1、老年急性髓系白血病的治疗老年急性髓系白血病的治疗 1 简介简介v急性髓系白血病(AML)好发于老年人，中位发病年龄为6570岁。美国65岁以上人群的发病率达17.6/10万，35%新诊断的AML患者年龄75岁v目前多数专家仍以60岁为老年AML患者的年龄界限v随着人口的老龄化，AML发病率将会进一步增高。而老年AML患者化疗完全缓解(CR)率低、早期病死率高，长生存率低、预后差，尚缺乏统一有效的治疗策略2老年老年AML生物学特点和临床特征生物学特点和临床特征 v强化疗使得60岁AML患者仅为15%。60岁已经成为国际上普遍承认的年轻和老年AML的年龄分界 v对化疗药物的毒副作用耐受性更差对化疗
2、药物的毒副作用耐受性更差v老年患者具有多种预后差的生物学因素，包括高老年患者具有多种预后差的生物学因素，包括高危的细胞遗传学异常、两系以上骨髓病态造血、危的细胞遗传学异常、两系以上骨髓病态造血、前驱血液病史、继发性白血病、多药耐药基因高前驱血液病史、继发性白血病、多药耐药基因高表达等表达等 3老年老年AML生物学特点和临床特征生物学特点和临床特征 v染色体核型异常是非常重要的AML预后不良因素，老年AML患者具有预后良好染色体核型的比例较低，具有预后不良核型的比例较高，如复杂核型及5、7、17号染色体异常占较高的比例v高龄本身是AML患者预后不良的独立危险因素v导致老年导致老年AML患者化疗相
3、关的病死率高，重症感患者化疗相关的病死率高，重症感染及脏器衰竭等并发症多，预后差染及脏器衰竭等并发症多，预后差 4老年老年AML的治疗的治疗 v具有众多预后不良的高危因素，加上化疗CR率低、病死率高、预后差，老年AML患者是否需要同年轻AML患者一样进行诱导缓解化疗？根据国内外的研究资料，老年AML患者接受诱导缓解化疗的CR率及生存时间均明显优于放弃治疗。在享受诱导化疗带来的益处的同时，还要看到其带来的高风险v基于每个患者的风险一获益评估，老年AML患者必须采用个体化治疗5诱导缓解化疗诱导缓解化疗 v 强化疗诱导强化疗诱导 v 在临床及生物学特性均高度异质性的老年AML患者中，有多种诱导缓解的
4、化疗方案，由于缺乏不同化疗方案疗效的直接头对头对比研究，目前尚没有随机化数据表明哪种化疗方案对老年患者诱导缓解最合适v 一项65个随机对照研究的网络分析结果，所有的诱导缓解化疗方案与常规剂量的阿糖胞苷联合柔红霉素(DA)方案相比，总生存率(OS)均无明显差异。差别只是CR率和并发症的多少。但是接受标准剂量化疗获CR的老年AML患者与接受减量化疗的患者相比，具有显著的生存优势，并能显著改善低、中危患者的生活质量 6诱导缓解化疗诱导缓解化疗v强化疗诱导强化疗诱导 v对于60岁以下的AML患者，柔红霉素(DNR)的剂量增至90 mg/m2的CR率与OS均优于45 mg/ m2。研究显示老年AML患者
5、同样能够耐受高剂量的化疗，对于年龄阶段为6083岁的患者来说，2种剂量的OS和无事件生存(DFS)均没有明显差异，而对于年龄阶段为6065岁的患者来说，CR率、DFS、OS在高剂量组均显示出明显优势 v对于那些能耐受的老年AML患者，强化疗能够带来高缓解率和DFS 7诱导缓解化疗诱导缓解化疗 v 低强度化疗诱导低强度化疗诱导 v 对于那些不能耐受强化疗诱导的老年患者采用较低强度的化疗也是一个不错的选择。小剂量阿糖胞苷(Ara-C)治疗老年AML已有20余年的历史 v 英国医学研究委员会(MIRC)的研究结果发现小剂量Ara-C组的CP率及中位CR时间均明显优于羟基脲组v 日本学者用Ara-C加
6、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)创立的CAG预激方案使老年AML的疗效进一步增加，CR率为39.0%58.3%，DFS 68个月，但1年复发率70% 8诱导缓解化疗诱导缓解化疗v 低强度化疗诱导低强度化疗诱导v国内有研究者将此方案进行了改良，以高三尖杉脂碱( HHT)、DNR、米托蒽醌(Mito)等代替阿克拉霉素(Acla)，从而组合为CHG、DAG、MAG等预激方案，均达到一定的疗效，但在CR率及OS方面均没有超越CAG方案 v 2011年河南省肿瘤医院在CAG基础上加用HHT从而组建CHAG(Ara-C加HHT加Acla加G-CSF)预激化疗方案，CR率及总有效率（分别为86%和95%）均
