1、儿童肾病综合征诊治进展儿童肾病综合征诊治进展儿童肾脏疾病诊治循证指南儿童肾脏疾病诊治循证指南背景背景p20092009年中华医学会儿科肾脏学组循证医学证据，年中华医学会儿科肾脏学组循证医学证据，制定制定: :儿童常见肾脏疾病诊治循证指南儿童常见肾脏疾病诊治循证指南 “激素敏感、复发依赖肾病综合征诊治循证指南激素敏感、复发依赖肾病综合征诊治循证指南” 发表在发表在中华儿科杂志中华儿科杂志 2009 2009年年3 3期期167-169167-169页页 “ “激素耐药型肾病综合征诊治循证指南激素耐药型肾病综合征诊治循证指南” 发表在发表在中华儿科杂志中华儿科杂志 2010 2010年年1 1期期
2、 72-7472-74页页. . 儿童常见肾脏疾病诊治循证指南儿童常见肾脏疾病诊治循证指南o 总结儿童肾脏疾病的诊治经验总结儿童肾脏疾病的诊治经验o 根据循证医学原则制定诊治指南根据循证医学原则制定诊治指南o 结合中国的国情制定诊疗方案结合中国的国情制定诊疗方案o 适合基层医院的普及和应用适合基层医院的普及和应用 肾病综合征（肾病综合征（NSNS）诊断标准）诊断标准1.1.大量蛋白尿：尿蛋白定性大量蛋白尿：尿蛋白定性 3+3+4+4+； 24h24h尿蛋白定量尿蛋白定量50mg/kg50mg/kg； 2.2.低蛋白血症：低蛋白血症：血白蛋白低于血白蛋白低于25g/L25g/L3.3.高脂血症：
3、高脂血症： 血总胆固醇血总胆固醇5.7mmol/L5.7mmol/L4.4.水肿水肿 1 1和和2 2为必要条件为必要条件肾病综合征的临床分型肾病综合征的临床分型1.1. 分为两型：分为两型：(1)(1)单纯型单纯型NSNS：只有上述四大表现者：只有上述四大表现者, ,(2)(2)肾炎型肾炎型NSNS：除上述表现，以下：除上述表现，以下4 4项之一或多项：项之一或多项： 尿常规尿常规 ：RBC10RBC10个个/HP/HP; ; 高血压：高血压： 130/90mmHg(130/90mmHg(学龄儿童学龄儿童,7,7岁）岁） 120/80mmHg120/80mmHg（学龄前儿童（学龄前儿童,6,
4、6岁）岁） 肾功能不全肾功能不全，排除血容量不足（，排除血容量不足（BUNBUN) )。 持续持续低补体血症低补体血症 ( (补体补体C3)C3)。 激素反应的临床分型激素反应的临床分型2 2按糖皮质激素按糖皮质激素( (简称激素简称激素) )反应，分反应，分3 3型：型：(1)(1)激素敏感型激素敏感型NS(SSNS)NS(SSNS)：泼尼松足量治疗：泼尼松足量治疗4 4周周, , 尿蛋白转阴者；尿蛋白转阴者；(2)(2)激素耐药型激素耐药型NS(SRNS)NS(SRNS)：泼尼松足量治疗：泼尼松足量治疗4 4周周, , 尿蛋白仍阳性者；尿蛋白仍阳性者；(3)(3)激素依赖型激素依赖型NS(
5、SDNS)NS(SDNS)：对激素敏感，但连续两：对激素敏感，但连续两次次 减量或停药减量或停药2 2周内周内复发者。复发者。 NSNS复发与频复发复发与频复发NSNS（FRNSFRNS）o 1.复发：尿蛋白由阴性转为阳性，连续复发：尿蛋白由阴性转为阳性，连续3d3d。 或或24h24h尿蛋白定量尿蛋白定量50mg50mgkgkg 或或尿蛋白肌酐尿蛋白肌酐(mg/mg)2.0(mg/mg)2.0。o 2.2.频复发：指肾病病程中半年内复发频复发：指肾病病程中半年内复发2 2次，次， 或或1 1年内复发年内复发3 3次。次。 难治性肾病综合征难治性肾病综合征o 激素耐药型肾病综合征激素耐药型肾病
