1、腺苷蛋氨酸在治疗药物性肝损腺苷蛋氨酸在治疗药物性肝损伤的作用伤的作用主讲人主讲人 ：指导老师：吴指导老师：吴内容 1 概念 2 文献分析 3 结果讨论 4 其他应用药物性肝损伤(drug-induced liver damage)：指药物在治疗过程中，肝脏由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所致的疾病，也称为药物性肝炎。药物性肝损伤的机制：1. 与细胞色素P450系统相关的药物性肝损害机制（中毒）2. 药物性肝损害的免疫机制（变态反应）3. 药物性肝损害的氧应激机制腺苷蛋氨酸(Ademetionine，简称ADME)是存在于各种生物体内的天然物质，主要作为甲基供体参与各种酶促转甲基过程，并通过
2、转巯基通路作为合成牛磺酸、半胱氨酸及谷胱甘肽的前体。药用ADME由德国基诺药厂首先生产(商品名思美泰，Transmetil)并应用于临床。适应症适应症：适用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积。 适用于妊娠期肝内胆汁淤积。药理作用药理作用：腺苷蛋氨酸是人体组织和体液中普遍存在的一种生理活性分子。它作为甲基供体和生理性巯基化合物参与体内重要的生化反应。在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内，这些反应就有助于防止肝内胆汁淤积。肝硬化时肝腺苷蛋氨酸的合成明显下降，这是因为腺苷蛋氨酸合成酶的活性
3、显著下降(约50%)所致，因而削弱了防止胆汁淤积的正常生理过程，造成高蛋氨酸血症。腺苷蛋氨酸抗胆汁淤积的活性应归于，1. 通过依赖腺苷蛋氨酸合成膜磷脂(降低胆固醇与磷脂的比例)恢复细胞膜的流动性；2. 通过转硫基途径合成参与内源解毒过程的含硫化合物。 文献分析 方法：检索数据库公开发表的有关腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损伤的随机对照临床研究。采用卡方检验分析研究间的异质性, 以加权平均数为疗效分析统计量进行合并分析并绘制森林图。疗效判定指标包括血清总胆红素、ALT 和C-谷氨酰转肽酶。 结果：经筛选和评价后最终纳入4篇文献。M eta分析结果显示, 腺苷蛋氨酸组(治疗组)血清总胆红素(P = 0.
4、003) 和ALT(P = 0. 0002)的均数低于对照组, 差异有统计学意义; 但两组C-谷氨酰转肽酶的均数差异无统计学意义( P = 0. 07)。纳入文献一般情况 共检索到126篇文献, 经筛选和评价后最终纳入4篇RCCT研究文献。具体纳入文献及其样本量见表1。Meta分析结果：腺苷蛋氨酸对血清TB il的影响: 异质性检验结果显示, 纳入的各试验之间存在统计学异质性( V2 = 32. 48, P 0. 05) , 故采用随机效应模型进行综合分析。M eta分析结果显示, WMD的95% C I 0, V2= 0. 003(P 0. 05), 故采用固定效应模型进行综合分析。M et
5、a分析结果显示, WMD 的95% C I 0, P =0. 0002(P 0. 05), 表明腺苷蛋氨酸组的ALT 均数小于对照组, 提示腺苷蛋氨酸可降低血清ALT (具体结果见图2）周淑云, 崔英. 腺苷蛋氨酸治疗药物性淤胆型肝炎疗效观察 J .临床肝胆病杂志, 2010, 26 ( 1) : 69-71.腺苷蛋氨酸对血清GGT /C-GT 的影响: 异质性检验结果显示, 纳入的各试验之间存在统计学异质性( V2 = 20. 73, P 0. 05) , 表明腺苷蛋氨酸组与对照组比较, 两组GGT /C-GT均数的差异无统计学意义, 提示腺苷蛋氨酸对血清GGT /C-GT的影响不显著(具体
