1、1药明康德新药开发有限公司药明康德新药开发有限公司药明康德版权所有药明康德版权所有芳（酰）胺化反应及腈的合成芳（酰）胺化反应及腈的合成经典有机合成反应讲座(八)化学合成部执行主任:马汝建2 内容简介内容简介本节内容共包括三部分本节内容共包括三部分 ：1.1.芳胺化反应芳胺化反应2.2.芳酰胺化反应芳酰胺化反应3.3.腈的合成腈的合成3第一部分：芳胺化反应第一部分：芳胺化反应41.1.芳胺化反应芳胺化反应-前言前言取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚类化合物在药物化学中有着重要的取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚类化合物在药物化学中有着重要的作用，作用， 长期以来一直没有一个较为通用的、温和的方法制备他们。长期以
2、来一直没有一个较为通用的、温和的方法制备他们。近几年来，近几年来，BuchwaldBuchwald和和HartwigHartwig课题组针对金属催化的芳胺、酰基课题组针对金属催化的芳胺、酰基芳胺及芳醚化研究取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法。芳胺及芳醚化研究取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法。 一般取代芳胺的合成以前主要有以下两种方法：一是从芳香胺出一般取代芳胺的合成以前主要有以下两种方法：一是从芳香胺出发，通过烷基化或还原胺化等方法可以获得。发，通过烷基化或还原胺化等方法可以获得。但卤素烷基化很难但卤素烷基化很难用于合成不同的双取代和环烷基的芳胺；还原胺化对于位阻酮及用于合成不同的双
3、取代和环烷基的芳胺；还原胺化对于位阻酮及芳香酮，反应很难进行。同时这一方法无法用于二芳胺和三芳胺芳香酮，反应很难进行。同时这一方法无法用于二芳胺和三芳胺的合成。的合成。 ArNH2+R1R2OR1R2NAr还原R1R2HNArArNH2RXArNRH51.1.芳胺化反应芳胺化反应-前言前言另一种方法为另一种方法为UllmannUllmann缩合，反应中需要高温，对于有敏感缩合，反应中需要高温，对于有敏感基团的化合物则不能使用基团的化合物则不能使用 ArNH2+XRCuArHNR1983 1983 年年MigitaMigita等首次报道用钯催化进行芳胺化反应，但此等首次报道用钯催化进行芳胺化反应
4、，但此反应需用定量的锡试剂，锡试剂为有毒物，为这反应的明显反应需用定量的锡试剂，锡试剂为有毒物，为这反应的明显不足之处。且此反应仅限于仲胺。不足之处。且此反应仅限于仲胺。 61.1.芳胺化反应芳胺化反应-前言前言1995 1995 年年 Buchwald Buchwald 和和 Hartwig Hartwig 报道了钯催化芳卤代物的胺基化反报道了钯催化芳卤代物的胺基化反应。应。经过近几年的研究和发展，钯催化芳胺化反应已取得很大进展，经过近几年的研究和发展，钯催化芳胺化反应已取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法，我们称之为形成了一类成熟的合成方法，我们称之为Buchwald-Hartwig B
5、uchwald-Hartwig 芳胺芳胺化反应。化反应。反应的机理如同其它钯催化的反应，分为氧化，加成，消反应的机理如同其它钯催化的反应，分为氧化，加成，消除反应，如下图所示：除反应，如下图所示： LnPd(0)LnPdiiArXLnPdiiArN(R)CH2RAr-XHN(R)CH2RArN(R)CH2RLnPdiiArHNHRRAr-HLnPd(0)71.1 Buchwald芳胺化反应芳胺化反应1.1.1 影响影响Buchwald 反应的因素反应的因素 1.1.1.1 1.1.1.1 芳香环的离去基团对反应的影响芳香环的离去基团对反应的影响 一般来说碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于
6、氯化一般来说碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物。氯化物相对于溴化物反应需要更高的温度。后者在常温物。氯化物相对于溴化物反应需要更高的温度。后者在常温下即能反应，前者则需要高温下即能反应，前者则需要高温 MeBr+HN(Me)PhPd2(dba)3 (1 mol% Pd)L (1.5 mol%)NaOt-Bu,DME,RT,24hMeN(Me)Ph95 %NMe2Cy2PLMeCl+HN(n-Bu)2Pd2(dba)3 (0.5 mol% Pd)L (0.75mol%)NaOt-Bu,tol,100 oC,24hMeN(n-Bu)295 %81.1 Buchwald芳胺化反应芳胺化反
