1、肾性骨病基础知识(ppt)（优选）肾性骨病基础知识疾病背景知识-肾性骨病n肾性骨病的定义、分类n肾性骨病的病因及发病机理n肾性骨病的临床表现n肾性骨病的诊断n肾性骨病(甲旁亢SHPT骨病)的处理原则肾性骨病又称 肾性骨营养不良（Renal Osteodystrophy ROD)n是指发生于慢性肾衰（是指发生于慢性肾衰（CRF）时的代谢性骨病）时的代谢性骨病是长期代谢紊乱导致骨重塑异常的复杂结果。n当GFR下降50%时，已有50%CRF患者可出现ROD。当进入透析阶段，几乎100%患者均有RODnROD包括了一系列异常的骨重塑过程，最终导致各型骨病。肾性骨病-分类n高转化骨病又称甲旁亢骨病，主要
2、以甲状旁腺分泌亢进及骨形成增加为特征，其骨细胞增生活跃，骨转化率增高。n低转化骨病包括软骨病和动力缺陷性骨病，其特点是骨转化率和矿化率均降低。 n混合性骨病由甲旁亢和矿化缺陷引起，骨形成率可正常或降低，交织骨样组织与板层骨样组织共存，总骨量变化不定。 肾脏病变肾脏病变 GFR 1羟化酶活性羟化酶活性 肾小管排肾小管排PO43- 1，25（OH）2D3 血血PO43- 肠道钙吸收肠道钙吸收 血血Ca 骨矿化不良骨矿化不良 PTH 骨软化病骨软化病 继发性甲旁亢继发性甲旁亢 动员骨动员骨Ca入血入血 肾性骨营养不良肾性骨营养不良肾性骨病-病因及发病机理维生素D代谢异常磷酸盐代谢异常肾性骨病-临床表
3、现软骨病软骨病骨疼痛，肌无力纤维性骨炎纤维性骨炎 自发性骨痛，PTH持续升高皮肤搔痒皮肤搔痒皮内钙沉积，尿毒症毒素迁徙性钙化迁徙性钙化 钙磷乘积70肾性骨病-临床表现n血钙：血钙浓度在甲旁亢骨病和混合性骨病中低于正常，而在低转化骨病中则正常或正常偏高。n血磷：晚期肾衰患者的血磷升高。n血碱性磷酸酶：包括总血碱性磷酸酶和骨特异性血碱性磷酸酶两种，前者主要反映骨骼与肝脏碱性磷酸酶的活性，在高转化和混合性骨病中明显升高，低转化骨病患者多正常，但易受肝功能影响。后者由成骨细胞分泌，在骨形成和骨矿化过程中发挥重要作用，对诊断各型骨病具有很高的价值。n血清骨钙素：反应成骨细胞活性；n血PTH：全段PTH分
4、泌后分解成氨基（N）端和羧基（C）端片段，测定N端片段比测定C端对诊断甲旁亢骨病意义更大。n血1.25-(OH)2D3：肾衰时血1.25-(OH)2D3浓度下降。肾性骨病-诊断n慢性肾衰患者合并骨痛等临床症状n血液检查n低钙n高磷niPTHnAKPnX-线检查n骨活检肾性骨病-自然病程n透析前骨病：透析前骨病： 透析前肾性骨病主要类型是混合性骨病，并且甲旁亢骨病是肾性骨病的最早表现之一。 n血液透析血液透析 肾性骨病随血液透析而加重，严重骨病的发生率随血透时间延长而增高。长期血透患者混合性骨病发生率为45-80%，甲旁亢骨病发生率为5-30%，低转化骨病为5-25%。 n持续性非卧床性腹膜透析
5、持续性非卧床性腹膜透析持续性非卧床性腹膜透析与血液透析在骨病的演化方面无显著差异。 n肾脏移植肾脏移植 肾移植成功后骨病的表现有赖于移植前的骨代谢状态，移植及其治疗造成的新因素。 甲旁亢（甲旁亢（SHPTSHPT）骨病的处理原则）骨病的处理原则n控制血磷n维持血钙在正常水平，减少钙磷，防止高血钙n控制甲状旁腺过度增生与分泌VitD3的合理使用n甲状旁腺手术切除与局部注射治疗肾性骨病肾性骨病-治疗原则治疗原则降低血磷降低血磷1、限制饮食中磷的摄入：每日摄入量控制于800-1000mg以内2、磷的结合剂的使用：主要用于饮食限磷仍不能控制血磷在靶目标范围者n含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙等，并于餐
6、中服用，以最大程度发挥降血磷的作用。（为防止高血钙，由含钙的磷结合剂提供的总钙量不应超过1500mg，包含饮食在内的总钙摄入量应低于2000mg。） n有高血钙时应停用如含钙的磷结合剂，有条件可选择不含钙的磷结合剂，如Renagel（Sevelamer HCL），碳酸镧等。n如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷（7mg/dl）,可短期（34周）使用含铝的磷结合剂，然后改用其它制剂。3、充分透析：增加透析对磷的清除，有助于控制透析间期的血磷水平。纠正低血钙，减少钙负荷，防止高血钙纠正低血钙，减少钙负荷，防止高血钙n低血钙n补充含钙制剂nVitD3n相对高的含钙透析液n高血钙：当血钙10.5mg
