1、第六章第六章 精神神经疾病治疗药精神神经疾病治疗药Psychotherapeutic Drug 2精神神经疾病治疗药市场前景精神神经疾病治疗药市场前景3抗精神失常药抗精神失常药v抗精神病药抗精神病药（Antipsychotic drugs）v抗抑郁药抗抑郁药（Antidepressant drugs） v抗焦虑药抗焦虑药（Antianxiety drugs ）v抗躁狂虑抗躁狂虑( (Antimanic drugs) )第第节节 抗精神病药抗精神病药Antipsychotic drugs5作用机制作用机制v 目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关。HOHONH2 本类药物能阻
2、断中脑本类药物能阻断中脑- -边缘系统及中脑边缘系统及中脑- -皮皮质通路的质通路的DADA受体，减低受体，减低DADA功能。功能。6v 精神分裂症的病因是由于脑内精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（多巴胺（Dopamine）神经系）神经系统的功能亢进统的功能亢进，使脑部多巴胺过量、或者是由于多巴胺受，使脑部多巴胺过量、或者是由于多巴胺受体超敏所致。体超敏所致。v 药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。作用机制作用机制7按化学结构分类按化学结构分类v吩噻嗪类吩噻嗪类 氯丙嗪氯丙嗪，奋乃静，奋乃静v噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类） 氯普噻
3、吨氯普噻吨 v二苯氮卓类二苯氮卓类 氯氮平氯氮平v丁酰苯类丁酰苯类 氟哌啶醇氟哌啶醇v其它类其它类 舒必利舒必利三环类三环类作用分类：作用分类：经典的：经典的： 锥体外系副反应锥体外系副反应非经典的：锥体外系副反应较轻非经典的：锥体外系副反应较轻8经典的抗精神病药经典的抗精神病药一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类v1)1)代表药物：盐酸氯丙嗪代表药物：盐酸氯丙嗪 结构及命名结构及命名 发现发现 理化性质理化性质 体内代谢体内代谢 作用作用v2)2)同类药物同类药物v3)3)构效关系构效关系9盐酸氯丙嗪（冬眠灵）盐酸氯丙嗪（冬眠灵）Chlorpromazine HydrochlorideChlorprom
4、azine Hydrochloride1 1、结构和命名、结构和命名vN N，N-N-二甲基二甲基-2-2-氯氯- -1010H H- -吩噻嗪吩噻嗪-10-10-丙胺丙胺 盐酸盐盐酸盐.33lNClHH CCC SNH12345678910（一）典型药物（一）典型药物10v结构特点结构特点 母环为吩噻嗪环三环结构两个苯环并合一个含硫和氮原子的环（吩噻嗪环）NS ClN（一）典型药物（一）典型药物112 2、发现发现v 在研究抗组织胺药异丙嗪过程中发现；在研究抗组织胺药异丙嗪过程中发现；v 具有很强的抗精神失常作用具有很强的抗精神失常作用 开辟了精神病的化学治疗的新领域开辟了精神病的化学治疗的
5、新领域有精神科阿司匹林之称有精神科阿司匹林之称NS ClN256110. HClNS ClN256110. HCl异丙嗪异丙嗪（一）典型药物（一）典型药物123 3、理化性质、理化性质氧化反应氧化反应v 有有苯并噻嗪苯并噻嗪母环，易被氧化母环，易被氧化, ,在空气或日光中放置渐变在空气或日光中放置渐变红色红色NSRHOONSRO（一）典型药物（一）典型药物133 3、理化性质、理化性质用抗氧剂用抗氧剂v注射液中加入抗氧剂可阻止变色注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或 维生素维生素C C等等v宜在宜在COCO2 2，或，或N N2 2
6、流下灌装（避免流下灌装（避免O O2 2）（一）典型药物（一）典型药物143 3、理化性质、理化性质光化毒反应光化毒反应h NSRClH2ONSROH+ HClNSR+Cl蛋白质过敏反应H2Oh 部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应光化毒反应 （一）典型药物（一）典型药物15NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH24 4、体内代谢、体内代谢l硫原子氧化硫原子氧化l苯核羟化苯核羟化l去去N-N-甲基甲基l侧链的氧化侧链的氧化（一）典型药物（一）典型药物