6、综合征(SRNS)(SRNS)；o 激素依赖型肾病综合征激素依赖型肾病综合征(SDNS)(SDNS)；o 频繁复发型肾病综合征频繁复发型肾病综合征(FRNS) (FRNS) 。肾病综合征（肾病综合征（NSNS）的临床转归）的临床转归o 1.临床治愈：完全缓解，停止治疗临床治愈：完全缓解，停止治疗33年无复发，年无复发，o 2.2.完全缓解完全缓解(CR)(CR)：血生化及尿检查完全正常，：血生化及尿检查完全正常，o 3.3.部分缓解部分缓解(PR)(PR)：尿蛋白阳性：尿蛋白阳性 (+)(+)，o 4.4.未缓解：尿蛋白未缓解：尿蛋白(+)(+)， 解解 读读“激素敏感、复发依赖肾病综合征激素
7、敏感、复发依赖肾病综合征诊治循证指南诊治循证指南” 发表在发表在中华儿科杂志中华儿科杂志 2009 2009年年3 3期期167-169167-169页页 初发初发NSNS的治疗的治疗-激素激素o 诱导缓解阶段：诱导缓解阶段：o 巩固维持阶段：巩固维持阶段： 初发初发NSNS的治疗的治疗-激素激素 诱导缓解阶段：诱导缓解阶段： 泼尼松（泼尼松龙）：泼尼松（泼尼松龙）： 足量：足量：2mg/(kg2mg/(kgd d）或）或 60mg/(m60mg/(m2 2d)d)； 最大剂量最大剂量80mg/d80mg/d，（，（ 60mg/d 60mg/d）；）； 分次口服分次口服, ,尿蛋白转阴后尿蛋白
8、转阴后, ,晨顿服晨顿服, ,总疗程总疗程 6 6周周。 初发初发NSNS的治疗的治疗-激素激素 巩固维持阶段巩固维持阶段n 泼尼松隔日晨顿服泼尼松隔日晨顿服 1.5-2mg/kg.d 1.5-2mg/kg.d 或或 60mg/m60mg/m2 2.d,.d,（60mg/d60mg/d） 共用共用 6 6周周n 然后逐渐减量。然后逐渐减量。 初发初发NSNS的治疗的治疗-激素激素 足量足量： 泼尼松泼尼松 2mg/(kg2mg/(kgd d）或）或 60mg/(m60mg/(m2 2d)d) 足疗程：足疗程：诱导缓解足量激素的疗程：诱导缓解足量激素的疗程：6 6周周； 与与4 4周疗法相比，激
9、素不良反应稍增高，周疗法相比，激素不良反应稍增高， 复发率下降，避免重复大量应用激素。复发率下降，避免重复大量应用激素。 注意：注意： 尿蛋白转阴尿蛋白转阴, ,激素改为晨顿服（激素改为晨顿服（6am-8am)6am-8am)； 巩固：巩固： 泼尼松隔日晨顿服泼尼松隔日晨顿服 1.5-2mg/kg.d1.5-2mg/kg.d，6 6周周； 减量减量： 以后每以后每4 4周减周减0.25mg-0.5mg0.25mg-0.5mg/kg /kg 至停药；至停药； 总疗程总疗程：国内：国内 6-96-9个月。个月。 激素的拖尾疗法：激素的拖尾疗法： 泼尼松泼尼松: :每每2-42-4周减量一次，周减量
10、一次， 减减0.125mg-0.25mg/kg,0.125mg-0.25mg/kg, 等于每次减量：等于每次减量：2.5mg - 5mg,2.5mg - 5mg, 维持缓解最小的有效激素量维持缓解最小的有效激素量 2.5mg 2.5mg 或或 5mg,5mg, 隔日顿服，疗程隔日顿服，疗程 9 91818个月。个月。 激素的拖尾疗法：激素的拖尾疗法： 泼尼松泼尼松: 10mg, qod 4: 10mg, qod 4周（周（1 1月）月） 5mg, qod 8 5mg, qod 8周（周（2 2月）月） 2.5mg, qod 8 2.5mg, qod 8周（周（2 2月）月） 2.5mg, qw