7、应与溴苯类似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反应生成苯胺。与溴苯类似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反应生成苯胺。采用和溴苯类似的反应条件，对于中性或富电子的三氟甲磺采用和溴苯类似的反应条件，对于中性或富电子的三氟甲磺酸酯都有较好收率。酸酯都有较好收率。但对于缺电子的三氟甲磺酸酯收率却较但对于缺电子的三氟甲磺酸酯收率却较低，原因是叔丁醇钠会水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸铯低，原因是叔丁醇钠会水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸铯代替叔丁醇钠则可避免水解，也可得到高的收率代替叔丁醇钠则可避免水解，也可得到高的收率9推电子或吸电子取代的苯的溴化物都有较好的收率，吡啶推电子或吸电子取代的苯的溴化物都有较好的收率，
8、吡啶溴化物也有较好的收率溴化物也有较好的收率 。1.1 Buchwald芳胺化反应芳胺化反应1.1.1.2.1.1.1.2.取代基团电子性对反应的影响取代基团电子性对反应的影响 t-BuBr +n-Bu2NHPd2(dba)3 (3 mol% Pd)(+)-PPF-OMe (4.5 mol%)-Ca2CO3, dioxane, 100 , 27 ht-BuN(n-Bu)2EtO2CBr +n-Bu2NHPd(OAc)2 (4 mol% Pd)(+)-PPF-OMe (6 mol%)-Ca2CO3, tol, 100 , 24 hEtO2CN(n-Bu)2NBr+HN(Me)PhPd2(dba)
9、3 (4 mol% Pd)BINAP (4 mol%)NaOt-Bu, tol, 70 oC, 12hNN(Me)Ph86 %73%73%10Br+HNMePd(OAc)2 (0.025 mol% Pd)Ligand (0.1mol %)NaOt-Buo-xylene,120 oC,3 hNMeGC yield95 % using P(t-Bu)318 % using BINAP5 % using P(o-tolyl)3Pd2(dba)3 (2 mol% Pd)Ligand (3 mol %)NaOt-Butol,80 oC,4 hBrMeMe+HN(Me)PhN(Me)PhMeMe79 %
10、using BINAP5 % using P(o-tolyl)31.1 Buchwald芳胺化反应芳胺化反应1.1.1.3.1.1.1.3.配体对反应的影响配体对反应的影响配体对反应的影响很大，不同的配体收率差别很大。而且针对配体对反应的影响很大，不同的配体收率差别很大。而且针对什么样的底物用什么配体，没有一个清楚的规律，这也是什么样的底物用什么配体，没有一个清楚的规律，这也是Buchwald-Hartwig Buchwald-Hartwig 芳胺化反应一个最大的遗憾。因此有时对不芳胺化反应一个最大的遗憾。因此有时对不同的底物在做反应时经常要对反应的配体进行优化。同的底物在做反应时经常要对反应
11、的配体进行优化。一般常用的钯催化剂为：一般常用的钯催化剂为：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 配体为：配体为：P(t-P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, XantphosBu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos等等 11NNClF+NHNH2.2HClPd2(dba)3 (2.5 mol% Pd)BINAP (3.75 mol %)NaOt-Bu, tol, 85 , 2 hNNNHFNHNorasternlzole84%, 35:1 selectivilyBrPh+H2NPhMe99 % eeP
12、d2(dba)3 (4 mol % Pd)Ligand (4 mol%)NaOt-Butol, 70-100 oC, 18 hNHPhPhMe80 % yield, 70 %ee using P(o-tolyl)386 % yield, 99 % ee using (+_) BINAP1.1 Buchwald芳胺化反应芳胺化反应1.1.1.4.1.1.1.4.对伯胺及仲胺的选择性对伯胺及仲胺的选择性 对于对于位有手性的胺，配体对手性的影响很大。位有手性的胺，配体对手性的影响很大。P(P(o o-tolyl)3 -tolyl)3 作作配体，配体，eeee值急剧减少。而用消旋值急剧减少。而用消旋B
13、INAPBINAP，eeee值基本没有减少值基本没有减少Buchwald 反应优先和伯胺反应反应优先和伯胺反应1.1.1.5.1.1.1.5.对手性的影响对手性的影响12Brt-Bu+HNPd(OAc)2 (5 mol% Pd)DPPF (6 mol%)NaOt-Bu, tol, 120 , 48 hNt-Bu87%Brt-Bu+HNPd(OAc)2 (1 mol% Pd)DPPF (1.5 mol%)Cs2CO3, tol, 100 , 12 hNt-Bu85%NMeBrOOPd2(dba)3 (5 mol% Pd)BINAP (5 mol%)NaOt-BuDMF, 80, 48 hNMeN