7、165 5、临床用途、临床用途v治疗精神分裂症和狂躁症治疗精神分裂症和狂躁症v亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 NS ClN. HCl（一）典型药物（一）典型药物176.6.合成路线合成路线NSClN（一）典型药物（一）典型药物186 6、合成路线、合成路线ClNH2ClOOHClNHOOHClNHClNHSNSClNNSClN. HClCu150.C, pH56Fe200.CS, I2170.CHCl+NCl NaOH, Ullmann（一）典型药物（一）典型药物19（二）同类药物（结构改造）（二）同类药物（结构改造）v以氯丙嗪为先导物，在三个部位进行结构改造
8、以氯丙嗪为先导物，在三个部位进行结构改造 三环取代基的改变 10-位N原子取代基的改变 三环氮杂原子的生物电子等排替代20NSR2R1吩噻嗪类药物的结构与作用强度吩噻嗪类药物的结构与作用强度药药 名名R1R2作用强度作用强度氯丙嗪氯丙嗪-CH2CH2CH2N（CH3）2-Cl1COCH3奋乃静奋乃静-Cl10乙酰丙嗪乙酰丙嗪 -CH2CH2CH2N（CH3）2 C C区区 A A区区与多巴胺受体结合作用模型：与多巴胺受体结合作用模型：CBANNCH3CH2CCH2NXSHR（三）构效关系（三）构效关系24B B区区 1 1）由成）由成直链的三个碳直链的三个碳组成是必须的。组成是必须的。 任何碳
9、链的延长或缩短都将导致作用减弱或消任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消 2 2）B B区区碳链的自由旋转碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需是抗精神病作用所必需 R R取代产生光学异构体取代产生光学异构体, ,一般一般左左旋体作用旋体作用 右旋体右旋体CBANNCH3CH2CCH2NXSHR（三）构效关系（三）构效关系25 氯丙嗪指数氯丙嗪指数 0.1 氯丙嗪指数氯丙嗪指数 = 0.2SNClN(CH3)2NSClN(CH3)27-307-31刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降碳链的自由旋转是抗精神病所必须的碳链的自由旋转是抗精神病所必须的（三）构效关系（三
10、）构效关系26 C C区区吩噻嗪环沿吩噻嗪环沿N-SN-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2 2位取代基为吸电子基有利位取代基为吸电子基有利2 2位取代基引起分子不对称性位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于含氯，侧链倾斜于含氯取代的苯核取代的苯核CBANNCH3CH2CCH2NXSHRNSCH2CH2CH2R1R210987654321（三）构效关系（三）构效关系27 吩噻嗪环上取代吩噻嗪环上取代2 2位取代位取代增强活性，增强活性，1, 3, 41, 3, 4位取代活性降低位取代活性降低2 2
11、位取代基的位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比作用强度与其吸电子性能成正比， 顺序顺序 CFCF3 3 Cl COCH Cl COCH3 3 H OH H OH2 2位含硫取代基主要用于止吐位含硫取代基主要用于止吐, ,镇静作用增强镇静作用增强NSCH2CH2CH2R1R210987654321（三）构效关系（三）构效关系282 2位氯原子的作用位氯原子的作用v引起分子的不对称引起分子的不对称 抗精神病作用药物的重要的结构特征抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核 v失去氯原子则无抗精神病作用失去氯原子则无抗精神病作用.33lNClHH CCC SNH1234567891
