的病因神经痛的描述和常见术语神经痛的描述和常见术语l 患者对疼痛的常见表述: :电击样、烧灼样、发冷感、针扎样、麻刺感和发痒感电击样、烧灼样、发冷感、针扎样、麻刺感和发痒感l 疼痛术语 感觉倒错（感觉倒错（AllodyniaAllodynia）对正常情况下不能诱发疼痛的刺激产生的疼痛反应）对正常情况下不能诱发疼痛的刺激产生的疼痛反应 痛觉缺失（痛觉缺失（AnalgesiaAnalgesi
9、a） 对正常情况下导致疼痛的刺激无反应对正常情况下导致疼痛的刺激无反应 痛觉过敏（痛觉过敏（HyperesthesiaHyperesthesia）对正常情况下导致疼痛的刺激产生疼痛反应的增强）对正常情况下导致疼痛的刺激产生疼痛反应的增强对刺激的敏感度增加，除外特殊感觉对刺激的敏感度增加，除外特殊感觉 痛觉过度（痛觉过度（HyperpathiaHyperpathia） 一种以对刺激特别是重复刺激有异常疼痛反应为特一种以对刺激特别是重复刺激有异常疼痛反应为特征的综合征，伴有阈值的增加征的综合征，伴有阈值的增加 痛觉迟钝（痛觉迟钝（HypoalgesiaHypoalgesia） 对正常情况下导致疼痛
10、的刺激疼痛反应的下降对正常情况下导致疼痛的刺激疼痛反应的下降 感觉迟钝（感觉迟钝（HypoesthesiaHypoesthesia） 对刺激的敏感度下降，除外特殊感觉对刺激的敏感度下降，除外特殊感觉 dysethesiasdysethesias（不愉快的异常感觉）和不愉快的异常感觉）和paresthesiasparesthesias（异常感觉，并非不愉快）异常感觉，并非不愉快）: :痒感、麻木、麻刺感和针尖感痒感、麻木、麻刺感和针尖感神经痛患者评价v起病及病程起病及病程v部位及分布部位及分布v性质性质v强度强度v加重加重/缓解因素缓解因素v伴随症状伴随症状/体征体征v相关因素相关因素v情绪情绪
11、/情感困扰情感困扰v功能性活动（如睡眠）功能性活动（如睡眠）v对治疗的反应对治疗的反应糖尿病痛性神经病变的生理和心理症状糖尿病痛性神经病变的生理和心理症状生理症状生理症状v 持续疼痛、烧灼和瘙痒持续疼痛、烧灼和瘙痒v 复发性的严重针刺样或切割样复发性的严重针刺样或切割样疼痛疼痛v 轻触摸的疼痛反应轻触摸的疼痛反应v 痛觉过敏痛觉过敏v 感觉过敏（对触摸过度反应）感觉过敏（对触摸过度反应）v 感觉和感觉和/ /或睡眠异常或睡眠异常心理症状心理症状v 失眠或思睡失眠或思睡v 焦虑、抑郁焦虑、抑郁v 厌食厌食- -体重下降体重下降v 性欲减退性欲减退v 自杀倾向自杀倾向v 生活质量下降生活质量下降糖
12、尿病痛性神经病变表现糖尿病痛性神经病变表现v急性痛性神经病变：持续时间在急性痛性神经病变：持续时间在3-6个月内（包个月内（包括胰岛素神经炎综合征）括胰岛素神经炎综合征）v慢性痛性神经病变：持续慢性痛性神经病变：持续3-6个月以上个月以上 v细纤维神经病变细纤维神经病变v粗纤维神经病变粗纤维神经病变急性痛性神经病变急性痛性神经病变(Acute Painful Neuropathy)vinsulin neuritis：胰岛素（磺脲类）治疗后，：胰岛素（磺脲类）治疗后，自限自限v糖尿病早期感觉异常和疼痛（细纤维病变）糖尿病早期感觉异常和疼痛（细纤维病变）v夜间加剧，足部比手多见夜间加剧，足部比手多
13、见v疼痛的表现和程度异质性明显：疼痛的表现和程度异质性明显：严重的自发疼痛严重时可致残；严重的自发疼痛严重时可致残；对疼痛的描述可以有烧灼、针刺、尖锐疼等；对疼痛的描述可以有烧灼、针刺、尖锐疼等；伴随疼痛还有感觉异常和感觉扭曲：麻木、针刺、伴随疼痛还有感觉异常和感觉扭曲：麻木、针刺、冷感冷感l 糖尿病性神经恶液质：糖尿病性神经恶液质：严重抑郁和体重下降；严重抑郁和体重下降；男性多见；男性多见；可发生糖尿病的任何阶段；可发生糖尿病的任何阶段；自限性，对简单的对症治疗反应好自限性，对简单的对症治疗反应好l 急性痛性神经病变需要通过排除其他多种急性痛急性痛性神经病变需要通过排除其他多种急性痛性细纤维