14、NH2OO51%1.2 Buchwald 反应示例反应示例1.2.11.2.1与吡咯及吲哚的反应与吡咯及吲哚的反应 1.2.21.2.2关环反应关环反应 13IMeO+PhNHPhPd2(dba)3 (2 mol% Pd)BINAP (3 mol%)NaOt-Bu, 18-C-6,THF, RT, 14 hNH2OH.HCl, NaOAcMeOHRT, 15-30 minNH2MeO88%OTf +PhNHPhPd2(dba)3 (3 mol% Pd)BINAP (4.5 mol%)Cs2CO3, THF, 85 , 4 hcat HClwet THF, RT5-20 minNH283%OMe
15、OMe1.2 Buchwald 反应示例反应示例二苯甲基亚胺与碘化苯或三氟甲磺酸酚酯在钯催化二苯甲基亚胺与碘化苯或三氟甲磺酸酚酯在钯催化下可高产率生成苯基亚胺，而二苯甲基可在羟胺，下可高产率生成苯基亚胺，而二苯甲基可在羟胺，醋酸钠或盐酸，四氢呋喃条件下温和脱去。此方法醋酸钠或盐酸，四氢呋喃条件下温和脱去。此方法为卤代苯转化为苯胺提供个很好的途径。为卤代苯转化为苯胺提供个很好的途径。1.2.31.2.3卤代苯转化为苯胺反应卤代苯转化为苯胺反应 14反应需在无水无氧条件下进行，一般回流反应。操作基反应需在无水无氧条件下进行，一般回流反应。操作基本相似。本相似。1.3 Buchwald 反应操作反应
16、操作Buchwald 反应常用的钯催化剂为：反应常用的钯催化剂为：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2， 常用配体为：常用配体为：P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos, 常用碱有：常用碱有：Cs2CO3， t-BuOK，t-BuONa，常用溶剂有甲苯，二甲苯，常用溶剂有甲苯，二甲苯，1，4-二氧六环。二氧六环。催化剂和配体无固定搭配，常用效果较好的配体为催化剂和配体无固定搭配，常用效果较好的配体为XantphosXantphos和和BINAPBINAP。对于底物为苯环类化合物，溶解性较。对于底物为苯环类化合物，溶解性较好化合物，常用甲苯作溶剂；对于杂环
17、类反应，溶解性不好化合物，常用甲苯作溶剂；对于杂环类反应，溶解性不好的底物常用好的底物常用1 1，4-4-二氧六环作溶剂。溴化物与胺的偶联二氧六环作溶剂。溴化物与胺的偶联常用常用t-BuOKt-BuOK或或t t-BuONa-BuONa作碱，三氟甲磺酸酯与胺的反应常作碱，三氟甲磺酸酯与胺的反应常用用Cs2CO3Cs2CO3作碱。作碱。151.4 1.4 芳基铋芳胺化反应芳基铋芳胺化反应 此反应对脂肪胺，芳胺有很好的收率，此反应对脂肪胺，芳胺有很好的收率， 对于一些非活性胺也有很好对于一些非活性胺也有很好的收率，如吲哚，酰胺，脲，咪唑，磺酰胺等。有报道称用三乙胺的收率，如吲哚，酰胺，脲，咪唑，磺
18、酰胺等。有报道称用三乙胺或吡啶作碱可促进反应。此反应常用溶剂为二氯甲烷，常用催化剂或吡啶作碱可促进反应。此反应常用溶剂为二氯甲烷，常用催化剂为醋酸铜，常温下反应为醋酸铜，常温下反应。芳基铋试剂的制备通常是卤代芳烃的格氏试剂和氯化铋交换得到。芳基铋试剂的制备通常是卤代芳烃的格氏试剂和氯化铋交换得到。 XNYHAr3Bi / Cu(OAc)2 / CH2Cl2 / rtX,Y = R, H, COR,CO2R, CONR2, SO2R (R = alkyl and aryl)XNYArBrXMg, Et2O or THFMgBrXBiCl3, Et2O or THFr.t. to refluxBi
19、XXXX= CF3, F, Cl, OCH3BartonBarton等于等于19861986年报道了一类制备芳胺类化合物的温和方法，即用芳年报道了一类制备芳胺类化合物的温和方法，即用芳基铋试剂与脂肪胺或芳胺在铜或二价铜盐的催化下常温搅拌即可高产基铋试剂与脂肪胺或芳胺在铜或二价铜盐的催化下常温搅拌即可高产率的生成目标芳胺类化合物率的生成目标芳胺类化合物161.5 1.5 氨基酸催化的氨基酸催化的Ullmann芳胺化反应芳胺化反应 I+ BnNH25% CuI, 10% amino acidK2CO3, DMSO, 40 oC, 12 hNHBnEntry Amino Acid Yield (%)
20、 Entry Amino Acid Yield (%) 1 MeHNCO2H 72 6 MeHNCO2H 63 2 Me2NCO2H 68 7 Me2NCO2H 55 3 BnHNCO2H 62 8 BnHNCO2H 57 4 Bn2NCO2H 52 9 46 5* MeHNCO2H 87 NHCO2H *10 mol% CuI, 20 mol% amino acid 中科院的马大为等报道了一类由中科院的马大为等报道了一类由CuI 和氨基酸联合催化的和氨基酸联合催化的Ullmann芳胺化反应芳胺化反应 ，条件温和，操作简便，能得到中等以上收率。，条件温和，操作简便，能得到中等以上收率。171.