11、 8 2.5mg, qw 8周（周（2 2月）月） 停药。停药。 初发初发NSNS的治疗的治疗-激素激素 对对4 4岁的肾病综合征岁的肾病综合征 初发患儿（婴幼儿肾病）初发患儿（婴幼儿肾病）n 泼尼松泼尼松 2mg/(kg2mg/(kgd d）或）或 60mg60mgm m2 2，4 4周；周；n 改为隔日改为隔日 2mg/(kg2mg/(kgd d）或）或 60mg60mgm m2 2, ,4 4周；周；n 以后每以后每4 4周减周减0.25-0.5mg0.25-0.5mg/kg /kg 至停药；至停药； 减少患儿的复发率。减少患儿的复发率。 初发初发NSNS的治疗的治疗-激素激素o 不建议
12、初治时：采用甲泼尼龙冲击治疗。不建议初治时：采用甲泼尼龙冲击治疗。o 诱导缓解阶段：采用甲泼尼龙冲击治疗诱导缓解阶段：采用甲泼尼龙冲击治疗3 3次，次，为一疗程，为一疗程，冲击后口服泼尼松继续治疗，冲击后口服泼尼松继续治疗，o 冲击与单纯口服泼尼松治疗冲击与单纯口服泼尼松治疗6 6周效果周效果相比，经相比，经1 1年随访观察，缓解率并无区别。年随访观察，缓解率并无区别。 激素治疗的目的激素治疗的目的 o 尽快获得完全缓解或者部分缓解，尽快获得完全缓解或者部分缓解，o 减少复发和并发症，减少复发和并发症，o 保护肾功能，减少感染。保护肾功能，减少感染。 激素治疗的原则激素治疗的原则o 糖皮质激素
13、使用前排除感染和肿瘤，糖皮质激素使用前排除感染和肿瘤，o 激素遵循足量、缓慢减量、长期维持，激素遵循足量、缓慢减量、长期维持，o 根据情况制定个体化治疗方案，根据情况制定个体化治疗方案，o 效果不佳或反复复发者，寻找诱因。效果不佳或反复复发者，寻找诱因。激素治疗的副作用o 代谢紊乱，柯兴貌，满月脸，向心性肥胖； 肌肉萎缩，伤口愈合不良，高血糖； 水肿和高血压，骨质疏松。o 消化性溃疡和精神症状，兴奋、失眠，白内障； 癫痫发作；股骨头坏死；高凝状态；生长停滞，o 易感染或诱发结核灶的活动。o 急性肾上腺皮质功能不全，戒断综合征。 免疫抑制剂的应用免疫抑制剂的应用o 糖皮质激素应用不佳，加免疫抑制
14、剂糖皮质激素应用不佳，加免疫抑制剂o 细胞毒类药物（细胞毒类药物（CTXCTX）o 钙调神经磷酸酶抑制剂钙调神经磷酸酶抑制剂 (CsA(CsA、FK506)FK506)o 抑制代谢的药物抑制代谢的药物 (MMF(MMF、MZR)MZR)糖皮质激素类糖皮质激素类泼尼松，泼尼松，甲基强的松龙甲基强的松龙细胞毒类细胞毒类环磷酰胺环磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥钙调磷酸酶抑钙调磷酸酶抑制剂制剂环孢素环孢素A（CsA）他克莫司他克莫司(FK506)抑制代谢药物抑制代谢药物吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯(霉酚酸酯霉酚酸酯,MMF）咪唑立宾咪唑立宾(MZR)生物抑制剂生物抑制剂抗胸腺免疫球蛋抗胸腺免疫
15、球蛋白白（ATG）利妥昔布单抗利妥昔布单抗(RTX)免疫调节剂免疫调节剂FTY 720FTY 720左旋咪唑左旋咪唑o 环磷酰胺环磷酰胺（CTX）o 环孢素环孢素 A A (CsA)o 霉酚酸酯霉酚酸酯（MMF)o 他克莫司他克莫司（FK506）o 咪唑立宾咪唑立宾 （MZR） 免疫抑制剂的治疗免疫抑制剂的治疗 环磷酰胺环磷酰胺 (CTX)： CTXCTX作为作为SRNSSRNS和和SDNSSDNS首选药物，减少复发，改善激首选药物，减少复发，改善激素耐药和依赖者对激素的效应。素耐药和依赖者对激素的效应。方案：方案：10mg/kgd+生理盐水，静滴，生理盐水，静滴， 连用连用2d，为，为1疗程