7、/dl（2.62mmol/L）时需治疗n减少钙盐摄入n减少与停用含钙制剂n减少与停用活性VitD制剂n使用低钙透析液（1.25mmol/L）活性维生素活性维生素D D的合理应用的合理应用nSHPTSHPT应早期监测，早期治疗应早期监测，早期治疗nCKDCKD的不同分期，对的不同分期，对PTHPTH有不同的目标范围，要有不同的目标范围，要选用不同的治疗方法。选用不同的治疗方法。n以最小的以最小的VitD3VitD3剂量，维持血剂量，维持血PTHPTH、CaCa、P P 在合在合适的目标范围，避免不良反应。适的目标范围，避免不良反应。HOOHOHCHCH2 2CHCH3 3CHCH3 3HCH3C
8、HCH3 3OHOH251罗盖全罗盖全 的化学结构的化学结构（- -）维生素）维生素D D的来源的来源化学成分：化学成分：1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3通用名：通用名： 骨化三醇骨化三醇分子式：分子式：C C2727H H4444O O3 3分子量：分子量：416,65416,65维生素维生素D的来源的来源罗盖全罗盖全 _化学结构带来的优势化学结构带来的优势罗盖全罗盖全 无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素D D3 31,25(OH)2D31,25(OH)2D3（罗盖全）（罗盖全）1,25(OH)2D31,25(OH)2D325羟化酶1羟
9、化酶1 ,(OH) D3普通普通VitDVitD3 325-(OH)D3 吸收吸收（二）罗盖全（二）罗盖全 药代动力学特性药代动力学特性口服后很快被吸收, 2-6小时达血药浓度峰值, 7小时后尿钙水平增高9-10 小时1,24,25(OH)2D3 , 其他经肝肾双线排泄80%从肝、胆汁及肠道中排出20%从肾脏排出 半衰期半衰期 代谢产物代谢产物 排泄排泄罗盖全罗盖全药代动力学特性药代动力学特性6 6例健康人先后口服相同剂量罗盖全与例健康人先后口服相同剂量罗盖全与1 -(OH) D3后药代动力学比较后药代动力学比较 罗盖全罗盖全 4.0ug,po 1 -(OH) D3 4.0ug,po罗盖全用药
10、罗盖全用药2 2小时即迅速达到血药浓度值峰，起效迅速，快速达到最低有效浓度小时即迅速达到血药浓度值峰，起效迅速，快速达到最低有效浓度半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解，安全可靠半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解，安全可靠1 -(OH) D3转化成转化成1,25(OH)2D3的生物转化率仅为的生物转化率仅为40%h1 1，2525（OHOH）2 2D D3 3对对SHPTSHPT治疗作用机制治疗作用机制n直接作用直接作用降低PTH的基因转录，抑制甲状旁腺细胞增殖，直接抑制PTH合成与分泌 增加甲状旁腺维生素D受体数 ，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常n间接作用间接作用 促进
11、肠钙吸收 ，纠正低钙血症，反馈抑制PTH分泌n对骨作用对骨作用 作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨形成，有效缓解骨痛 nCKD 3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围 （3期70pg/ml,4期110pg/ml，5期300pg/ml ）n治疗前纠正钙、磷水平异常，使CaXP55mg2/dl2 n非肾功能迅速恶化及不愿随访的患者适应症适应症目标范围目标范围分期 PTH目标范围钙、磷维持水平Ca*P3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-