21、5 1.5 氨基酸催化的氨基酸催化的Ullmann芳胺化反应芳胺化反应 Using L-proline as the promoter, coupling reaction of aryl iodides or aryl bromides with aliphatic primary amines, aliphatic cyclic secondary amines or electron-rich primary aryl amines proceeds at 60-90 oC; coupling reaction of aryl iodides with indole, pyrrole,
22、carbazole, imidazole or pyrazole can be carried out at 75-90 oC; and coupling reaction of electron-deficient aryl bromides with imidazole or pyrazole occurs at 60-90 oCWhen T 90 oC, N,N-dimethylglycine should be used.XY+HNRRCuI/amino acid/baseDMSO, 40-110oCX= Br, INRRYamino acid: N-methyl glycine, L
23、-proline, N, N-dimethylglycine18NMeOBrNH2MeOClClNHONHONONNONHRCxCxCxCxLibrary用什么方法1.6 本章练习题本章练习题19第二部分：第二部分：芳酰胺化反应芳酰胺化反应202.1 2.1 芳酰胺化反应芳酰胺化反应- -前言前言值得注意的是，在早期的实验中人们发现卤代芳烃上的吸电值得注意的是，在早期的实验中人们发现卤代芳烃上的吸电子基团，特别是卤素邻位的吸电子基团可以大大地活化子基团，特别是卤素邻位的吸电子基团可以大大地活化GoldbergGoldberg反应。反应。 通过在芳基亲核化合物上添加给电子基团通过在芳基亲核化合物
24、上添加给电子基团以增加其亲核性也可以促进以增加其亲核性也可以促进Goldberg Goldberg 反应。反应。 后来，中科院后来，中科院有机所的马大为及其同事发现有机所的马大为及其同事发现CuICuI催化的催化的N-N-芳基化在某些芳基化在某些-氨基酸存在下，可以在氨基酸存在下，可以在9090下顺利进行。下顺利进行。 最早的芳酰胺化反应是最早的芳酰胺化反应是Goldberg 1906Goldberg 1906年报道的铜催化下的芳年报道的铜催化下的芳基化反应。基化反应。早期的早期的GoldbergGoldberg反应局限于卤代芳烃和芳酰胺之反应局限于卤代芳烃和芳酰胺之间的偶联，尽管实际起作用的
25、是一价铜络合物，在反应中人间的偶联，尽管实际起作用的是一价铜络合物，在反应中人们通常使用过量的铜粉。们通常使用过量的铜粉。 反应的温度通常高达反应的温度通常高达210210，反应，反应的后续处理困难，反应产物复杂，反应的产率也不高。的后续处理困难，反应产物复杂，反应的产率也不高。 尽管尽管如此，由于在早期人们没有其它办法来实现亲电性如此，由于在早期人们没有其它办法来实现亲电性sp2 sp2 碳与碳与亲核试剂之间的直接偶联，亲核试剂之间的直接偶联，GoldbergGoldberg反应仍然被合成工作者反应仍然被合成工作者大量使用。大量使用。212.1 2.1 芳酰胺化反应芳酰胺化反应- -前言前言
26、Buchwald 等人发现用乙二胺类做配体，等人发现用乙二胺类做配体，CuI催化的催化的Goldberg 反应可以在较温和的条件下进行，并对之进行了较深入的研究。反应可以在较温和的条件下进行，并对之进行了较深入的研究。 基于铜盐催化的芳基化有诸多的缺点，近几年由基于铜盐催化的芳基化有诸多的缺点，近几年由Pd催化的交催化的交叉偶联反应也引起了人们的极大关注。叉偶联反应也引起了人们的极大关注。Pd催化较传统的催化较传统的Goldberg 反应具有条件温和、反应简单等优点。反应具有条件温和、反应简单等优点。 在在PdPd和和NiNi催化反应被发现之后，人们从二十世纪七十年代起催化反应被发现之后，人们
27、从二十世纪七十年代起逐渐放弃了对逐渐放弃了对Goldberg Goldberg 反应的研究。反应的研究。 然而，经过多年对然而，经过多年对Pd Pd 和和NiNi催化偶联反应的研究，人们也逐渐认识到催化偶联反应的研究，人们也逐渐认识到Pd Pd 和和NiNi催化催化剂的一些缺点，这主要包括：毒性较大，价格较高，以及对剂的一些缺点，这主要包括：毒性较大，价格较高，以及对不稳定而且剧毒的有机膦配体的依赖性等。不稳定而且剧毒的有机膦配体的依赖性等。 为了寻找廉价为了寻找廉价而且低毒的催化剂，在最近的几年里，人们又对而且低毒的催化剂，在最近的几年里，人们又对Cu Cu 催化的催化的GoldbergGo