12、0HOHONH2多巴胺多巴胺（三）构效关系（三）构效关系29（a a）氯丙嗪的构象）氯丙嗪的构象 （b b）多巴胺的构象）多巴胺的构象 （c c）氯丙嗪的顺式构象正好与多巴胺构象重叠）氯丙嗪的顺式构象正好与多巴胺构象重叠（d d）氯丙嗪的反式构象不能与多巴胺的构象重叠）氯丙嗪的反式构象不能与多巴胺的构象重叠 （三）构效关系（三）构效关系优势构象：顺式优势构象：顺式30 A A区区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应，若侧链侧链碱性基团与受体一窄槽相适应，若侧链氮上以庞大的取代基相连氮上以庞大的取代基相连, ,则活性明显降低。则活性明显降低。 侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链侧链末端的碱性基团常为
13、叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中基，其中含哌嗪侧链的作用较强含哌嗪侧链的作用较强CBANNCH3CH2CCH2NXSHRNSCH2CH2CH2R1R210987654321（三）构效关系（三）构效关系31吩噻嗪吩噻嗪类的构效关系小结类的构效关系小结CBANNCH3CH2CCH2NXSHRNSCH2CH2CH2R1R21098765432132v氯普噻吨氯普噻吨 ChlorprothixeneChlorprothixene( (泰尔登泰尔登) )SNClNSNCl二、硫杂蒽类（噻吨类）二、硫杂蒽类（噻吨类）将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原
14、子，将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。33v1 1、结构特点、结构特点双键双键 存在顺式和反式存在顺式和反式 活性一般是活性一般是顺式大于反式顺式大于反式 SClNSNCl；顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致二、硫杂蒽类（噻吨类）二、硫杂蒽类（噻吨类）顺式（顺式（Z）反式（反式（E）134v2 2、作用、作用与与ChlorpromazineChlorpromazine相似相似 临床用于治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年临床用于治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期
15、抑郁症、焦虑性神经官能症。期抑郁症、焦虑性神经官能症。SNCl氯普噻吨氯普噻吨 Chlorprothixene2二、硫杂蒽类（噻吨类）二、硫杂蒽类（噻吨类）35重氮化重氮化取代取代脱水环合脱水环合 Grignard反应反应 脱水脱水 3 3、 合成合成3二、硫杂蒽类（噻吨类）二、硫杂蒽类（噻吨类）36药名药名R R1 1R R2 2氟哌啶醇氟哌啶醇 HaloperidolHaloperidolOHOH溴哌利多溴哌利多 BromoperidolBromoperidolOHOH三氟哌多三氟哌多 TrifluperidolTrifluperidolOHOHFC(CH2)3ONR1R2ClBrCF3三
16、、丁酰苯类及其类似物三、丁酰苯类及其类似物37v 用用4-4-氟苯甲基取代丁酰苯部分的羰基，氟苯甲基取代丁酰苯部分的羰基，v 发现了发现了二苯丁基哌啶类二苯丁基哌啶类长效抗精神病药长效抗精神病药FC(CH2)3ONR1R2FCH(CH2)3NR1R2FR1R2HNNHOOHCF3Cl药名匹莫齐特Pimozide五氟利多 Penfluridol三、丁酰苯类及其类似物三、丁酰苯类及其类似物38舒必利舒必利(Sulpiride) (Sulpiride) v具有旋光异构体，其中具有旋光异构体，其中左旋体为光学活性异构体左旋体为光学活性异构体。v选择性多巴胺选择性多巴胺D D2 2受体拮抗剂受体拮抗剂v