14、神经病变而诊断性细纤维神经病变而诊断急性痛性神经病变急性痛性神经病变(Acute Painful Neuropathy)慢性痛性神经病变慢性痛性神经病变(Chronic Painful Neuropathy)v 发生比较晚，持续时间长，衰弱发生比较晚，持续时间长，衰弱v 症状从感觉伤失到发生自发疼痛，往往同时存在；且疼痛症状从感觉伤失到发生自发疼痛，往往同时存在；且疼痛消失并不是症状改善而可能是神经元损伤消失并不是症状改善而可能是神经元损伤v 神经痛：自发性疼痛、刺激依赖性疼痛和刺激诱发疼痛神经痛：自发性疼痛、刺激依赖性疼痛和刺激诱发疼痛v 常导致对麻醉药和止痛药耐受，甚至成瘾常导致对麻醉药和
15、止痛药耐受，甚至成瘾v 对各种治疗抵抗对各种治疗抵抗细纤维神经病变细纤维神经病变(Small-Fiber Neuropathies)v C纤维性疼痛纤维性疼痛v 烧灼或刀刺性痛烧灼或刀刺性痛 ，疼痛比较表浅，疼痛比较表浅v 触觉疼（非疼痛刺激引起）触觉疼（非疼痛刺激引起）v 痛觉过敏痛觉过敏v 感觉异常感觉异常v 感觉迟钝感觉迟钝v 痛觉和温度觉伤失痛觉和温度觉伤失v 内脏痛觉伤失内脏痛觉伤失v 自主神经功能异常：出汗、皮肤干等自主神经功能异常：出汗、皮肤干等粗纤维神经病变粗纤维神经病变(Large-Fiber Neuropathies)v 粗纤维支配：运动功能、震动觉、位置觉、温度觉粗纤维支
16、配：运动功能、震动觉、位置觉、温度觉v 感觉和感觉和/或运动神经病变或运动神经病变v 深部深部“咬咬”痛痛v 震动觉、位置觉伤失震动觉、位置觉伤失v 深腱反射伤失深腱反射伤失v 足部发热足部发热-“hot foot”v 肢体无力肢体无力v 症状比较轻微，包括麻木、踏棉花感等症状比较轻微，包括麻木、踏棉花感等 v 发生发生“Charcot foot.”危险增加危险增加疼痛评分及问卷量表疼痛评分及问卷量表v LANSS LANSS 疼痛评分疼痛评分v 麦吉疼痛问卷麦吉疼痛问卷v 视觉模拟及口头描述评分神经病变疼痛评分视觉模拟及口头描述评分神经病变疼痛评分v 神经病变总体症状评分神经病变总体症状评分
17、v Dycks Dycks 神经病分级神经病分级糖尿病神经病变评分量表和生活质量量表糖尿病神经病变评分量表和生活质量量表v 糖尿病神经病变评分量表糖尿病神经病变评分量表 下肢神经损害评分下肢神经损害评分(NIS-LL) 密西根神经病变筛选表密西根神经病变筛选表(MNSI) 密西根糖尿病性周围神经病评分密西根糖尿病性周围神经病评分(MDNS) 神经系统症状评分神经系统症状评分(NSS)v 生活质量量表生活质量量表QoL（quality of life measures）:神经病变患者生活质量神经病变患者生活质量(NeuroQoL) 诺汉丁健康概况诺汉丁健康概况The Nottingham Hea
18、lth Profile The audit of diabetes dependent quality of life questionnaire (ADDQoL) The Problem Area Diabetes Scale疼痛强度评估疼痛强度评估-直观模拟量表直观模拟量表鉴别诊断鉴别诊断p 创伤性疼痛创伤性疼痛 p 非糖尿病原因的神经痛非糖尿病原因的神经痛 继发于肿瘤浸润的神经病继发于肿瘤浸润的神经病 中毒中毒 (e.g. (e.g. 酒精酒精) ) 感染：疱疹后疼痛、感染：疱疹后疼痛、HIVHIV感觉神经病感觉神经病 医源性：乳腺切除术后疼痛医源性：乳腺切除术后疼痛 、药物相关、药物相