28、ldberg反应产生了浓厚的兴趣。反应产生了浓厚的兴趣。 22铜和铜盐催化的芳酰胺化反应（铜和铜盐催化的芳酰胺化反应（Goldberg couplingGoldberg coupling）是一种）是一种简捷而且廉价的有机合成方法简捷而且廉价的有机合成方法: :该反应自从上世纪初发现以来，该反应自从上世纪初发现以来，在实验室和工业化中得到了广泛的应用。在实验室和工业化中得到了广泛的应用。 但是使用这一方法但是使用这一方法的主要缺点是反应温度一般是的主要缺点是反应温度一般是140140，甚至更高，而且部分的，甚至更高，而且部分的反应需要一个摩尔或更多的铜参与反应，一般需要在高极性反应需要一个摩尔或
29、更多的铜参与反应，一般需要在高极性而且毒性较大的溶剂中进行而且毒性较大的溶剂中进行 。令人鼓舞的是，最近的研究令人鼓舞的是，最近的研究表明，选择合适的铜盐、溶剂和配体能够使得交叉偶联反应表明，选择合适的铜盐、溶剂和配体能够使得交叉偶联反应在较温和的条件下进行。在较温和的条件下进行。 IH2NOHNO5 mol%CuI10 mol% N,N-Dimethylethylenediamine2 equiv K3PO4DMF,80oC2.1 2.1 铜催化下的芳酰胺化铜催化下的芳酰胺化 2.2.1 2.2.1 芳香卤参与反应芳香卤参与反应 23九十多年后，九十多年后， Ukita Ukita 报道了几
30、种芳香溴和碘代物报道了几种芳香溴和碘代物和芳酰胺在以和芳酰胺在以DMFDMF为溶剂，为溶剂，120120下，碳酸钾为碱可下，碳酸钾为碱可以顺利反应以顺利反应 2.1 2.1 铜催化下的芳酰胺化铜催化下的芳酰胺化 NArORAr-XNArONHONHORConditions: 2 eq. aryl bromide or aryl iodide 1 eq. heterocyclic compound, Cu(1-10%) 1 eq. K2CO3, DMF, 150, 6h24BuchwaldBuchwald首次报道用首次报道用1 1，2-2-二胺类化合物做配体，二胺类化合物做配体，K K3 3PO
31、PO4 4, , K K2 2COCO3 3 和和 CsCs2 2COCO3 3 做碱，做碱， 在极性溶剂里，在极性溶剂里， 芳香卤化物与酰胺芳香卤化物与酰胺反应可以在反应可以在100100的条件下进行，并能得很好的收率的条件下进行，并能得很好的收率。该反该反应体系不仅广泛用于溴代芳烃或碘代芳烃与芳酰胺也应用到应体系不仅广泛用于溴代芳烃或碘代芳烃与芳酰胺也应用到了芳香氯的芳基化反应中。在反式了芳香氯的芳基化反应中。在反式- -N N, , N N- -二甲基二甲基- -环已二胺环已二胺做配体时，不太活泼的芳香氯可以成功地参与芳基化反应。做配体时，不太活泼的芳香氯可以成功地参与芳基化反应。 2.
32、1 2.1 铜催化下的芳酰胺化铜催化下的芳酰胺化 25一些亲核的酰胺可以与催化剂络合以降低催化剂的活性。因些，一些亲核的酰胺可以与催化剂络合以降低催化剂的活性。因些，加入络合强的配体可以阻止这种配位作用，使反应顺利进行。加入络合强的配体可以阻止这种配位作用，使反应顺利进行。 Kang Kang 和和 PadwaPadwa也报道了用二胺类做配体使噻酚和呋喃顺利进行酰也报道了用二胺类做配体使噻酚和呋喃顺利进行酰胺化胺化 2.1 2.1 铜催化下的芳酰胺化铜催化下的芳酰胺化 ABr+HNOANOCuI, N,N-dimethylethylenediamine, K3PO4110CA = SA = O
33、A = S 99% yieldA = O 80% yield酰胺和芳香溴也可以在没有配体存在下，在酰胺和芳香溴也可以在没有配体存在下，在NMPNMP中用微波加热下反中用微波加热下反应得到芳酰胺产物应得到芳酰胺产物 RBr+NHORNOCuI, K2CO3, 2mol eq. NMPmicrowave irradiation, 2040 min, 250 WR = HR = OCH3R = H 76% yield R = OCH3 56% yield26IHNOPhHNPhOH+5 mol%催化剂10 mol%配体甲苯，80C, 7h2.1 2.1 铜催化下的芳酰胺化铜催化下的芳酰胺化 2.1.