12、1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同同 上上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl*(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相应的正常水平* 血钙应以矫正钙浓度为标准 矫正钙血清总Ca 0.8(0.4-白蛋白浓度g/dl)* CKD5期患者 血Ca. P. 浓度应尽量接近目标值的低限为佳。钙磷乘积：钙磷乘积： CaP180umol/L PTH：平均为1.33ug/L-0.94ug/L(
13、133-94pg/ml)n患者被随机分配接受罗盖全或安慰剂 罗盖全：0.25ug -0.5ug /天n观察个月n定期检测：Ca，P，AKP，PTH，骨组织学指标及肾功能等Nordal KP,Dahl E. J Clin Endocrinol Metab 1988;67(5):929-936血清Ca，PTH，AKP和P浓度变化罗盖全组安慰剂组参考范围起始结束起始结束Ca(mmol/l)2.2-2.62.30(2.20-2.40)2.50(2.40-2.63)2.40(2.30-2.40)2.30(2.51-2.33)a,bPTH(ug/L)0.601.33(0.54-2.39)0.98(0.43
14、-1.97)a0.94(0.63-1.58)1.37(1.06-2.61)aAKP(U/L)60-180201(151-297)155(140-200)c209(142-351)200(127-291)dP(mmol/L)0.8-1.61.60(1.38-1.73)1.60(1.38-1.90)1.40(1.25-1.73)1.40(1.20-1.70)结果结果a,c: p0.01,每组起始与结束值比较； b,c: p0.01,比较罗盖全组结束时相应值骨活检组织学变化骨活检组织学变化安慰剂组：任何骨指标无改善，且所有病例骨内纤维化更明显安慰剂组：任何骨指标无改善，且所有病例骨内纤维化更明显罗盖
15、全组：骨内膜纤维化指数、骨形成、骨重吸收指标均有改善罗盖全组：骨内膜纤维化指数、骨形成、骨重吸收指标均有改善骨矿化指标（四环素荧光带）增强骨矿化指标（四环素荧光带）增强类骨质容量减少，骨密度增加类骨质容量减少，骨密度增加未见无力型骨病发生未见无力型骨病发生结论结论透析前早期罗盖全治疗对移植前后肾性骨病的影响透析前早期罗盖全治疗对移植前后肾性骨病的影响n目的目的 评价罗盖全在肾衰患者透析前早期应用的临床价值评价罗盖全在肾衰患者透析前早期应用的临床价值n方法方法入选者为入选者为30名同卵双生肾衰患者名同卵双生肾衰患者分为两组，共分三个阶段治疗分为两组，共分三个阶段治疗第一阶段为随机对照研究，分别给
16、予罗盖全第一阶段为随机对照研究，分别给予罗盖全0.37ug/日和安慰剂治疗日和安慰剂治疗第二阶段为对照研究结束后直到移植开始，均给予罗盖全治疗，给药总第二阶段为对照研究结束后直到移植开始，均给予罗盖全治疗，给药总量分别为量分别为224ug和和165ug第三阶段为移植后随访阶段，两组均停止接受罗盖全治疗第三阶段为移植后随访阶段，两组均停止接受罗盖全治疗研究期间分别检测各时期的血钙、研究期间分别检测各时期的血钙、PTH及骨内纤维化评分及骨内纤维化评分Dahl E.et al.Journal of Internal Medicine 1996;239:537-540结果（结果（1）透析前早期应用罗盖
17、全治疗，显著缓和肾衰患者的高甲状旁腺激素水平透析前早期应用罗盖全治疗，显著缓和肾衰患者的高甲状旁腺激素水平早期接受罗盖全治疗组，相对于较晚开始罗盖全治疗组，早期接受罗盖全治疗组，相对于较晚开始罗盖全治疗组，PTH得到显著缓和得到显著缓和并维持在正常范围，且疗效可持续至移植后并维持在正常范围，且疗效可持续至移植后Dahl E.et al.Journal of Internal Medicine 1996;239:537-540结果（结果（2 2）透析前早期应用罗盖全治疗，显著缓和肾衰患者骨内异常纤维化征象透析前早期应用罗盖全治疗，显著缓和肾衰患者骨内异常纤维化征象早期接受罗盖全治疗组，骨内纤维化
