1、一药品注册二药品注册申请分类三生物制品注册分类四四治疗用生物制品注册申报资料治疗用生物制品注册申报资料五药品注册评审工作程序药品管理的一种手段药物评价过程：药物从发现到临床应用的整个过程中，对药物从药学、药理学、毒理学、临床医学、管理学、经济学及社会学等进行各角度认识的过程药品认证过程：药品监督管理部门对药品研制、生产、经营、使用单位实施相应质量管理规范进行检查、评价并决定是否发给相应认证证书的过程。1.新药申请：新药申请：未曾在中国境内上市销售的药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的。2.仿制药申请：仿制药申请：SFDA已批准上市的已有国家标准的药品注册申请，但生物制品按照新
2、药申请程序申报。另，注册申请人应持有药品生产许可证、药品GMP认证证书，新建生产车间的或新增生产剂型的，应在规定时限内取得GMP证书。3.进口药品申请：进口药品申请：在境外生产的药品在中国境内上市销售4.补充申请：补充申请：新药、仿制药或进口药申请经批准后，改变、增加、或取消原批准事项或内容的。5.再注册申请：再注册申请：药品批准证明文件有效期满后，申请人拟继续生产或进口该药品的。 三. 治疗用生物制品注册分类1.未在国内外上市销售的生物制品。2.单克隆抗体。3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。4.变态反应原制品。5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。
3、6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。8.含未经批准菌种制备的微生态制品。9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品。10.与已上市销售制品制备方法不同的制品。11.首次采用DNA重组技术制备的制品。12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。15.已有国家药品标准的生物制品。 药品注册管理办法附件3第一部分规定了申报资料项目38项（分属五个方面），并对申报资料项目加以
4、说明。 （一）综述资料：16号资料 （二）药学研究资料 ：715号资料 （三）药理毒理研究资料：1628号资料 （四）临床试验资料：2933号资料 （五）其他：3438号资料 申请临床试验报送资料项目131，完成临床试验后报送资料项目16、15和2938. 包括通用名、商品名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等。如果是新剂型、新命名、应附上药典委员会的复函SFDA药品命名原则: 药物名称的制订建议遵循IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)规则。 药物的通用名称药物的英文通用名称应尽可能地参照国际非专利药名（INN）；对INN 未报道的药品，可采用其他合适的英文名称，
5、但对结构与已报道或已上市的药品结构属同类药物，通用名称（后缀）应基本一致。 中文通用名称应与中国药典委员会已制订并颁布的名称一致，对尚未制订、颁布通用名的药物，应由国家药典委员会进行核定。 通用名须采用国家批准的法定名称。1、药品生产企业“三证”： 申请人合法登记证明文件（营业执照）、药品生产许可证、样品制备车间的药品生产质量管理规范认证证书复印件2、专利查询报告、不侵权保证书3、制剂用原料药的合法来源（一套）5、商标查询单或商标注册证（可推迟至报生产时提供）6、直接接触药品的包装材料和容器的包材证或受理通知单7、委托试验：应提供委托合同，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。8、相关证明性
6、文件的变更证明文件9、申请申报OTC的证明文件等10、需由非法定代表人签名的，应当由法定代表人授权的负责人签名，并提供委托签字授权书原件 制剂用原料药的合法来源（一套） （1）直接购买： a、原料厂三证（三证与原料的批准证明文件的单位名称、地址必须一致） b、原料的批准证明文件 （药品注册批件、药品注册证、统一换发文号的文件等 ） c、原料的质量标准及原料药出厂检验报告 d、购货发票 （赠送的，提供相关证明 ） 申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的，不批准 e、购销合同或供货协议复印件 f、自检报告书（全检）制剂用原料药的合法来源（一套） （2）向原