34、2 2.1.2 铜盐对反应的影响铜盐对反应的影响: :Buchwald等在对等在对N-苯基甲酰胺氮芳基化反应的研究中发现苯基甲酰胺氮芳基化反应的研究中发现铜盐的选择是反应的关键之一。铜盐的选择是反应的关键之一。根据他们的报道，选择根据他们的报道，选择CuI 时转化率和产率都可以达到时转化率和产率都可以达到97%，而选用，而选用CuO 时转化率只时转化率只有有3%，产率低于，产率低于0.5%. 值得指出的是值得指出的是CuI 容易制备，在空容易制备，在空气中能够稳定保存，价格也十分低廉。因此，使用气中能够稳定保存，价格也十分低廉。因此，使用CuI来催来催化中等规模的有机合成是可行的。化中等规模的
35、有机合成是可行的。27表格一：不同铜盐对酰胺偶联反应的影响表格一：不同铜盐对酰胺偶联反应的影响 铜盐ArI转化率 (%)产率 (%)Cu8986CuI9797CuCl9593CuSCN9285Cu2O9491CuCl25855CuSO45H2O8179CuO3 1,4-dioxane = NMP = THF = DMF EtOAc = CH2Cl2 1,4-dioxane = NMP = THF = DMF EtOAc = toluene = DMSO MeOHtoluene = DMSO MeOH另外，相应的硼酸酯或环硼氧烷（另外，相应的硼酸酯或环硼氧烷（boroxineboroxine）比
36、芳基硼酸更活泼。）比芳基硼酸更活泼。35 2.3 2.3 三芳基铋与酰胺的偶联反三芳基铋与酰胺的偶联反应应铋盐参与的芳基化最近也有一些报道，且收率较相应的硼酸高。铋盐参与的芳基化最近也有一些报道，且收率较相应的硼酸高。 它它的反应条件更为温和，可以在室温下反应完全。铋盐除了可以对简的反应条件更为温和，可以在室温下反应完全。铋盐除了可以对简单的酰胺进行芳酰胺化外，还可以对酰亚胺，脲以及磺胺等进行芳单的酰胺进行芳酰胺化外，还可以对酰亚胺，脲以及磺胺等进行芳酰胺化。由于铋盐存放在空气中是稳定的，因此其反应操作简便。酰胺化。由于铋盐存放在空气中是稳定的，因此其反应操作简便。但是三芳基铋一般需要自制并且
37、当芳环上有强吸电子基团时不易合但是三芳基铋一般需要自制并且当芳环上有强吸电子基团时不易合成，这也是用三芳基铋进行芳酰胺化的局限性。当酰胺的成，这也是用三芳基铋进行芳酰胺化的局限性。当酰胺的N上没有上没有取代基时，会发生二芳基化产物，所以三芳基铋较多用来内酰胺和取代基时，会发生二芳基化产物，所以三芳基铋较多用来内酰胺和仲酰胺的芳酰胺化。当底物位阻较大时，可以将溶剂换成氯仿，仲酰胺的芳酰胺化。当底物位阻较大时，可以将溶剂换成氯仿， 从从而提高反应的温度，反应的转化率也较高。而提高反应的温度，反应的转化率也较高。 +Cu(OAc)2/CH2Cl2/ rtAr3BiONHHEt3NONHON+1.11
38、.0:36在过去的几年里，酰胺的芳基化进展缓慢。在过去的几年里，酰胺的芳基化进展缓慢。 在九十年代后期；在九十年代后期；BuchwaldBuchwald研究小组曾成功的实现了钯催化下（研究小组曾成功的实现了钯催化下（Pd2(dba)3 / Pd2(dba)3 / 2(2-furyl)3P, Cs2CO32(2-furyl)3P, Cs2CO3）的酰胺分子内芳基化）的酰胺分子内芳基化 N(H)CORBrn5 mol % Pd2(dba)320 mol % P(2-furyl)3Cs2CO3, toluene100-110NCORn1: n=1, R=Me2: n=1, R=tBu3: n=2,
39、R=Me99%87%44%2.4 2.4 钯催化下的芳酰胺化反应钯催化下的芳酰胺化反应其它催化剂体系如其它催化剂体系如Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3/P (o-tolyl)3, Pd2(dba)3/PPh3 需要较长的反应时间或收率较低。当用需要较长的反应时间或收率较低。当用Ph3As Ph3As 或或 (C6F5)3P(C6F5)3P做配体时，得不到产物。当用其它碱金属做配体时，得不到产物。当用其它碱金属的碳酸盐做碱时，效果较差，如果的碳酸盐做碱时，效果较差，如果NaONaOt tBu, NaOAc Bu, NaOAc 和和 KOAc KOAc 做碱时则效果更差。做碱时则效果更差。
