1、环孢素与他克莫司的区别环孢素与他克莫司的区别药学部药学部 临床药学临床药学内容提要内容提要 药理学药理学 药代动力学药代动力学 不良反应（肾毒性）不良反应（肾毒性） 血药浓度监测血药浓度监测药理作用药理作用环孢素A （cyclosporin A，CsA）他克莫司/FK506（tacrolimus）环孢菌素是从土壤中分离出来的真菌(多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。环孢素环孢素A A和他克莫司属和他克莫司属钙调磷酸酶钙调磷酸酶(calcineurin(calcineurin，Cn)Cn)抑制剂抑制剂。环孢素作用机制环
2、孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖,主要作用在免主要作用在免疫反应的诱导期，即疫反应的诱导期，即抗原识别和克抗原识别和克隆增殖阶段隆增殖阶段，对细胞免疫和胸腺依，对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的赖性抗原的体液免疫体液免疫有较有较高的选择性抑制作用。抗原提呈细胞抗原提呈细胞T辅助细胞辅助细胞CD4供体供体 HLAIL-1IL-2T辅助细胞辅助细胞CD4T辅助细胞辅助细胞CD8IL-2受体受体IL-2受体受体IL-4,5,6受体受体IL-4,5,6CD4CD8B 细胞细胞B 细胞细胞CD4CD8B 细胞细胞补体激活补体激活肾肾 脏脏免疫反应的激活和扩增免疫反应的激活和扩增细胞免疫细胞免
3、疫体液免疫体液免疫IL-2Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317他克莫司的免疫作用机制他克莫司的免疫作用机制T细胞受体细胞受体细胞外细胞外细胞内细胞内T细胞细胞细胞核细胞核离子离子通道通道信号信号IL-2基因基因脱磷酸作用脱磷酸作用他克莫司免疫作用机制：他克莫司免疫作用机制：FK506-FKBP12FK506-FKBP1
4、2复合物通过抑复合物通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶抑制活化抑制活化T T细胞核因子细胞核因子(NF-AT)(NF-AT)活性，从而降低活性，从而降低IL-2IL-2的转录水平，的转录水平，抑制抑制T T细胞活化而发挥免疫抑制作用细胞活化而发挥免疫抑制作用Lancet 1997; 349:330Drugs 2003; 63:1247-1297FK506FK506能抑制能抑制B B细胞（抑制细胞（抑制IL-10 IL-10 、IL-8IL-8） CsA FKCsA FK免疫抑制作用：免疫抑制作用： 抑制强度 IL2抑制作用 对CD4的作用 对CD8的作用 对对IL10I
5、L10的作用的作用 - - 对对TGFTGF 的作用的作用: : 提高提高TGFTGF - - 抑制抑制TGFTGF 受体受体 - - IL-10免疫增强作用*活化IL-2非依赖性T细胞的活性;*提高B细胞的功能,使抗体产生增加;*增加CD8+ T细胞和NK细胞的活性。*急性排异肾组织中IL-10表达增加。*给予外源性IL-10可以加重移植物排异反应，而用IL-10抗体 则能明显延长移植物的存活时间。*SLE患者外周血IL-10分泌细胞数明显较正常人多;*SLE活动时，血清中IL-10水平明显增高;*动物实验发现给予外源性IL-10能诱发SLE;*NZB/W小鼠给予抗IL-10抗体能预防SLE
6、的发生。*TGF-增加细胞外基质蛋白合成，减少其正常降解。 基底膜成分（型胶原、硫酸肝素） 间质基质成分（型胶原、纤连蛋白）*TGF-促进ECM积聚通过激活基质降解抑制酶(TIMPs、PAI) 抑制基质降解酶的活性（MMPs、PA）。*TGF-抑制上皮细胞、内皮细胞生长。 对肾小球系膜细胞、成纤维细胞，TGF-具有双重作用， 高浓度是抑制细胞增殖，低浓度时促进细胞增生。*TGF-诱导肾小管上皮细胞转分化为可以产生大量ECM的肌 成纤维细胞。他克莫斯 vs CsA*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。*CsA刺激TGF-的产生,FK506抑制TGF-的产生。*FK506免疫抑制作用是CsA