17、本品临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症，也有止本品临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症，也有止吐作用及镇痛作用，吐作用及镇痛作用，既无镇静副作用，又少有锥体既无镇静副作用，又少有锥体外系副反应外系副反应 NHOOCH3NSH2NOOCH3*四、取代苯甲酰胺类药物四、取代苯甲酰胺类药物39五、二苯二氮卓类五、二苯二氮卓类v当将吩噻嗪分子中的当将吩噻嗪分子中的5 5位的硫原子被位的硫原子被-NH-NH-取取代及代及1010位的氮原子被位的氮原子被-N-NC-C-取代，取代， 得二苯二氮卓类药物得二苯二氮卓类药物 XNR1R2NNR325840 代表药物：氯氮平代表药物：氯氮平(Clozapine(Clo
18、zapine）特点：特点：v对治疗各种精神病有效对治疗各种精神病有效v较少产生锥体外系副作用较少产生锥体外系副作用 NNNNHCl五、二苯二氮卓类五、二苯二氮卓类第二节第二节 非经典抗精神病药非经典抗精神病药Atypical Antipsychotic drugs42很少有锥体外系副作用很少有锥体外系副作用NHNNNCH3ClSCH3奥氮平第二节第二节 非经典抗精神病药非经典抗精神病药NNNONFCH3O利培酮舒必利舒必利氯氮平氯氮平43典型药物典型药物NH1234N567891011ClNN氯氮平（氯氮平（Clozapine）第三节第三节 抗抑郁药抗抑郁药Antidepressants 45
19、类型类型v单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitorsv5 5羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors SSRIsv去甲肾上腺素重摄取抑制剂去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitorsv新型抗抑郁药新型抗抑郁药 46抑郁症的机制抑郁症的机制可能与脑内神经递质浓度的降低有关可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT）NH2HOHOOHNHONH2H471 1、单胺氧化酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂v 由抗结核病异烟肼由
20、抗结核病异烟肼(Isoniazid)(Isoniazid)副反应，发现异丙烟肼副反应，发现异丙烟肼为强的单胺氧化酶抑制剂。因此异丙烟肼及其它肼类化为强的单胺氧化酶抑制剂。因此异丙烟肼及其它肼类化合物临床用作抗抑郁药合物临床用作抗抑郁药, ,这是通过临床观察副反应而发这是通过临床观察副反应而发现的新药。现的新药。 Monoamine Oxidase Inhibitors 异丙烟肼 Iproniazid异烟肼 IsoniazidNCONHNHCH(CH3)2NCONHNH248v脑内具有两种单胺氧化酶亚型脑内具有两种单胺氧化酶亚型 单胺氧化酶A(MAO-A) 单胺氧化酶B(MAO-B)vMAO-A
21、MAO-A选择性使选择性使5-HT5-HT和去甲肾上腺素代谢和去甲肾上腺素代谢脱胺脱胺v故认为故认为MAO-AMAO-A应是抗抑郁药的主要靶酶应是抗抑郁药的主要靶酶。 1 1、单胺氧化酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂49托洛沙酮 Toloxatone吗氯贝胺 MoclobemideNOOHOCH2CH3ClCONHCH2CH2NO1 1、单胺氧化酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂选择性选择性单胺氧化酶单胺氧化酶A(MAO-A)可逆抑制剂可逆抑制剂4-氯氯-N-2-(4-吗啉基吗啉基)乙基乙基苯甲酰胺苯甲酰胺502 2、5-5-羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂v作用机制：作用机制：选择性选择性5-5-羟色