40、372.4 2.4 钯催化下的芳酰胺化反应钯催化下的芳酰胺化反应N(H)SO2TolBrn2 mol % Pd2(dba)38 mol % P(o-tolyl)3K2CO3, toluene100NSO2Toln1: n=12: n=288%87%1999年，年， Shakespeare成功地实现了内酰胺与芳基溴的分子间芳基成功地实现了内酰胺与芳基溴的分子间芳基化。化。 但也只有五元环但也只有五元环 (n = 2) 时，能得到好的收率。其它内酰胺时，能得到好的收率。其它内酰胺 (n = 1, 3, 4) 的收率较低，如果溴代芳烃上有拉电子等活化基团时也的收率较低，如果溴代芳烃上有拉电子等活化基
41、团时也能得到较好的收率。能得到较好的收率。 用类似的条件也实现了磺酰胺的分子内酰化，而且反应速度更快，用类似的条件也实现了磺酰胺的分子内酰化，而且反应速度更快，催化剂的用量也少。这可能因为磺酰胺上催化剂的用量也少。这可能因为磺酰胺上N N-H-H的酸性更强的缘故。的酸性更强的缘故。但酰胺或磺酰胺的分子间芳基化却得不到很好的结果。但酰胺或磺酰胺的分子间芳基化却得不到很好的结果。 NHOn+BrRNOnRn = 14Pd(OAc)2, DPPENaO-t-Bu, toluene120C382.4 2.4 钯催化下的芳酰胺化反应钯催化下的芳酰胺化反应同年，同年，Skerjl Skerjl 报道了取代
42、的芳基溴在报道了取代的芳基溴在DPPF/Pd(OAc)DPPF/Pd(OAc)2 2 催化体系下催化体系下可以与可以与BocBoc保护的肼进行选择性的芳基化，从而得到酰胺芳基化或保护的肼进行选择性的芳基化，从而得到酰胺芳基化或胺的芳基化产物。胺的芳基化产物。 （取代肼的活性）（取代肼的活性）另外，另外，Hartwig报道了芳基溴或氯在报道了芳基溴或氯在Pd2(dba)3 / 2P(t-Bu)3催化体系催化体系中，以苯酚钠做碱可以与胺基甲酸叔丁酯进行芳基化从而得到中，以苯酚钠做碱可以与胺基甲酸叔丁酯进行芳基化从而得到Boc保护的苯胺衍生物。保护的苯胺衍生物。 392.4 2.4 钯催化下的芳酰胺
43、化反应钯催化下的芳酰胺化反应Beletskaya 和他的同事报道了钯催化下的脲的芳基化，和他的同事报道了钯催化下的脲的芳基化， 该反该反应进行的条件是芳卤的对位有缺电子基团，催化剂为应进行的条件是芳卤的对位有缺电子基团，催化剂为 Pd2dba3CHCl3/Xantphos，以，以Cs2CO3 为碱，二氧六环中为碱，二氧六环中100反应可以得到较好的收率。反应可以得到较好的收率。402.4 2.4 钯催化下的芳酰胺化反应钯催化下的芳酰胺化反应作者对不同类型的酰胺芳基化进行了研究作者对不同类型的酰胺芳基化进行了研究(Table 1)。对位有拉电子。对位有拉电子基的芳基溴可以与不同的酰胺在基的芳基溴
44、可以与不同的酰胺在45-80下，以下，以Pd(OAc)2为催化剂为催化剂顺利进行顺利进行 (Table 1, entries 1, 3, 4, and 8) 。随后，随后， Buchwald发现用发现用Pd(OAc)2或或Pd2(dba)3 做催化剂，做催化剂，Xantphos为配体，为配体，Cs2CO3为碱，在四氢呋喃为碱，在四氢呋喃,1，4-二氯六环或二氯六环或甲苯里回流可以使大部分酰胺与芳基溴或氯顺利进行芳基化。甲苯里回流可以使大部分酰胺与芳基溴或氯顺利进行芳基化。在在这里，这里， Cs2CO3做碱有其独特的优势，如它可以耐受腈基、硝基、做碱有其独特的优势，如它可以耐受腈基、硝基、酯和醛