7、的100倍。循证医学证据他克莫司/MTX抗II-IVGvHD优于CsA/MTX纳入研究的质量等级均较高药物代谢动力学药物代谢动力学脂溶性，脂溶性，经胃肠经胃肠道吸收；空腹时道吸收；空腹时吸收速率和程度最大吸收速率和程度最大，高脂饮食，高脂饮食降低其生物利用度，但胆汁不会降低其生物利用度，但胆汁不会影响其吸收；影响其吸收；用药用药1-3小时血药浓度达峰值。小时血药浓度达峰值。生物利用度生物利用度：儿童7-55%； 成人7-32%；平均口服生物利用度20-25%服用方法：服用方法：宜空腹或至少进食前宜空腹或至少进食前1小时小时或进食后或进食后2小时服用达到最大吸收。小时服用达到最大吸收。他克莫司他
8、克莫司 脂溶性，脂溶性，其口服生物利用度约为其口服生物利用度约为30，可随治疗时间的延长和药物，可随治疗时间的延长和药物剂量的增加而增加。剂量的增加而增加。口服后达峰时间约为口服后达峰时间约为 2.5h。 由于环孢素对胃部有刺激，不宜空腹由于环孢素对胃部有刺激，不宜空腹服用，最好饭后吃。服用，最好饭后吃。CsACsA他克莫司他克莫司分布分布在血液中，在血液中，33%-47%于血浆、于血浆、41%-58%于红细胞；于红细胞；在血浆中，在血浆中，90%与血浆蛋白结合（主要是脂蛋白）。与血浆蛋白结合（主要是脂蛋白）。在血液中，与红细胞高度结合，全血在血液中，与红细胞高度结合，全血/血浆浓度分布比血浆
9、浓度分布比20:1;在血浆中，在血浆中，98.8%与血浆蛋白结合（主要是血清白蛋白和与血浆蛋白结合（主要是血清白蛋白和-1-酸糖蛋白）酸糖蛋白）;低血细胞比容和低蛋白水平导致游离药物增加，使药物清除率升高低血细胞比容和低蛋白水平导致游离药物增加，使药物清除率升高环孢素在血液中的分布环孢素在血液中的分布红细胞红细胞41%-58% %粒细胞粒细胞5-12%29.7%-42.3%血浆中与脂蛋白结合血浆中与脂蛋白结合淋巴细胞淋巴细胞4-9%血浆中游离的血浆中游离的环孢素环孢素3.3-4.7%他克莫司在血液中的分布红细胞红细胞8595%白细胞白细胞血浆蛋白血浆蛋白HDLLDLVLDL 及及 游离他克莫司
10、游离他克莫司各占各占0.14%分布对他克莫司不良反应的影响 他克莫司他克莫司 常见常见(1/100；1/10) 不良反应不良反应 血液系统常见血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板减少、白细胞增多、红细胞分析异常；神经系统常见神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经系统失调 。检测指标异常对血药浓度的影响 代谢主要为肝脏（细胞色素P450-3A），部分在肠壁。消除半衰期为1027小时左右他克莫司他克莫司主要在肝脏，部分在肠壁，主要代谢酶CYP3A4。半衰期半衰期个体差异大：健康者全血平均半衰期23-46h 。成人及儿童肝移植患者：11.7和12.4h
11、；成人肾移植患者：15.6hCsA肝功能肝功能不全者不全者需调整需调整剂量剂量。排排 泄泄 环孢素环孢素 他克莫司他克莫司由胆汁经粪便排泄94%由肾由肾经小经小便排便排出出6%原形0%由胆汁经粪便排泄97%由肾由肾经小经小便排便排出出2%原形1% 药物过量时，透析不能清除!不良反应不良反应 CsA FK 多毛、齿龈增生 高血压 高胆固醇血症 肾毒性肾毒性 高血糖 神经系统 肾毒性无明显差异q血管损伤（内皮细胞损伤）血栓性微血管病q血管收缩（入球小动脉收缩为主） 系统性高血压 肾内血管收缩 肾小球低灌注、低滤过，GFR下降q慢性肾间质纤维化 与CsA增加TGF-表达有关。 急性肾毒性定义 肾小球