19、关 ( (如化疗如化疗) ) 其它综合征：幻肢痛、三叉神经痛、中枢性神经痛综合征、其它综合征：幻肢痛、三叉神经痛、中枢性神经痛综合征、中枢性卒中后疼痛综合征、多发性硬化疼痛、帕金森病疼中枢性卒中后疼痛综合征、多发性硬化疼痛、帕金森病疼痛、脊髓损伤疼痛痛、脊髓损伤疼痛v糖尿病神经病变的分类及流行病学糖尿病神经病变的分类及流行病学v糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的发病机制v糖尿病痛性神经病变的诊断糖尿病痛性神经病变的诊断 v糖尿病痛性神经病变的治疗糖尿病痛性神经病变的治疗目录目录糖尿病痛性神经病变的治疗糖尿病痛性神经病变的治疗v代谢控制和危险因素干预是糖尿病神经病变治疗代谢控制和危
20、险因素干预是糖尿病神经病变治疗的基石的基石 v基于神经病变发病机制的治疗基于神经病变发病机制的治疗v症状治疗：神经痛的治疗症状治疗：神经痛的治疗 v危险因子和并发症的干预和治疗危险因子和并发症的干预和治疗强化治疗对神经病变发生强化治疗对神经病变发生/ /发展的影响发展的影响TrialnDuration (years) HbA1c(%) ST vs IT Neuropathy OutcomeClinicalNCVVPTHRVType 1 Diabetes DCCT1441up to 99.1 vs 7.2 + + + Stockholm Study 91 108.3 vs 7.2 + + Osl
21、o Study 45 8 n.a. +Type 2 Diabetes UKPDS3867up to 157.9 vs 7.0 /+ (*) Kumamoto Study 110 69.4 vs 7.1 + () + (*) VADT 153 29.5 vs 7.4 ADVANCE Study11140 57.3 vs 6.5 ACCORD Study102513.7 / 5.07.6 vs 6.3#/7.2/+ Steno Type 2 Study 160 7.89.0 vs 7.7 + () + = benefit; = no effect; (*) = only n=217 patient
22、s available after 15 years out of n=3.836 at baseline; (*)=Significant difference between ST and IT for VPT on the hand but not foot; ()= only NCV in the upper but not lower limbs available; ()= effects of ACE inhibitors, antioxidants, and statins not discernible from those of glycemic control; #inc
23、reased mortality on intensive treatment.ST =标准治疗; IT = 强化治疗; NCV =神经传导速度; VPT =振动觉阈值; HRV =心率变异27SYDNEY Study Group NeuroDiab 2001, Aberdeen神经病变事件的危险因素神经病变事件的危险因素New Engl J Med 2005; 352: 341350.n1101，1型糖尿病患者型糖尿病患者无冠心病及无冠心病及视网膜病变视网膜病变高血压高血压BMI吸烟吸烟HbA1cHbA1c的变化的变化糖尿病病程糖尿病病程甘油三酯甘油三酯总胆固醇总胆固醇危险比危险比2型糖尿病
24、患者的慢性并发症及多因素干预型糖尿病患者的慢性并发症及多因素干预N Engl J Med 2003; 348:383-393变量变量相关风险相关风险（9595CICI）P P值值肾病肾病039(0.17-0.87)039(0.17-0.87)0.0030.003视网膜病变视网膜病变0.42(0.21-0.86)0.42(0.21-0.86)0.020.02自主神经病变自主神经病变0.37(0.18-0.79)0.37(0.18-0.79)0.0020.002周围神经病变周围神经病变1.09(0.54-2.22)1.09(0.54-2.22)0.660.660.0 0.5 1.0 1.5 2.0