45、等一些常见的基团酯和醛等一些常见的基团。但这种条件不太适用于含有酮的酰胺但这种条件不太适用于含有酮的酰胺的芳基化，因为酮的的芳基化，因为酮的a位存在竞争性的芳基化反应位存在竞争性的芳基化反应。4142当芳卤的邻或间位有活化基团时，其活性稍低，需要更高的温度和更当芳卤的邻或间位有活化基团时，其活性稍低，需要更高的温度和更多量的催化剂。此时，多量的催化剂。此时，Pd2(dba)3 比比Pd(OAc)2 更有效更有效 (Table 1, entries10-14) 。 同时，活化的芳基碘、芳基氯和同时，活化的芳基碘、芳基氯和 aryl triflate也可以参也可以参与酰胺芳基化的反应。与酰胺芳基化
46、的反应。除酰胺外，伯、仲碳酰胺和磺酰胺也可以与活除酰胺外，伯、仲碳酰胺和磺酰胺也可以与活化的芳基溴进行化的芳基溴进行N-芳基化反应。芳基化反应。 从上表可以看出，碳酰胺的活性和酰从上表可以看出，碳酰胺的活性和酰胺差不多，但磺酰胺的活性就要差一些了，需要更高的温度。胺差不多，但磺酰胺的活性就要差一些了，需要更高的温度。2.4 2.4 钯催化下的芳酰胺化反应钯催化下的芳酰胺化反应另外，作者还对未活化的芳卤进行了研究，发现用另外，作者还对未活化的芳卤进行了研究，发现用XantphosXantphos做做配体，配体，Cs2CO3 Cs2CO3 做碱，二氧六环为溶剂做碱，二氧六环为溶剂, , 电中性或弱
47、富电性的电中性或弱富电性的芳卤也可以进行酰胺的芳基化反应（芳卤也可以进行酰胺的芳基化反应（Table 2Table 2）。）。 这种情况，这种情况，用用Pd2(dba)3Pd2(dba)3做催化剂才可以使做催化剂才可以使N N- -芳基化得以进行。芳溴可以芳基化得以进行。芳溴可以和芳酰胺、脂肪酰胺、和芳酰胺、脂肪酰胺、 和内酰胺和内酰胺 (Table 2, entries 7, 9-(Table 2, entries 7, 9-13)13)在在100100下进行反应。下进行反应。43442.5 2.5 钯催化下的芳酰胺化反应示例钯催化下的芳酰胺化反应示例RXHNR2OR1Pd(OAc)2, X
48、antphosCs2CO3, 1,4-dioxaneRNR2OR1OPPh2PPh2XantphosBrCO2Me+NHONCO2MeOPd2(dba)3, XantphosCs2CO3,1,4-dioxane45NHNHNNHBocINHOO2.6 本章练习题本章练习题46第三部分：腈的合成第三部分：腈的合成47 酰胺的脱水酰胺的脱水 脂肪卤代烃或磺酸酯的反应脂肪卤代烃或磺酸酯的反应 芳香卤代烃的氰基取代芳香卤代烃的氰基取代 其他羟基或肟到腈的转化其他羟基或肟到腈的转化 3. 3. 常见合成腈的方法常见合成腈的方法483.1 3.1 酰胺的脱水酰胺的脱水RCONH2RCOHNH-H2ORCN
49、NONOCONH2 PCl5NONOCNDMFSNNOH2NClPOCl3SNNNCl酰胺的脱水反应可在酰胺的脱水反应可在P2O5P2O5、POCl3POCl3、SOCl2SOCl2、PCl5PCl5等等脱水剂存在下进行脱水反应生成腈，此为实验室合脱水剂存在下进行脱水反应生成腈，此为实验室合成腈的方法之一成腈的方法之一49NHNH2NH2NHCOOEtNH2.6 本章练习题本章练习题50OFBrH2NOSOCl2NOFBrDMFOH2NOP2O5NO将酰胺与将酰胺与P2O5P2O5的混合物加热，反应毕将生成的腈蒸出可得到的混合物加热，反应毕将生成的腈蒸出可得到良好的收率。良好的收率。3.1 3
50、.1 酰胺的脱水酰胺的脱水SOCl2SOCl2最适宜于处理高级的酰胺，这是由于副产物均为气体，最适宜于处理高级的酰胺，这是由于副产物均为气体，易于除去，因而减少精制腈的困难。易于除去，因而减少精制腈的困难。以上这些脱水试剂多在酸性条件下反应，对于酸敏感的以上这些脱水试剂多在酸性条件下反应，对于酸敏感的底物是不实用的。底物是不实用的。51OH2NNNNNNNNNNBugess reagentNNNH2OEtOOCDCMNNCNEtOOCTFAA, Et3NNBocNH2OCH2Cl2NBocCN(COCl)2, NEt3, DMSOTHF3.1 3.1 酰胺的脱水酰胺的脱水人们开发了许多更加温和
