1、13级民族药物化学专业 李波2013年11月声明鉴于本人水平有限，有些概念、问题可能理解不到位或者纯粹理解错误，望老师和同学们谅解，并请及时提出修正。谢谢。背景介绍近年来高分子材料的发展促进了缓控释制剂的制备技术和新品种的开发，这种新的药物释放技术正在成为整个新药研发领域的“热点”与“亮点”。 我国在20 世纪70 年代末，80 年代初开始研制缓控释制剂，现已取得一定的发展，并且因其具有诸多优点而越来越受到人们的重视。口服控释药物剂型缓释和控释给药系统缓释制剂缓释制剂控释制剂控释制剂又称长效制剂或延效制剂，系指用药后能在较长时间内持续释放药物达到延长药效的一类制剂，其药物释放主要是一级速率过程
2、。系指药物在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的一类制剂，又称控释给药系统或控释剂型，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。缓缓/控释药物制剂的三大主要优点控释药物制剂的三大主要优点缓控释制剂的释药方式平稳，能有效的防止血药浓度波动，使药物的不良事件减少。由于普通制剂吸收特性造成血药浓度的谷峰现象，使其在血药浓度较大或生理条件有变化时，易使血药浓度超过药物的中毒量，发生严重的毒副反应；而缓释制剂释药缓慢，血浓度平稳，在延长作用时间，减少毒副反应方面较普通制剂有较大的优越性。举例：硝苯地平。缓控释制剂一般都是长效的，患者每次仅需服用1或2次
3、，可以提高患者的顺应性，减少患者长期服药的不便；能减少药物对胃肠的刺激作用，使胃肠道不良反应发生率大大降低。制剂=药物+辅料缓控释制剂药物一般适用于半衰期较短的药物，其半衰期一般在 28h 之间。主要有以下几类：抗心律失常药，抗心绞、降压药、抗组胺药、支气扩张药，抗溃疡药，抗哮喘药，解热镇痛药，抗精神失常药，铁盐、钾盐、镁盐等。抗菌类药物的一般由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故不宜制成控释制剂。缓控释制剂辅料缓控释制剂根据辅料性质，可将目前常用新型辅料分为水凝胶、生物降解聚合物和离子交换树脂三类。其中，水凝胶（Hydrogel）在这方面的应用最为广泛。水凝胶的起源水凝胶材料的研究可以追溯到1960
4、年，Wichterle等合成了甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA）水凝胶。该水凝胶具有良好的吸水性和生物相容性，是一种优秀的生物医药材料。从此，水凝胶材料引起了生物医药材料研究者极大的兴趣，人们对水凝胶的研究不断深入。水凝胶定义一种能迅速吸收并保持大量水分而又不溶于水的三维网络结构的交联聚合物，是一类集吸水、保水、缓释于一体的功能高分子材料。是以水为分散介质的凝胶。凡是水溶性或亲水性的高分子，通过一定的化学交联或物理交联，都可以形成水凝胶。水凝胶分类水凝胶分类方法很多，最常见有 3 种：1) 根据水凝胶网络键合作用，可分为物理凝胶和化学凝胶；2) 根据水凝胶对外界刺激的响应情况，可分为传统水凝胶和环境
5、敏感水凝胶两大类；3) 根据合成材料的不同，分为合成高分子水凝胶和天然高分子水凝胶水凝胶的应用创伤敷料创伤敷料药物载体药物载体角膜接触眼镜角膜接触眼镜形状记忆材料形状记忆材料组织工程支架材料组织工程支架材料保水抗旱保水抗旱水凝胶缓控释作用原理 水凝胶的释药机制主要是在水的润湿下，亲水性高分子材料逐渐膨胀，在表面形成稠厚的凝胶屏障，己溶解的药物缓慢通过凝胶层扩散出来。药物在凝胶中的扩散过程有以下几个步骤：1）药物溶出并进入周围的凝胶中；2）由于存在浓度梯度，药物分子扩散，通过凝胶屏障；3）药物由凝胶解吸附；4）药物扩散进入溶出介质或体液。具体的方法是：将药物包埋在水凝胶中，包埋药物的释放速率可通