25、 2.5强化治疗更优强化治疗更优常规治疗更优常规治疗更优针对神经病变发病机制的治疗针对神经病变发病机制的治疗v醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂(ARIs)(ARIs)v抗氧化剂抗氧化剂- -依依 达拉奉达拉奉(Edaravone (Edaravone ）、）、-硫辛酸硫辛酸（ALA)ALA)vPKCPKC抑制剂抑制剂v 亚麻酸（亚麻酸（g g-Linolenic Acid）v改善神经缺血改善神经缺血/ /缺氧状态缺氧状态v神经营养因子（神经营养因子（neurotrophic factorsneurotrophic factors）v神经内分泌调节药物：神经妥乐平，激素神经内分泌调节药物：神经妥
26、乐平，激素醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂l 托瑞司他（托瑞司他（TolrestatTolrestat）、）、 zenarestatzenarestat、 fidarestatfidarestat 、epalrestatepalrestatl 机制：机制： 减少山梨醇和果糖蓄积减少山梨醇和果糖蓄积 减轻氧化应激减轻氧化应激l 证据：小样本研究证据：小样本研究 tolrestat, zenarestat tolrestat, zenarestat 改善症状改善症状 fidarestat fidarestat : : 耐受性好耐受性好 Eparlestat Eparlestat ：在日本和中国应用
27、：在日本和中国应用 无证据支持其应用无证据支持其应用上肢麻木上肢麻木痛觉过敏痛觉过敏自发疼痛自发疼痛感觉异常感觉异常-硫辛酸硫辛酸治疗治疗DPNDPN的作用机制的作用机制Uma Singh and Ishwarlal Jialal，Alpha-lipoic acid supplementation and diabetes，Nutr Rev. 2008，66(11): 646-57.章晓燕等，-硫辛酸与糖尿病周围神经病变.国外医学内分泌血分册,2005,25(4):262-4 -硫辛酸硫辛酸-硫辛酸硫辛酸改善改善DPNDPN症状和体征症状和体征Ziegler D, et al. Treatme
28、nt of Symptomatic Diabetic Polyneuropathy With the Antioxidant -Lipoic Acid: a Meta-Analysis. Diabet Med 2004;21(2):114-121-硫辛酸硫辛酸改善神改善神经功能经功能Reljanovic M, et al. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (-lipoic acid): a two year multicenter randomized double-blind pl
29、acebo-controlled trial (ALADIN II). Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Free Radic Res. 1999;31(3):171-179l改善神经髓鞘脱失（提高神经传导速度）改善神经髓鞘脱失（提高神经传导速度）l改善神经轴索变性（提高神经动作电位波幅改善神经轴索变性（提高神经动作电位波幅) )PKC抑制剂抑制剂-鲁伯斯塔鲁伯斯塔v鲁伯斯塔（鲁伯斯塔（ ruboxistaurin mesylateruboxistaurin mesylate）抑）抑制制PKCPKC vFDAFDA批准用于治疗中到重度非增殖性糖