16、；每疗程；每2周一疗程；周一疗程； 共用共用6-8个疗程；个疗程； 总剂量总剂量200mg/kg。家长签字家长签字 不采用口服不采用口服CTX，CTX CTX 副作用副作用 u 胃肠道反应，胃肠道反应，u 白细胞减少，白细胞减少，u 肝功能损害，肝功能损害，u 出血性膀胱炎，出血性膀胱炎，u 脱发，脱发，u 性腺损害性腺损害。o 避免青春期前和青春期用药，远期性腺损害，临床受限避免青春期前和青春期用药，远期性腺损害，临床受限。o 国外仍广泛应用，认为利大于弊。国外仍广泛应用，认为利大于弊。 环孢素环孢素A A（CsA CsA ）o 环孢素与细胞浆受体蛋白结合成复合物，与钙环孢素与细胞浆受体蛋白
17、结合成复合物，与钙调磷酸酶结合，抑制丝氨酸调磷酸酶结合，抑制丝氨酸/ /苏氨酸、磷酸酶苏氨酸、磷酸酶活性活性, ,属于钙调神经磷酸酶抑制剂。属于钙调神经磷酸酶抑制剂。o 环孢素阻断细胞因子转录，抑制环孢素阻断细胞因子转录，抑制IL-2IL-2及干扰素，及干扰素，阻止阻止T T细胞活化，治疗肾小球疾病。细胞活化，治疗肾小球疾病。 环孢素环孢素A A（CsA CsA ） 用量用量 4 剂量：剂量：3-7mg/(kg.d)3-7mg/(kg.d)4 每日每日 分分2 2次空服口服，疗程次空服口服，疗程1-21-2年。年。4 监控血药浓度在监控血药浓度在80-120g/L80-120g/L，4 不良反
18、应：肝、肾毒性反应，高血压，多毛，不良反应：肝、肾毒性反应，高血压，多毛，牙龈肿胀、中枢神经系统与胃肠道反应等。牙龈肿胀、中枢神经系统与胃肠道反应等。频复发频复发(FRNS)/(FRNS)/激素依赖激素依赖(SDNS)(SDNS)治疗治疗-环孢素环孢素A A 起效时间：多在起效时间：多在1-21-2周后周后 CsACsA耐药：连续使用耐药：连续使用CsA 3CsA 3个月无效个月无效 联合应用联合应用CsACsA和小剂量酮康唑和小剂量酮康唑 提高提高CsACsA的血药浓度，减少的血药浓度，减少CsACsA用量。用量。注意：注意：使用使用CsA 36CsA 36月，肌酐较高，减少月，肌酐较高，减
19、少CsA CsA 用量。用量。 CsA CsA用药能缓解，停药或减量易复发，用药能缓解，停药或减量易复发， 30%30%的重复使用无效，改用他克莫司。的重复使用无效，改用他克莫司。 他克莫司他克莫司 ( (普乐可复，普乐可复，FK506) FK506) o FK506FK506和和CsACsA同属于钙调神经磷酸酶抑制剂，同属于钙调神经磷酸酶抑制剂，o 与与T T淋巴细胞内受体淋巴细胞内受体FK506FK506结合蛋白（结合蛋白（FKBPFKBP）形成）形成复合体，阻止钙调神经磷酸酶功能，使激活的核复合体，阻止钙调神经磷酸酶功能，使激活的核转录因子不能发生磷酸化，抑制免疫反应。转录因子不能发生磷
20、酸化，抑制免疫反应。 FRNS/SDNSFRNS/SDNS的治疗的治疗-他克莫司（他克莫司（FK506FK506） 剂量：剂量：0.10.10.15 mg/(kg.d) (0.15 mg/(kg.d) (空腹空腹) ) 维持血药浓度：维持血药浓度：5 510g/L10g/L， 总疗程：总疗程：12122424个月，个月， FK506FK506的生物学效应是的生物学效应是CsACsA的的10-10010-100倍，倍， 不良反应较不良反应较CsACsA小；小；CsACsA无效应改用无效应改用FK506FK506。 起效时间：多在起效时间：多在1 1周后周后, ,（五酯片提高浓度）（五酯片提高浓度
21、） FK506FK506耐药：连续使用他克莫司耐药：连续使用他克莫司3 3个月无效。个月无效。他克莫司与环孢素他克莫司与环孢素A A比较比较项项 目目他克莫司他克莫司环孢素环孢素A肝功能肝功能血小板聚集血小板聚集高血压高血压高脂血症高脂血症容貌改变容貌改变（多毛、牙龈增生）（多毛、牙龈增生）骨矿物质密度（骨矿物质密度（BMD） 保护保护 抑制抑制 较少较少 较少较少 无无 较少地降低较少地降低BMD 损害损害 促进促进 促进促进 促进促进 促进促进 显著降低显著降低BMD 吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯（霉酚酸酯，（霉酚酸酯，MMFMMF，骁悉，骁悉) )o MMFMMF是霉酚酸是霉酚酸2-2-乙基