7、料经销单位购买：除需提供上述文件外，还需提供经销商与原料厂的供货协议 （3）原料与制剂同时注册申请：原料和制剂厂不一致的，应提供原料和制剂厂之间的供货协议或合作开发协议（申报相同剂型的原料药来源不能是相同的原料药申请人） A厂胶囊 原料甲 B厂胶囊 只能一对一，因此时的原料甲还未批准上市 分为以下六部分撰写1、国内外有关该制品研究、上市销售现状;2、生产、使用情况综述；3、国内外有关该品种的知识产权等情况；4、该品种的创新性、可行性（作用机理、安全有效行）等分析资料；5、制剂研究合理性和临床使用必需性的综述； 6、相关参考文献。 分以下五部分来撰写1、品种基本情况2、药学主要研究结果及评价3、
8、药理毒理主要研究结果及评价4、临床主要研究结果及评价5、综合分析及评价 申请人对主要研究结果进行的总结；从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价1 1、品种基本情况、品种基本情况 药品名称，制剂剂型、规格，复方制剂组成，申报临床拟用适应症及用法用量，药理作用级作用机制，该品种在国内外上市的情况，药品注册分类等。2 2、药学主要研究结果及评价、药学主要研究结果及评价 简述剂型选择、处方、制备工艺、质量研究及质量标准制定、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行分析与评价， 2.1.对药学研究结果进行全面分析及评价： 2.2.试验方法的科学性、试验过程的规范性、试验结果的可靠性。
9、 2.3.试验结果与文献资料的比较。 2.4.关注各项研究结果之间的相互关联。 2.5.对药学研究结果是否可支持临床试验样品的质量控制，是否可支持生产上市产品的质量控制进行分析评价。3 3、药理毒理主要研究结果及评价、药理毒理主要研究结果及评价 3.1.总结申报的药品在药理毒理方面的研究结果，并对结果进行综合分析评价，简述各项药理毒理研究的结果级文献报道： 主要药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性、特殊安全性（如过敏性、溶血性、局部刺激性等）、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、依赖性、非临床药代动力学等方面。若未进行某项研究，应说明原因。 3.2.对药理毒理研究结果是否支持临床试验以及临床试验中需
10、注意的安全性问题等进行分析并提出建议。4 4、临床主要研究结果及评价、临床主要研究结果及评价 简述国内外同品种的临床试验文献情况，并对申报品种的有效性和安全性特点进行总结及分析评价，说明临床研究方案的制定依据。5 5、综合分析及评价、综合分析及评价 5.1.对药学、药理毒理学、临床试验结果进行综合分析。 5.2.在总结分析各方面研究结果及文献资料的基础上，对所申报药品的安全性、有效性、质量可控性进行全面和综合的评价（包括对研究工作的科学性、规范性和完整性的评价） 5.3.说明研究结果是否可支持立题目的以及存在的问题。 5.4.结合品种的药学特点、药理毒理研究结果、临床适应症和用药人群及文献报道
11、的临床研究信息，对所申报药品进行临床试验的可行性，安全性及有效性等进行综合分析级评价，并提出在临床试验中需注意的安全性问题和需重点监测的安全性指标。1、包括按有关规定起草的药品说明书2、说明书各项内容的起草说明（准确拟定“适应症”）3、相关文献 新药报临床可无包括： 制备工艺 剂型选择 处方筛选 结构确证 质量研究和质量标准制定 稳定性研究 国内外文献资料的综述 1、生产用细胞（CHO）的来源、收集、质量控制等研究资料。 2、生产用细胞的构建、筛选过程以及鉴定等研究资料。 3、种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料。 4、生产用其他原材料（培养基等）的来源及质量标准。基因重组细胞包括： 基因
12、来源、克隆与鉴定 表达载体构建、结构与遗传特性 载体组成各部分的来源和功能 构建中所用位点的酶切图谱 宿主细胞株的来源、名称、传代历史、外源污染物的检定结果 载体引入宿主细胞的方法 载体在宿主细胞内所处的状态 插入基因与表达载体两侧端控制区核苷酸的具体序列 委托研究的需提供委托合同，报告书及图谱需盖章，试验单位的资质证明。 原料包括：1、 工艺流程（多条路线的比较、取舍的原因）2、 起始原料和有机溶媒等3、 反应条件（温度、压力、时间、添加物等）4、 操作步骤、 精制方法5、 主要理化常数及阶段性的数据积累及文献资料6、 对环保的影响及其评价（对三废的处理） 制剂包括：1、处方依据（多个处方取
13、舍必须有处方筛选的过程）2、剂型选择理由3、规格依据4、工艺流程（文字流程图）5、工艺参数的确立依据（包括工艺条件）6、相关图谱7、原辅料的作用及其辅料用量的依据8、工艺验证 工艺验证：包括起始物料、处方筛选、生产工艺、设备等验证资料1）无菌/灭菌的工艺验证2）注明投料量和收得率3）工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物4）影响因素试验：光照、高温、高湿（省去某项应说明原因）处方工艺的筛选及放大1）处方筛选的依据：微球粒径、包封率、载药量、突释、累积释放百分率、动物体内释放行为；2）处方筛选与优化的方法：单因素考察、正交试验优化3）处方工艺的放大4）工艺验证：工艺稳定性，工业化生产的难易