30、尿批准用于治疗中到重度非增殖性糖尿病视网膜病变病视网膜病变v在糖尿病肾病治疗的适应症在糖尿病肾病治疗的适应症- -上市注册试验上市注册试验v症状性症状性PDN-RCTPDN-RCT研究结果研究结果-disappointed-disappointed-亚麻酸（亚麻酸（Linolenic acid）与）与PDN v多中心，随机，双盲，平行组，多中心，随机，双盲，平行组，1 1年年v111 111 例，例，GLA 480 mg/day vs GLA 480 mg/day vs 安慰剂安慰剂v上下肢上下肢 MNCV, SNAP, CMAP, MNCV, SNAP, CMAP, 冷热阈值冷热阈值, ,
31、感觉感觉, , 腱反射腱反射, , 及肌肉力量的标准测试及肌肉力量的标准测试v1 1年后所有年后所有1616项参数均显著改善项参数均显著改善 ，代谢控制好的，代谢控制好的有效性更佳有效性更佳v结论：结论：GLAGLA能显著改善能显著改善DPNDPN的症状和电生理参数的症状和电生理参数 Diabetes Care. 1993 Jan;16(1):8-15.改善神经缺血改善神经缺血/ /缺氧状态缺氧状态v 血血 管紧张素转换酶抑制剂管紧张素转换酶抑制剂(ACEI） 介介 导内皮来源舒张因子导内皮来源舒张因子(EDRF)的释放和血管内皮依赖的的释放和血管内皮依赖的血管舒张血管舒张 证实可以提高轻微神
32、经病变的电生理评估（非证实可以提高轻微神经病变的电生理评估（非RCT研究）研究） 群多普利提高排神经运动纤维群多普利提高排神经运动纤维NCV、M波波幅和波波幅和F波潜伏波潜伏v 短效扩血管剂短效扩血管剂isosorbide dinitrate：改善糖尿病神经：改善糖尿病神经痛症状痛症状v 前前 列腺素列腺素E(PGE)：扩：扩 张张 血管、减低血液粘稠度、抗血血管、减低血液粘稠度、抗血小板聚集；对受损神经功能的恢复也有促进作用小板聚集；对受损神经功能的恢复也有促进作用v 西洛他唑西洛他唑消心痛喷雾治疗慢性糖尿病痛性神经病变消心痛喷雾治疗慢性糖尿病痛性神经病变 Diabetes Care 25:
33、16991703, 2002随机、双盲、安慰剂对照、交叉设计（随机、双盲、安慰剂对照、交叉设计（n=22）A double-blind placebo-controlled cross-over study改善神经营养及促进神经生长改善神经营养及促进神经生长v维生素维生素B12-B12-甲钴胺甲钴胺vBenfotiamineBenfotiamine：脂溶性维生素：脂溶性维生素B1B1vrhNGFrhNGF：于：于PDNPDN患者神经轴索的修复和再生患者神经轴索的修复和再生v胰岛素样生长因子（胰岛素样生长因子（IGF-1)IGF-1)v神经营养因子一神经营养因子一3(NT-3)3(NT-3)v人
34、人 肝细胞生长因子肝细胞生长因子(HGF)(HGF)rhNGF在糖尿病多发神经病变患者中的有效性及安全性在糖尿病多发神经病变患者中的有效性及安全性JAMA. 2000;284:2215-2221研究参与者研究参与者2380例患者入选例患者入选1019例随机分组例随机分组安慰剂组安慰剂组515例例rhNGF组组504例例54例患者未完成研究：例患者未完成研究： 20例例 不良事件不良事件 34例例 其他原因其他原因86例患者未完成研究：例患者未完成研究： 48例例 不良事件不良事件 38例例 其他原因其他原因461例完成研究例完成研究418例完成研究例完成研究442例可用病例例可用病例394例可