22、酯类衍生物，高效、选择性、乙基酯类衍生物，高效、选择性、非竞争性、可逆性次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂。非竞争性、可逆性次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂。 o MMFMMF通过阻断通过阻断T T和和B B淋巴细胞中鸟嘌呤核苷酸的经典淋巴细胞中鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，具有高度选择性，无肝、肾及骨髓毒性。合成途径，具有高度选择性，无肝、肾及骨髓毒性。FRNS/SDNSFRNS/SDNS的治疗的治疗-霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMFMMF） 剂量：剂量：202030mg/(kg30mg/(kgd) d) 分两次口服分两次口服 （最大剂量（最大剂量1g,Bid1g,Bid） 疗程疗程 12122424月，月，
23、 起效时间：不定，多在起效时间：不定，多在1 1月后月后 MMFMMF耐药：连续使用耐药：连续使用MMF4MMF4个月无效。个月无效。 目前多用于紫癜和狼疮性肾炎患儿目前多用于紫癜和狼疮性肾炎患儿FRNS/SDNSFRNS/SDNS的治疗的治疗-MZRMZR 剂量：剂量：3 35 5 mg/(kgmg/(kgd) d) 分两次口服（空腹）分两次口服（空腹） 疗程疗程 12122424月，月， 起效时间：多在起效时间：多在1 1月后月后 MZRMZR耐药：连续使用耐药：连续使用MZR 3MZR 3个月无效。个月无效。FRNS/SDNSFRNS/SDNS的治疗的治疗利妥昔单抗（利妥昔单抗（RTXR
24、TX）o 剂量：剂量：375mg375mg(m(m2 2次次) )，每周，每周1 1次，用次，用2-42-4次次。o 对上述治疗无反应、副作用严重的对上述治疗无反应、副作用严重的SDNSSDNS，o RTXRTX能诱导完全缓解，减少复发次数，与其他能诱导完全缓解，减少复发次数，与其他免疫抑制剂合用有更好的疗效。免疫抑制剂合用有更好的疗效。o 但价格昂贵。但价格昂贵。 复发复发NSNS的治疗的治疗寻找复发诱因，积极控制感染，寻找复发诱因，积极控制感染， 少数患者控制感染可自行缓解；少数患者控制感染可自行缓解；感染时增加激素维持量感染时增加激素维持量 在巩固维持阶段患上呼吸道感染时，在巩固维持阶段
25、患上呼吸道感染时， 隔日口服激素为同剂量激素每日口服，隔日口服激素为同剂量激素每日口服， 疗程疗程1 1周，转阴后再减量，降低复发率。周，转阴后再减量，降低复发率。泼尼松治疗泼尼松治疗4周后尿蛋白仍阳性，考虑激素冲击，周后尿蛋白仍阳性，考虑激素冲击，甲基泼尼松龙（甲基泼尼松龙（MPMP）冲击治疗）冲击治疗 MP 15MP 1530mg/kg(20mg) ivdrip30mg/kg(20mg) ivdrip 10% GS 100 10% GS 100250ml250ml 每日每日1 1次，连用次，连用3 3天为一疗程，间隔天为一疗程，间隔1 1周重复，周重复， 可用三个疗程，冲击前后监测血压可用