22、胺摄入抑制剂抑制神羟色胺摄入抑制剂抑制神经元对经元对5-5-羟色胺的重摄取，延长羟色胺的重摄取，延长5-5-羟色胺在突羟色胺在突触作用部位的作用时间，增强了触作用部位的作用时间，增强了5-5-羟色胺引起羟色胺引起的神经递质活性。的神经递质活性。512 2、5-5-羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂氟西汀氟西汀 (百忧解百忧解 )代谢物：去甲氟西汀代谢物：去甲氟西汀新一代的非三环类的抗抑郁药，临床上常用其盐酸盐。新一代的非三环类的抗抑郁药，临床上常用其盐酸盐。选择性强，安全性大。其代谢物去甲氟西汀具有选择性强，安全性大。其代谢物去甲氟西汀具有相同的药理活性。相同的药理活性。52同类药物同类药物
23、ClNOONH2NOONH2FF FHNClClNHHN氯伏沙明氯伏沙明ClovoxamineClovoxamine氟伏沙明氟伏沙明FluvoxamineFluvoxamine舍曲林舍曲林SertralineSertraline 吲达品吲达品IndalpineIndalpine 其临床用途和氟西汀类似其临床用途和氟西汀类似2 2、5-5-羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂53HNFOOOClClNHCH3 帕罗西汀（帕罗西汀（Paroxetine）2 2、5-5-羟色胺摄入抑制剂羟色胺摄入抑制剂舍曲林舍曲林 （Sertraline） 同类药物同类药物54v文拉法辛文拉法辛(Venlafaxi
24、ne)(Venlafaxine)v首个首个SNRIsSNRIs，具有，具有5-5-羟色羟色胺和去甲肾上腺素再摄胺和去甲肾上腺素再摄入的双重抑制作用，不入的双重抑制作用，不良反应少良反应少v 混合性焦虑抑郁的首选混合性焦虑抑郁的首选药物药物2 2、5-5-羟色胺摄入抑制剂羟色胺摄入抑制剂CH3OCHN(CH3)2OH万拉法新*文拉法辛文拉法辛55NNNONNCl曲唑酮NNNOONNCl奈法唑酮2 2、5-5-羟色胺摄入抑制剂羟色胺摄入抑制剂v曲唑酮曲唑酮v三唑并吡啶类三唑并吡啶类v心血管副作用小，较适合于老年或心血管副作用小，较适合于老年或有心血管抑郁症患者有心血管抑郁症患者56852NR1R2
25、13467910113 3去甲肾上腺素摄入抑制剂去甲肾上腺素摄入抑制剂 三环类抗抑郁药（三环类抗抑郁药（TCAs）NNR3XNR1R2CONHCH2H2NO2SOCH3NC2H5ONCH2OCH2CH3CH3NFC(CH2)3ONR1R2CHCH2CH2NR1R2SXCH2CH2CH2NR1R2NSR3FCH(CH2)3FNR1R2吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物生物电子等排生物电子等排57NNNNClNNH丙米嗪丙米嗪(imipramine)地昔帕明地昔帕明(Desipramine) 氯米帕明氯米帕明(Clomipramine)安全可靠安全可靠,起效迅速起效迅速3 3去甲肾上腺素摄入抑制剂去甲肾上腺
26、素摄入抑制剂 58 同类药物同类药物阿米替林阿米替林3 3去甲肾上腺素摄入抑制剂去甲肾上腺素摄入抑制剂 二苯并环庚二烯类二苯并环庚二烯类NNNNClNNH丙米嗪丙米嗪594 4、新型抗抑郁药、新型抗抑郁药米氮平米氮平 v商品商品 瑞美隆（瑞美隆（RemeronRemeron）v属于四环结构的吡嗪氮属于四环结构的吡嗪氮卓类化合物卓类化合物v它可同时增加去甲肾上它可同时增加去甲肾上腺素腺素(NE)(NE)和五羟色胺和五羟色胺(5-(5-HT)HT)释放而具有独特的抗释放而具有独特的抗抑郁药理作用抑郁药理作用60抗精神病药物抗精神病药物1 1、掌握抗精神病药化学结构类型、掌握抗精神病药化学结构类型2 2、盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪的结构、性质、作用、合成的结构、性质、作用、合成3 3、熟悉、熟悉吩噻嗪类结构吩噻嗪类结构改造及构效关系改造及构效关系4 4、氯普噻吨的结构特点、氯普噻吨的结构特点5 5、熟悉非经典抗精神病药：舒必利、熟悉非经典抗精神病药：舒必利、氯氮平氯氮平本章回顾本章回顾61抗抑郁药抗抑郁药1 1、掌握抗抑郁药的分类及作用机制、掌握抗抑郁药的分类及作用机制2 2、熟悉三环类抗抑郁药、熟悉三环类抗抑郁药3 3、熟悉氟西汀、丙咪嗪结构、作用、熟悉氟西汀、丙咪嗪结构、作用4 4、了解其他药物、了解其他药物本章回顾本章回顾