12、滤过率、肾血流量可逆性降低，呈剂量依赖性原因 强效收缩入球小动脉 激活交感神经系统和肾素-血管紧张素系统(RAS）临床特征 开始治疗后早起出现 一过性血清肌酐升高 高血压 减低剂量或停药后迅速恢复正常由下列因素介导 内皮素活性增强 血管紧张素II水平升高 内皮合成、分泌NO的减少Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138STransplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S慢性肾毒性 血流动力学改变导致结构改变 非剂量依赖性 不可逆 可以导致肾功能异常和ESRF 由
13、下列细胞因子介导 转化生长因子(TGF-) 血小板生长因子(PDGF) 成纤维细胞生长因子(FGF) 肿瘤坏死因子(TNF-)Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138STransplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S减轻肾毒性的各种药物（减轻肾毒性的各种药物（1） 钙拮抗剂（钙拮抗剂（CA）：）： 通过扩张入球小动脉，减低肾血管阻力，提高肾通过扩张入球小动脉，减低肾血管阻力，提高肾血流，增加肾有效滤过压，使血流，增加肾有效滤过压，使GFR升高。升高。 具有防护
14、具有防护CsA-NT的的CA有三类有三类：（：（1）二氢吡啶）二氢吡啶类，包括硝苯地平、氨氯地平等。类，包括硝苯地平、氨氯地平等。（2）苯烷胺）苯烷胺类，异搏定。（类，异搏定。（3）苯硫氮卓类，地尔硫卓。）苯硫氮卓类，地尔硫卓。 二氢吡啶类不影响二氢吡啶类不影响CsA血浓度，且抑制心肌收缩血浓度，且抑制心肌收缩和传导等副作用小，为首选。和传导等副作用小，为首选。减轻肾毒性的各种药物（减轻肾毒性的各种药物（2） 乙酮可可碱：乙酮可可碱：一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，阻断阻断cAMP转变为转变为AMP，能改善血流流变学、降，能改善血流流变学、降低血小板因子的活性，刺激
15、血管内皮释放前列环低血小板因子的活性，刺激血管内皮释放前列环素。素。 镁：镁：镁离子是一种天然的弱钙离子拮抗剂，有扩镁离子是一种天然的弱钙离子拮抗剂，有扩血管和维持细胞膜稳定的作用。使用血管和维持细胞膜稳定的作用。使用CsA时患者时患者常出现低镁血症，而低镁血症的程度与常出现低镁血症，而低镁血症的程度与CsA-NT的发生和发展有显著的相关性。适当补镁对防治的发生和发展有显著的相关性。适当补镁对防治CsA-NT有一定意义。有一定意义。 减轻肾毒性的各种药物（减轻肾毒性的各种药物（3） 血管紧张素转换酶抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素）和血管紧张素受体拮抗剂（受体拮抗剂（AR
16、B） L-精氨酸（精氨酸（L-Arg）：）：是合成是合成NO的基本原料，可的基本原料，可明显加快明显加快NO的化学合成。的化学合成。 抗氧化剂：抗氧化剂：如维生素如维生素E等等 心钠素（心钠素（ANF）：）：ANF为一种强的利钠利尿因子，为一种强的利钠利尿因子，能扩张入球小动脉，收缩出球小动脉，从而增加能扩张入球小动脉，收缩出球小动脉，从而增加GFR。ANF还能抑制肾素还能抑制肾素-血管紧张素系统活性。血管紧张素系统活性。 按照肾功能监测结果调整剂量按照肾功能监测结果调整剂量（以肾功能异常时为例）（以肾功能异常时为例）肌酐水平较基础值升高肌酐水平较基础值升高30%（两次检查，间隔一周）（两次检