18、评分低于早期未接受罗盖全治疗组，且早期接受罗盖全治疗组，骨内纤维化评分低于早期未接受罗盖全治疗组，且疗效持续至移植后疗效持续至移植后Dahl E.et al.Journal of Internal Medicine 1996;239:537-540结果（结果（3 3）透析前早期应用罗盖全，治疗过程无高钙血症发生，血钙水平稳定透析前早期应用罗盖全，治疗过程无高钙血症发生，血钙水平稳定在正常范围在正常范围 结论：结论：透析前及早应用罗盖全治疗，可有效缓解肾衰患者的高透析前及早应用罗盖全治疗，可有效缓解肾衰患者的高甲状旁腺素水平和骨内异常纤维化征象，有效改善移植前骨病，甲状旁腺素水平和骨内异常纤维化
19、征象，有效改善移植前骨病，并且疗效持续至移植后，整个治疗过程中无高钙血症发生并且疗效持续至移植后，整个治疗过程中无高钙血症发生Dahl E.et al.Journal of Internal Medicine 1996;239:537-540罗盖全透析前早期应用的疗效罗盖全透析前早期应用的疗效有效抑制甲旁亢有效抑制甲旁亢有效缓解骨内异常纤维化，有助于骨矿化，增加有效缓解骨内异常纤维化，有助于骨矿化，增加BMDBMD无明显高钙血症无明显高钙血症不显著影响肾功能不显著影响肾功能 慢性肾衰患者透析前早期应用慢性肾衰患者透析前早期应用罗盖全罗盖全，疗效更持久，疗效更持久，但需严密监测但需严密监测PTH
20、PTH，避免，避免PTHPTH过度抑制而诱发过度抑制而诱发ABDABD。使用方法（使用方法（2）n大剂量间歇疗法（冲击疗法）： 主要适用于中重度继发性甲旁亢患者 用法：PTH 300-600pg/ml, 每次0.51.5ug, 每周23次，口服PTH 600-1000pg/ml,每次14ug，每周23次，口服PTH 1000pg/ml,每次37ug，每周23次，口服剂量调整：n如果经治疗48周后，PTH水平没有明显下降，则每周剂量增加2550%；n一旦PTH降到目标范围， 剂量减少2550，并根据PTH水平，不断逐渐调整 剂量。最终选择最小的剂量间断或持续给药，维持PTH在目标范围罗盖全冲击疗
21、法的生物利用度罗盖全冲击疗法的生物利用度罗盖全冲击疗法的疗效（罗盖全冲击疗法的疗效（1 1）第1月第2月第3月目的：对比常规剂量（目的：对比常规剂量（0.25ug/0.25ug/天）与两种冲击剂量（天）与两种冲击剂量（2ug2ug每周每周2 2次，次，4ug4ug每周每周2 2次）次） 对继发性甲旁亢的疗效对继发性甲旁亢的疗效结论：结论：罗盖全冲击疗法缓和罗盖全冲击疗法缓和iPTH过度分泌的疗效更显著过度分泌的疗效更显著杜学海等，肾脏病与透析肾移植杂志 1998，7（3），230-234罗盖全罗盖全冲击疗法的疗效（冲击疗法的疗效（2 2）罗盖全罗盖全 冲击疗法使增生的甲状旁腺明显缩小冲击疗法使
22、增生的甲状旁腺明显缩小Fukagawa et al. Nephron 1994;Vol 68:221-228罗盖全冲击疗法的安全性罗盖全冲击疗法的安全性（1）冲击治疗组冲击治疗组常规治疗组常规治疗组1.Lind L et al nephron 1998;48:292.Sharon MM.et al.Nephrol Dial Transplant 1998;13:1234-1241 结论：大剂量冲击疗法并不明显引起高钙血症的发生率增加，其原因结论：大剂量冲击疗法并不明显引起高钙血症的发生率增加，其原因与罗盖全的半衰期短，无充足时间使肠道钙吸收增加有关与罗盖全的半衰期短，无充足时间使肠道钙吸收增加
23、有关目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法与常规疗法的高钙血症发生率目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法与常规疗法的高钙血症发生率方法：随机抽取方法：随机抽取18名有继发性甲旁亢的透析病人，分为两组名有继发性甲旁亢的透析病人，分为两组 冲击治疗组（罗盖全冲击治疗组（罗盖全3.0ug,Biw,n=10),常规治疗组（罗盖全常规治疗组（罗盖全0.75ug,Biw,n=8) 结果：结果：罗盖全冲击疗法的安全性（罗盖全冲击疗法的安全性（2 2）Panichi V.et al.Clinical Nephrology 1998;49(4):245-250 罗盖全罗盖全 冲击疗法不显著影响血磷冲击疗法不显著影响血磷目的：