26、三个疗程，冲击前后监测血压, ,如尿蛋白转阴，泼尼松按激素敏感方案减量如尿蛋白转阴，泼尼松按激素敏感方案减量 如尿蛋白仍阳性者，加用其它免疫抑制剂。如尿蛋白仍阳性者，加用其它免疫抑制剂。 激素耐药疗法：激素耐药疗法： 推荐方案如下：推荐方案如下：o (1)(1)病理为系膜增生性肾小球肾炎病理为系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN):(MsPGN): 选选MPMP冲击冲击, ,加其中一种加其中一种CsACsA、TACTAC、MMFMMF等，等，o (2)(2)病理为局灶节段性肾小球硬化病理为局灶节段性肾小球硬化 (FSGS) (FSGS) ： MPMP和和CTXCTX双冲击，加其中一种双冲击，加其中
27、一种CsACsA、TACTAC、MMFMMFp (3)(3)病理为膜性肾病（病理为膜性肾病（MNMN）：膜性肾病少见。：膜性肾病少见。 选用选用CsACsA和和MMFMMF。普通肝素普通肝素(UFH)(UFH)：125u(1mg)/kg.125u(1mg)/kg.次，次，iv drip iv drip qd qd或或q12h, q12h, 用用7 71010天，天， 低分子肝素（低分子肝素（LMWHLMWH）：速避凝（）：速避凝（fraxiparinefraxiparine） 0.01ml/kg.d0.01ml/kg.d，ihih，qd qd ，1-21-2周周. .潘生丁（双嘧达莫）：潘生丁
28、（双嘧达莫）：2-4mg/kg.d2-4mg/kg.d，口服，辅助治疗。，口服，辅助治疗。 SRNSSRNS辅助治疗辅助治疗-抗凝治疗抗凝治疗 血管紧张素转换酶抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIACEI） 福辛普利福辛普利 5-105-10mg/d (mg/d (0.30.3mg/kg.d)mg/kg.d) 洛汀新、巯甲丙脯酸（卡托普利）洛汀新、巯甲丙脯酸（卡托普利） 血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂（受体拮抗剂（ARB)ARB) 氯沙坦氯沙坦 25-5025-50mg/d(5-105-10mg/kg.d) 厄贝沙坦厄贝沙坦SRNSSRNS辅助治疗辅助治疗- -降蛋白尿降蛋白尿联合用药（难
29、治性肾病）联合用药（难治性肾病）o 激素激素 环磷酰胺环磷酰胺 抗凝剂抗凝剂 ( (传统传统三联疗法三联疗法) )o 激素激素 环孢素环孢素A A（FK506FK506）抗凝剂）抗凝剂( (新新三联疗法三联疗法) )o 激素激素 环磷酰胺环磷酰胺 环孢素环孢素A A抗凝剂抗凝剂 ( (四联疗法四联疗法) )o 激素激素 环磷酰胺环磷酰胺 FK506 FK506 抗凝剂抗凝剂（耐药最佳）（耐药最佳）o 激素激素 环孢素环孢素A(A(FK506FK506) )霉酚酸脂霉酚酸脂(MZR(MZR) )( (多靶点）多靶点） 肾病综合征肾病综合征 并发症并发症o 感染感染o 电解质紊乱电解质紊乱o 高凝和血栓高凝和血栓o 肾衰竭肾衰竭o 肾小管功能障碍肾小管功能障碍 NS NS 进进 展展o 激素敏感者经常复发者，激素加单一免疫抑制剂，激素敏感者经常复发者，激素加单一免疫抑制剂，o 激素依赖和耐药者，激素加两种免疫抑制剂，或交替使用，激素依赖和耐药者，激素加两种免疫抑制剂，或交替使用，o 单基因突变致激素耐药肾病，免疫抑制剂均无效，预后差，单基因突变致激素耐药肾病，免疫抑制剂均无效，预后差，o 单基因突变所致肾病尽早肾移植，移植后很少复发单基因突变所致肾病尽早肾移植，移植后很少复发, , 已经开展激素耐药型肾病综合征的基因突变检测。已经开展激素耐药型肾病综合征的基因突变检测。谢 谢!