17、查，间隔一周） 减量减量25-5025-50 %肌酐升高值肌酐升高值 30%继续治疗继续治疗肌酐升高值肌酐升高值30%，或者，或者肌肌酐值大于酐值大于200umol/L200umol/L一个月内停药一个月内停药肌酐升高值肌酐升高值15%重新考虑是否继续治疗重新考虑是否继续治疗血药浓度监测及剂量调整环孢素血药浓度监测谷浓度谷浓度峰浓度峰浓度谷浓度谷浓度峰浓度峰浓度C0与移植排斥和药物中毒相关性较差，不能有效减少发生药物中毒的可能性提高药物疗效，降低毒性反应和不良反应有重要的临床意义。 C2与AUC相关性高于C0，在预测、判断是否发生排斥反应、尤其是有无肝肾毒性的发生明显优于C0 100g/L-4
18、00g/L600g/L-1000g/L他克莫司治疗不同疾病血药浓度不同疾病名称疾病名称起始剂量起始剂量(m mg/kg/D)目标浓度目标浓度(ng/ml)移植7530020肾小球疾病5080/1002.164.2类风湿性关节炎1.53mg/D炎性肠病10重症肌无力10078*Pharmacology 2013;91:259-266*Scand J Rheumatol. 2010;39(4):271-8*J Gastroenterol. 2008;43(10):774-9不同的血药浓度会出现不同的不良反应Indian J Gastroenterol. 2014;33(3):219-25受累系统受
19、累系统血药浓度血药浓度ng/mL常见的临床表现常见的临床表现总的不良反应发生的血药浓度：7 7.9 ng/mL神经系统58震颤，头痛，感觉异常，失眠心血管系统高血压消化系统恶心，腹泻泌尿系统泌尿系统811肾功能受损（血肌酐升高）肾功能受损（血肌酐升高）内分泌系统无相关性糖尿病血液系统相关贫血，白细胞减少症和血小板减少症水电解质平衡高钾血症脂质代谢相关高胆固醇血症、高甘油三酯血症Ann Transplant. 2014;19:494-8Dig Dis Sci. 2012;57(1):204-9参考文献Martindale The Complete Drug Reference 36th edit
20、ionAmerican Journal of Transplantation 2015; XX: 113Pharmacology 2013;91:259-266Indian J Gastroenterol. 2014;33(3):219-25Ann Transplant. 2014;19:494-8王超，肾移植后环孢素A浓度监测及其影响因素J.中国组织工程研究，2012,16（18）:3387-3390.环孢素A治疗肾小球疾病的应用共识J.中华肾脏病杂志，2005，21（9）：556-557.徐定平，环孢素A超说明书适应证使用情况分析J.中国现代应用药学，2015，32（2）：210-213.
21、王艳，同时监测肾移植患者的环孢素A峰谷血药峰浓度（C0/C2）的意义J.中国现代应用药学，2015，32（2）：210-213.Cambaceres CG, Rojas L, Fernandez MC, et al.Monitoring cyclosporine microemulsion at two hours post dosing in pediatric maintenance liver transplant recipients. Transplant Proc. 2010; 42(1):361-362.Rodrigo E, Ruiz JC, Angeles de Cos M,et al.Correlation of C0 and C2 levels with cyclosporine side effects in kidney transplantation. Transplant Proc. 2009;41(6):2328-2331.王羽.联合用药对环孢素A血浓度影响的研究进展.J.医药导报,2012,31(7):904-906.赵一鸣.儿童肾内科使用环孢素A的注意事项.J.中国药房,2012,23(22):2095-2096.谢谢！谢谢！