6、过凝胶体积来调控。水凝胶缓控释作用原理机体内存在：化学控制系统、溶剂活化控制系统和调节释放控制系统 。调节释放控制系统系统中, 药物的释放主要受外界条件的控制, 如温度、pH、离子强度、磁场、电场、超声波等。以聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）为例。在室温下，PNIPAM凝胶在水溶性药物溶液中溶胀，药物被吸收进凝胶中；当携带药物的凝胶进入人体，由于人体温度高于其体积相变温度，凝胶收缩而挤出药物。通过调整高分子水凝胶的体积相变温度，还可实现体内定向给药，即在靶器官周围局部加热使药物载体发生相变，释出药物。水凝胶缓控释作用原理相对来说，化学和生物学刺激更能精细地和有选择性地控制药物释放。因此，在
7、水凝胶制备中利用不同的物理和化学策略，无疑是开发更好的药物运载系统所必须考虑的。此外，水凝胶还可以用于生物粘附制剂中，因其有较好的生物相容性，通过生物粘附作用长时间粘附于黏膜，从而延长药物的作用时间和控制药物的释放速率。水凝胶列举目前，常用于缓控释制剂的水凝胶主要有以下四种。天然胶明胶、海藻酸盐、西黄芪胶纤维素衍生物甲基纤维素、 乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素非纤维素多糖甲壳素及其衍生物合成聚合物聚乙烯醇、卡波姆（丙烯酸聚合物）甲壳素及其衍生物甲壳素（Chitin）又名几丁质、壳多糖、甲壳质、聚N-乙酰葡萄糖胺，是一种天然的氨基多糖高聚物，为白色无定型固体，具纤维素结构。本品不溶于水、
8、稀酸、碱、醇及其它有机溶剂，可溶于浓盐酸、硫酸、冰乙酸和78%97%的磷酸。其主要衍生物是脱乙酰甲壳素(chitosan)，又名壳聚糖。甲壳素及其衍生物均具有很强的亲水性，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质稳定，无药理活性，可在酸性介质中膨胀形成胶体粘稠物质而阻滞药物扩散及溶出，不会被胃蛋白酶降解，可作为缓释微球、缓释片、缓释颗粒剂、缓释丸剂等的辅料。胡波等制备了壳聚糖-海藻酸钠复合水凝胶颗粒，其在pH=7.4 的磷酸盐缓冲液中溶胀度很大，用它制备的酮洛芬微囊具有明显的缓释效果。甲壳素及其衍生物是一种十分丰富的自然资源，近年来国际上十分重视对它们的研究和开发应用，由于它们具有可生物降解性和
9、良好的生物相容性、成膜性，以及本身具有一定的疗效等特点，是一种极有潜力的新型药物制剂辅料，可作为缓释材料用于制备缓释制剂，如：阿斯匹林缓释片、消炎痛缓释颗粒、心得安缓释片、复合膜材料包衣缓释制剂。聚N-异丙基丙烯酰胺聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPA) 类纳米水凝胶是一种具有环境响应性的智能高分子, 是当前科学界研究的热点之一。以PNIPA 的温敏性为基础, 采用不同的合成思路与方法, 与不同的单体聚合, 可以得到一系列具有不同特性的纳米水凝胶, 因而可以上载不同的药物, 实现各种不同的目的,如增加脂溶性药物的溶解性。作为小分子药物的载体：脂溶性（实现增溶及缓释效果，控释，增加药物稳定性和生物活性）水溶性作为生物大分子药物的载体（蛋白质类，多糖类，基因工程） 小结 随着科学的不断进步，各种新型高分子材料研究的不断深入，水凝胶缓释控技术也将不断的实现新的突破。缓释控制剂与一般制剂相比，存在不可比拟的优越性，这将促使人们对其进行不懈的研究开发。而水凝胶具有良好的吸水性和生物相容性，由此注定其在缓释控制剂领域有着不可限量的前景。