35、用病例例可用病例对所有随机患者的对所有随机患者的NIS-LLNIS-LL进行范畴分析进行范畴分析JAMA. 2000;284:2215-2221NIS-LLNIS-LL变化变化改善改善 未变未变加重加重P值值患者例数患者例数N（）（）安慰剂安慰剂25对于没有完成实验的患者，采用最后一次有效的下肢神经损害评分（对于没有完成实验的患者，采用最后一次有效的下肢神经损害评分（NIS-LLNIS-LL）。）。rhNGFrhNGF可能会与人类神经生长因子再次结合。可能会与人类神经生长因子再次结合。P P值是实验结束后通过对各组患者数据调整后用值是实验结束后通过对各组患者数据调整后用CMHCMH方法对方法对
36、rhNGFrhNGF组与安慰剂组组与安慰剂组进行比较得出的。进行比较得出的。JAMA. 2000;284:2215-2221日常生活能力生活质量强度评分感觉症状感觉评分神经妥乐平对痛性糖尿病神经病变的治疗作用神经妥乐平对痛性糖尿病神经病变的治疗作用神经妥乐平对神经妥乐平对2 2型糖尿病神经损害的自发性疼痛有较好的疗效，对冷、热、振动感觉恢复型糖尿病神经损害的自发性疼痛有较好的疗效，对冷、热、振动感觉恢复有一定的作用；对有一定的作用；对NCVNCV没有影响没有影响汤正义等。中国新药与临床杂志，2005，24（4）：307基于糖尿病神经病变可能的发病机制的治疗基于糖尿病神经病变可能的发病机制的治疗
37、异常多羟基化合物通路化合物治疗目标随机临床试验状况肌醇亚麻酸合成氧化应激神经缺氧蛋白激酶CC肽神经营养作用长链脂肪酸 代谢非酶糖基化醛糖还原酶抑制剂神经山梨醇索比尼尔托瑞司他泊那司他唑泊司他折那司他利多司他法地司他雷尼司他依帕司他撤回（不良事件）撤回（不良事件）无效撤回（轻微影响）撤回（不良事件）撤回（不良事件）期临床试验中有效期临床试验中有效日本上市肌醇亚麻酸硫辛酸维生素E神经肌醇必需脂肪酸代谢氧自由基氧自由基不确定撤回（有效性欠佳）随机临床试验中有效（研究进行中）一项随机对照试验中有效期临床试验中有效期临床试验中有效期临床试验正在进行期临床试验正在进行期临床试验中有效无效无效撤回神经血流量
38、血管扩张神经ACE抑制剂前列腺素类似物PhVEGT基因转录血管发生PKC抑制剂（鲁伯斯塔）神经血流量神经血流量C肽神经生长因子（NGF）BDNF神经恢复，生长神经恢复，生长左旋肉碱无效氨基胍长链脂肪酸聚集晚期糖基化终产物聚集神经痛机制及症状治疗的靶点神经痛机制及症状治疗的靶点右甲吗喃右甲吗喃托吡酯/普瑞巴林/加巴喷丁/卡巴西平/TCAs/胰岛素/拉莫三嗪卡巴西平/托吡酯/普瑞巴林/加巴喷丁卡巴西平/普瑞巴林/加巴喷丁辣椒素可乐定拉莫三嗪TCAs/SSRIs/SSNRIs2肾上腺素拮抗剂反胺苯环醇，氧可酮CR控制神经痛的目标控制神经痛的目标v恢复抑制性神经递质恢复抑制性神经递质-GABAv阻断外
39、周神经的敏感性阻断外周神经的敏感性-阻断钠通道阻断钠通道v阻断中枢敏感性阻断中枢敏感性v在在2亚单位调整亚单位调整Ca2+通道通道神经性疼痛的药物治疗神经性疼痛的药物治疗首选药物首选药物 5利多卡因利多卡因*，辣椒素，辣椒素阿片类阿片类 氧可酮，曲马多，芬太尼，吗啡，氢可酮氧可酮，曲马多，芬太尼，吗啡，氢可酮抗抑郁药抗抑郁药TCAsSNRIs阿米替林，去甲替林，地昔帕明，丙咪嗪阿米替林，去甲替林，地昔帕明，丙咪嗪，多塞平，多塞平度洛西汀度洛西汀*，文拉法新，文拉法新抗惊厥药抗惊厥药 卡巴咪嗪卡巴咪嗪*，丙戊酸镁，拉莫三嗪，托吡，丙戊酸镁，拉莫三嗪，托吡酯，奥卡西平，加巴喷丁酯，奥卡西平，加巴喷
40、丁*，普瑞巴林，普瑞巴林鞘内用药鞘内用药 齐考诺肽齐考诺肽，opioids*为多发性痛性神经病变时FDA批准使用的药物。FDA批准在严重慢性疼痛的病人中使用此类药物，但患者需得到鞘内治疗的许可DPN的疼痛症状治疗的疼痛症状治疗-抗抑郁药抗抑郁药三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药 突触后去甲肾上腺素和血清素的再摄取突触后去甲肾上腺素和血清素的再摄取 最有效；拟胆碱能的副作用最有效；拟胆碱能的副作用(低血压等）低血压等） 阿米替林或去甲替林阿米替林或去甲替林 10 mg睡前（到睡前（到25mg） 单用或与加巴喷汀（单用或与加巴喷汀（gabapentin）联用）联用. 地昔帕明（地昔帕明（pertofra