24、比较罗盖全大剂量冲击疗法对血磷及肾功能的影响目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法对血磷及肾功能的影响方法：方法：30名肾衰患者随机分为两组，常规治疗组（罗盖全名肾衰患者随机分为两组，常规治疗组（罗盖全0.5ug,qd,n=15），冲击治疗），冲击治疗组（罗盖全组（罗盖全2.0ug,Biw,n=15），比较两组治疗前后的血清磷酸盐及肌酐清除率水平），比较两组治疗前后的血清磷酸盐及肌酐清除率水平冲击治疗组冲击治疗组常规治疗组常规治疗组结论：罗盖全冲击治疗对血磷和肾功能无显著影响，结论：罗盖全冲击治疗对血磷和肾功能无显著影响， 提示安全性良好提示安全性良好注意事项注意事项 顽固性症状或顽固性症状或iPTH
25、300-500pg/ml时，及时用冲击疗法时，及时用冲击疗法 用磷结合剂，控制血磷在用磷结合剂，控制血磷在1.83mmol/l以下以下 监测血钙浓度，当血钙监测血钙浓度，当血钙10.5mg/dl时，停用罗盖全时，停用罗盖全,待血待血钙恢复正常后，调整剂量重新开始使用。钙恢复正常后，调整剂量重新开始使用。 甲状旁腺增生过大或结节增生时，首先局部酒精固定或甲状旁腺增生过大或结节增生时，首先局部酒精固定或手术切除手术切除肾科市场现状肾科市场现状产品定位产品定位罗盖全是治疗肾性骨病的一线首选用药罗盖全是治疗肾性骨病的一线首选用药主要竞争对手主要竞争对手- -阿法阿法D3D3罗盖全罗盖全阿法阿法D3活性
26、活性最强最强大致相当与罗盖全大致相当与罗盖全1/2代谢代谢无需激活，直接起效无需激活，直接起效需经肝脏激活需经肝脏激活到达血药浓度峰值时间到达血药浓度峰值时间2-6小时小时8-24小时小时半衰期半衰期9-10小时小时2-4天天抑制抑制PTH分泌作用分泌作用+免疫调节作用免疫调节作用+推荐剂量推荐剂量0.25-0.5 ug/天天0.5-1.0 ug/天天罗盖全与阿法罗盖全与阿法D3的药代动力学比较的药代动力学比较 罗盖全用药罗盖全用药2 2小时即迅速达到血药浓度值峰，起效迅速，快速达到最低有效浓度小时即迅速达到血药浓度值峰，起效迅速，快速达到最低有效浓度 半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解
27、，安全可靠半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解，安全可靠 1 -(OH) D3转化成转化成1,25(OH)2D3的生物转化率仅为的生物转化率仅为40% 罗盖全罗盖全 4.0ug,po 1 -(OH) D3 4.0ug,po肾科推广策略肾科推广策略n宣传肾性骨病的规范治疗及罗盖全合理应用n加强罗盖全产品特点的宣传n巩固常规应用，推广冲击疗法n开发肾内科病房早期应用n宣传乙肝病毒对肝脏的损害市场切入市场切入血透血透策略：巩固常规应用，推广冲击疗法策略：巩固常规应用，推广冲击疗法推广信息：推广信息：n两个羟基，不需肝、肾羟化，直接替代体内缺乏的1,25(OH)2D3n直接作用于甲状旁腺,抑制PT
28、H分泌,防止甲状旁腺增生n起效迅速，剂量易于掌握n半衰期短,长期用药体内无蓄积，逆转高钙时间短，更安全n长期服用无严重高钙血症和肾结石报道n长期血透患者更容易感染乙肝、丙肝病毒，导致肝功能受损，影响25-羟化酶活性市场切入市场切入肾内科病房肾内科病房/门诊门诊n慢性肾功能不全、肾衰早期患者治疗方案：常规疗法 PTH70pg/ml 0.25ug /天推广信息：n透析前应用小剂量罗盖全有效预防或改善肾性骨病进展，恢复骨代谢n透析前应用小剂量罗盖全对肾功能进展无影响市场切入市场切入n需要激素及免疫抑制剂治疗的各种肾病患者治疗方案：罗盖全 0.25ug /天推广信息：n罗盖全诱导细胞分化，调节免疫n罗盖全有效预防由皮质类固醇引起的骨质疏松