6、结果见图3)。唐善令, 史文丽, 赵蕊, 等. 腺苷蛋氨酸治疗药物性肝病的疗效观察 J. 中国综合临床, 2002, 18( 12 ) : 1104-1105.结果讨论 多种药物可引起肝脏损伤, 常见的如抗结核药物、化疗药物、部分中草药等。药物性肝炎的诊断目前国际上常用Maria提出的药物性肝损伤诊断评分系统进行诊断, 其治疗的关键在于及时停用可能导致肝损伤的药物并采取适当的保肝措施。目前已知, 药物性肝损伤可引起腺苷蛋氨酸代谢异常, 腺苷蛋氨酸缺乏而使肝脏转甲基、转硫基功能受到限制, 导致肝细胞处理胆红素能力下降, 引起肝内胆汁淤积。因此, 理论上认为, 肝脏疾病时, 补充外源性腺苷蛋氨酸,
7、 可明显提高肝脏转甲基和转硫基作用, 促进黄疸消退和肝功能恢复。 国际上公认, 对于所有设计良好的临床随机对照试验的meta分析是证明某种治疗方案(药物)的有效性和安全性最可靠的依据。本研究从检索策略、纳入和排除标准制定到文献的质量评价、信息采集和统计分析都严格按照Cochrane协作网推荐的系统评价程序、步骤进行, 并以森林图显示meta 分析结果。本文meta分析显示, 腺苷蛋氨酸可显著降低药物性肝损伤患者的血清TB il和ALT, 但对GGT /C-GT的影响不显著。S-腺苷蛋氨酸对化疗药物性肝损伤防治疗效的观察 62 例接受化疗的白血病患者分为2 组: A 组给予多烯磷脂酰胆碱注射液联
8、用S-腺苷蛋氨酸（入组27 例，其中AML 12 例，ALL 15 例）。B 组给予多烯磷脂酰胆碱注射液联用复方甘草酸苷（入组35 例，其中AML 19 例，ALL 16 例）结果：田亚敏.S-腺苷蛋氨酸对化疗药物性肝损伤防治疗效的观察.中国实验血液学杂志,2013; 21( 5) : 1305 1308化疗2 周后，A 组中无1 例( 0 /27) 出现急性肝损伤，B 组中14. 29% ( 5 /35) 的患者出现了急性药物性肝损伤。我们换用了S-腺苷蛋氨酸作为补救治疗并观察这5 例患者肝功能指标变化，结果在中位时间8( 5 14) d 后，肝功能指标ALT、AST 水平较前显著降低，均达
9、到治愈或好转（见下表） 补救治疗疗效评价（）A 组27 例和B 组35 例急性白血病患者化疗前分别接受了保肝药物治疗。2 周后肝功能指标变化见图1、图2 和表1。在A 组中，S-腺苷蛋氨酸治疗显著降低了化疗2 周后ALT、AST 的水平，而B 组复方甘草酸苷对化疗患者转氨酶无明显作用。讨论讨论：在血液科，抗肿瘤药和抗生素是导致血液病患者药物性肝损伤的主要原因。常见的化疗药包括烷化剂类、蒽环类、抗代谢类及作用于微管类药物。这些化疗药物主要经肝肾代谢，肝损伤可以通过直接损伤肝细胞、加重基础肝脏疾病或者潜在肝脏疾病改变药物代谢等途径发生。S-腺苷蛋氨酸是存在于生物体内的天然物质，在肝细胞再生、分化及
10、调剂肝细胞损伤应激中发挥重要作用，通过转甲基、转巯基及转丙基三大作用有效地促进谷胱甘肽的合成，具有抗氧化、修复肝细胞及促进肝细胞再生、抗肝纤维化等作用。腺苷蛋氨酸的其他应用 防治胰腺炎 减轻骨关节炎疼痛和改善关节功能障碍 可显著降低阿霉素所致的心脏毒性，包括心电图和形态学改变 抗抑郁参考文献 田亚敏.S-腺苷蛋氨酸对化疗药物性肝损伤防治疗效的观察.中国实验血液学杂志,2013; 21( 5) : 1305 1308 赵 攀.腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损伤效果的系统评价.胃肠病学和肝病学杂志, 2011;20(4) : 341- 344 童荣生，孙世明.腺苷蛋氨酸的临床应用及研究进展.综述报告. 2005;14(7):2 董红筠，宓余强，王敬.药物性肝损害的研究现状.临床荟萃,2010;25(4):361 Paolo Pancheri. Effects of a Low Dose of Oral Ademetionine (SAMe) on Behaviourand Quality of Life in Elderly Patientswith Mild Mood Disorders. Clin Drug Invest 2002; 22 (5): 321-327