41、n）和去甲替林：镇静作用较弱副作用）和去甲替林：镇静作用较弱副作用小小pharmacotherapy 2001; 21 (9): 1070-1081SNRIs类抗抑郁药类抗抑郁药去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制剂：去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制剂：马普替林马普替林maprotiline ( ludiomil) 曲唑酮曲唑酮(trazodone) : - 有效，缺乏有效，缺乏RCT研究研究万拉法新（万拉法新（venlafaxine） :副作用小，缺乏副作用小，缺乏RCT研究研究度洛西汀（度洛西汀（ duloxetine）-FDA批准批准度洛西汀改善度洛西汀改善24h24h平均疼痛积分平均疼痛积分P
42、ain 2005; 116:109118.糖尿病痛性神经病变中，治疗前疼痛严重程度可以预测糖尿病痛性神经病变中，治疗前疼痛严重程度可以预测duloxetine的有效性的有效性 (3 trials pooled)Change vs baseline (points)-3,2-2,8-2,4-2,0-1,6-1,2-0,8-0,40,0Change vs baseline (points)-3,5-3,0-2,5-2,0-1,5-1,0-0,50,0DPN的疼痛症状治疗的疼痛症状治疗-抗惊厥药抗惊厥药l 普瑞巴林（普瑞巴林（ pregabalin ）FDA批准用于批准用于PDNPl 加巴喷汀（加巴
43、喷汀（ gabapentin ）: FDA批准用于批准用于PDNP 作用机制不明；作用机制不明； 耐受性好；有效性与三环类相似；耐受性好；有效性与三环类相似； 剂量剂量 900 mg/d to 3600 mg/d l 卡马西平（卡马西平（carbamazepine） : 阻断突触前作用；降低兴奋性神经递质的释放阻断突触前作用；降低兴奋性神经递质的释放 镇痛作用迅速；镇痛作用迅速； 50-100mg BID，最大剂量，最大剂量 1200mg/dl 苯妥英钠（苯妥英钠（phenytoin） : 改善疼痛和感觉异常改善疼痛和感觉异常 (100 mg tid)l 苯二氮（苯二氮（benzodiazep
44、ines）和丙戊酸（）和丙戊酸（ valproic acid）：需）：需RCTl 拉莫三嗪拉莫三嗪 lamotrigine (Lamictal) : 有效；无有效；无RCT研究研究pharmacotherapy 2001; 21 (9): 1070-1081普瑞巴林普瑞巴林 普瑞巴林普瑞巴林CI-1008，(S)-3-(氨甲基氨甲基)-5-甲基己酸甲基己酸是是-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)的类似物的类似物 普瑞巴林是一种普瑞巴林是一种alpha2-delta(2-)的配体的配体(与电压与电压-门门控钙离子通道相关的一种辅助蛋白控钙离子通道相关的一种辅助蛋白 )，与此位点的牢固结合，与此位点的牢
45、固结合可导致神经末稍的钙离子内流减少，同时减少一些神经递可导致神经末稍的钙离子内流减少，同时减少一些神经递质质(谷氨酸谷氨酸,去甲肾上腺素、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺及羟色胺、多巴胺及P物质物质) 的的释放释放 普瑞巴林主要作为止痛剂、抗惊厥药及治疗神经性疼痛和普瑞巴林主要作为止痛剂、抗惊厥药及治疗神经性疼痛和急性组织损伤导致的疼痛：广周围神经痛（急性组织损伤导致的疼痛：广周围神经痛（NeP）、泛焦）、泛焦虑障碍（虑障碍（GAD）、癫痫、纤维肌痛）、癫痫、纤维肌痛普瑞巴林治疗痛性糖尿病神经病变普瑞巴林治疗痛性糖尿病神经病变Diabetes Care 2008; 31: 14481454