7、明显高于CAG预激方案。由于观察时间短，对长期生存率的改善尚不能得出结论 9诱导缓解化疗诱导缓解化疗v 新药诱导新药诱导 v 阿扎胞苷及地西他滨等去甲基化药物治疗骨髓增生异常综合征疗效明确，但应用于AML治疗尚在临床试验阶段。与小剂量Ara-C相比，阿扎胞苷对于外周白细胞及骨髓原始细胞低的AML患者OS及2年生存率均表现出明显优势。一项关于地西他滨用于老年AML患者治疗的期临床研究显示，24%44%的患者有效 v 氯法拉滨是二代的嘌呤核苷类似物，研究陆续报道了氯法拉宾在老年AML患者中的治疗情况。来自Kantar-jian等的研究采用氯法拉宾单药治疗老年AML，总有效率46%（CR率38%），
8、无病生存37周，缓解持续时间56周；欧洲的研究结果总反应率及CR率(48%和32%)与此类似。在氯法拉宾联合或不联合小剂量Ara-C的研究中，联合组明显高于单药组(CR率分别为63%和31%)，而2组的诱导病死率无明显差异 10诱导缓解化疗诱导缓解化疗v 新药诱导新药诱导v 氯法拉滨对于老年AML患者的疗效是否能挑战传统的标准诱导化疗方案？一项来自美国协作组(ECOG)的临床试验即将开始。抗血管新生药物包括老药（沙利度胺，雷利度胺）新用及rhES，后者为血管生成抑制类新药，多用于肺癌、胃肠道癌等实体肿瘤 v 河南省肿瘤医院Fang等在HAG预激方案的基础上加用rhES，组成HAG-rhES挽救
9、方案，通过抑制白血病患者骨髓血管新生来达到增强常规化疗方案疗效的目的，同时不增加患者的不良反应发生率 v 其他的新药包括抗CD33单克隆抗体(吉姆单抗，Go)、P-糖蛋白抑制剂(PSC-833)、法尼基转移酶抑制剂(FTI)、络氨酸激酶3型受体抑制剂(CEP701)等，还需要大宗的长期的随访研究来评估其对老年AML患者的疗效 11缓解后巩固化疗缓解后巩固化疗 v美国医学调研委员会的癌和白血病B组(CAL-GB)研究发现对于小于60岁患者缓解后采用大剂量阿糖胞苷（3 g/m2，6个剂量周期，34个周期）能明显改善患者的OS。但是老年AML患者还没有明确的资料显示如何进行缓解后的巩固治疗是有益的。
10、与年轻患者相比，老年AML患者中大剂量的阿糖胞苷并没有延长生存期，反而带来严重的不良反应，主要是小脑病变和致死性的感染。因此，CR1期老年AML患者缓解后的巩固治疗多采用12个周期的降低剂量的改良的大剂量阿糖胞苷或重复传统3加7方案12缓解后巩固化疗缓解后巩固化疗v1998年有研究表明额外增加缓解后的小剂量Ara-C治疗或许可以延长DFS，但不能改善预后。且额外增加巩固治疗的疗程数对复发率、DFS和5年OS均没有明显改善。研究表明具有预后较好细胞遗传学核型的老年AML患者，缓解后的强巩固治疗可以使20%30%的患者获得治愈。可见老年患者预后分层决定了CR1期的巩固治疗强度13缓解后巩固化疗缓解
11、后巩固化疗v近年来，多数欧美白血病专家认为标准诱导化疗应限于年龄70岁，ECOG2，器官功能正常，染色体核型正常或预后良好型、既往无血液病史和白细胞100109/L的老年AML患者v染色体核型为预后不良型和不宜接受强烈化疗者，应选择支持治疗、小剂量化疗或新药的临床试验 14 造血干细胞移植造血干细胞移植v 减低预处理(RIC)或非清髓(NST)的造血干细胞移植(HSCT)可使一些老年AML患者获益。在国外某些移植中心进行移植的老年AML患者的年龄已达到75岁甚至更高，并且已表现出明显的长生存优势 v Storb等认为CR1或CR2的老年AML患者接受RIC或NST的HSCT后DSF可达4年。目
12、前，65岁AML患者的2年生存期已达到36%。尽管如此，仅有一小部分老年AML患者能够进行RIC的HSCT，HLA单配体移植及脐血移植仍然只能用于年轻AML患者。最近Guo等率先提出HLA不相合的微移植治疗老年AML，并取得了较好疗效，CR率达到80%，2年DFS提高到38.9%。并可使造血恢复提前，感染发生率降低，尚未见GVHD等移植相关并发症。这可能为是迄今为止国内外所有老年AML患者治疗中的最好结果，但对长生存的改善还需要进一步的临床观察 15小结小结v尽管尽管AML治疗方案日益改进，但老年治疗方案日益改进，但老年AML的预的预后仍然没有明显提高。基于老年后仍然没有明显提高。基于老年AML患者的风险患者的风险一获益评估，针对每个患者的最佳治疗选择仍有一获益评估，针对每个患者的最佳治疗选择仍有待商榷，仍然迫切需要加快针对老年待商榷，仍然迫切需要加快针对老年AML新药的新药的研发和新方案的临床试验，以较低的毒副作用和研发和新方案的临床试验，以较低的毒副作用和较高的临床疗效为老年较高的临床疗效为老年AML患者带来希望患者带来希望16