46、普瑞巴林治疗糖尿病痛性神经病变普瑞巴林治疗糖尿病痛性神经病变-荟萃分析荟萃分析DPN的疼痛症状治疗的疼痛症状治疗-其它其它止痛药止痛药 l opoids : 辅助止痛，迅速辅助止痛，迅速 易耐受易耐受 ，成瘾等，成瘾等 曲马多（曲马多（tramadol）、）、羟考酮（羟考酮（ Oxycodone）、吗啡）、吗啡l NSAIDs : l 辣椒素（辣椒素（capsaicin，外用），外用）: 去除去除P物质物质 极少全身不良事件极少全身不良事件 pain reduction (40 % vs 27.8% placebo) 口服药物不能耐受时的选择口服药物不能耐受时的选择 DPN的疼痛症状治疗的疼痛
47、症状治疗-其它其它止痛药止痛药 l 抗帕金森药物抗帕金森药物- 左旋多巴（左旋多巴（levodopa l alpha-受体激动剂受体激动剂-可乐定（可乐定（clonidine ）l 己酮可可碱（己酮可可碱（pentoxifylline ）: l 右美沙芬（右美沙芬（ dextromethorphan） : 拮抗谷氨酸受体（弱）拮抗谷氨酸受体（弱）l 抗心律失常药抗心律失常药: 阻断钠通道，适用于切割痛或烧灼痛阻断钠通道，适用于切割痛或烧灼痛 美西律（美西律（mexiletine） -150 to 200 mg2x/d 利多卡因（利多卡因（ lidocaine） DPN的疼痛症状治疗的疼痛症状治
48、疗-中医中药及非药物治疗中医中药及非药物治疗v中药中药v针灸针灸v经皮电刺激神经（经皮电刺激神经（ Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation ，TENS)v调频电磁刺激神经治疗调频电磁刺激神经治疗推荐概要Neurology,2011;76:11推荐药物及剂量推荐药物及剂量未推荐未推荐Level A普加巴林，300-600mg/天Level B加巴喷丁，900-3600mg/天奥卡西平丙戊酸钠，500-1200mg/天拉莫三嗪文拉法辛，75-225mg/天拉科酰胺度洛西丁，60-120mg/天可乐定阿米替林，25-100mg/天己酮可可碱右美沙芬，4
49、00mg/天美西律硫酸吗啡，滴定120mg/天磁场治疗曲马多，210mg/天低强度激光治疗羟考酮，平均剂量37mg/天，最大剂量120mg/天Reiki治疗辣椒素，0.075%每日四次异山梨醇二硝酸盐喷剂电流刺激，经皮神经刺激3-4周痛性糖尿病神经病变症状治疗痛性糖尿病神经病变症状治疗根据适应症根据适应症-禁忌症和合并疾病禁忌症和合并疾病普瑞巴林或加巴喷汀普瑞巴林或加巴喷汀TCASNRI（度洛西汀）（度洛西汀）疼痛控制不佳时根据适应症疼痛控制不佳时根据适应症-禁忌症禁忌症TCA或或SNRISNRI或普瑞巴林或普瑞巴林TCA或普瑞巴林或普瑞巴林如果疼痛控制仍然不佳如果疼痛控制仍然不佳阿片类药物单
50、用，然后与其他联用阿片类药物单用，然后与其他联用糖尿病痛性神经病变根据合并症选择的治疗糖尿病痛性神经病变根据合并症选择的治疗 DuloxetinePregabalinTricyclicsOpioids -Lipoic acidDepression+Obesity_Coronary heart disease_Autonomicneuropathy_+Pathogenetictreatment+ favorable, _ unfavorable小结v 疼痛是糖尿病神经病变的一种症状，而不是一种疼痛是糖尿病神经病变的一种症状，而不是一种DNDN类型；约类型；约 30-50% DM30-50% DM