14、，是否能达到制剂的质量指标等相关工艺参数：1) 药物与辅料的混合方法，采用的设备、混合时间2) 注射剂的灭菌温度及时间、冻干曲线等 工艺研究资料要明确：小试规模研究的处方、工艺、步骤、参数是什么。 中试放大研究的规模、批次，关注处方、工艺、步骤、参数是否有调整，并拟定工艺操作程序与参数变化的允许范围 包括：理化性质、纯度检查、溶出度、微生物检查、无菌检查、含量测定的方法学验证及阶段性的数据积累结果等、标准品来源、图谱。 细胞浓度和终产物（乳酸、氨）毒性累积和培养基的添加比例 培养方式，培养周期 培养基成分及优化措施 氧吸收率和氧消耗、CO2溶解率、PH、温度、渗透压的控制 蛋白纯化的温度、压力
15、、流速控制， 等等 1、制品的理化特性分析、结构确证、鉴别试验、纯度测定、含量测定和活性测定等资料； 2、纯化制品应提供杂质分析的研究资料。 3、根据测定方法验证结果及对多批试剂产品的检定数据，用统计学方法分析确定质量标准。 4、结合安全有效性研究结果及稳定性考察数据等分析评价拟定标准的合理性。质量标准应当符合中国药典现行版的格式，并使用其术语和计量单位所使用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版中国药典收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明提供的标准品或对照品应另附资料说明：来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据包括参考品或者对照品的制备及标定,以及与国内外已上市销售的同类产品比
16、较的资料。注：各项起草说明所依据的试验数据要加上中试三批样品的结果质量标准的制订 质量研究主要内容：性状、鉴别、检查、含量（80100 ）、含量均匀度（70130）、包封率、载药量、释放度（20）、杂质（20）、异常毒性、升压物质、降压物质、pH值、残留溶剂、干燥失重或水分、其他包括抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增（助）溶剂等； 方法学研究（方法的选择及验证）：专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性 质量标准项目及限度的确定 质量标准的制订（检测项目、分析方法和限度）：包括药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名），化学结构式，分子式，分子量，化学名（对原料药），含量限度
17、，性状，鉴别，检查（与剂型相关的质量检查项目等），含量（效价）测定，类别，规格（制剂），贮藏，制剂（原料药），有效期等 质量标准的修订 申报样品的自检报告书（13批） 中试规模样品：能够充分代表生产规模样品质量，并模拟生产实际情况生产的样品。制剂一次性生产量为拟定生产规模的1/10。 上临床的样品一定是工艺、处方确定的样品，且是中试规模的产品，否则没有一致性，尤其是固体制剂。 原料合法来源证明文件 辅料的来源、质量标准、检验报告书 研制制剂所用的进口原料药未取得进口注册证的，必须经SFDA批准检测方法的建立检测方法的建立含量、释放度及动物体内药代动力学分析方法建立 专属性:测试原理、测试用材料
18、、供试品组成等。 准确性：供试品/参考品的剂量反应曲线必须有平行性；供试品随即分布及保证测试系统的平衡性（如不同试验平板、平板的不同位置边缘效应、检测次序、动物实验中的笼子效应等）。 精密度：如果在成品检定项目中生物活性指标是唯一的测定有效成分含量水平的指标，则必须采用定量的测定方法，并尽可能减少方法的变异。一般情况下，酶法：小于 20%;结合试验:小于 20%;细胞试验:小于 30%;动物试验:小于50% 线性：检测结果与供试品中被分析物浓度/含量的线性关系。 范围：供试品浓度/含量在范围末端和范围内时均能获得满意的线性、精密度和准确性。 耐用性：针对T、H、t、PH等1个/n个进行准确性、
19、精密度等测定。 检测限度：能被可靠检测出的最小量 定量限度：被定量的最小量 采用直接接触药物的包材共同进行的稳定性试验 影响因素试验 加速试验 长期试验三部分药物稳定性研究的试验资料 影响因素试验（高温、高湿、光照试验），必要时可考察pH 值、氧、低温、冻融等因素，对于需要溶解或者稀释后使用的药品，如注射用无菌粉末、溶液片剂等。 应考察临床使用条件下的稳定性；（一批样品）、加速试验（三批）、长期试验（三批）、 药品上市后的稳定性研究。 显著变化：含量测定中发生5%的变化（特殊情况应加以说明）；或者不能达到生物学或者免疫学的效价指标；任何一个降解产物超出标准规定；性状、物理性质以及特殊制剂的功能
20、性试验超出标准规定；pH 值超出标准规定；释放度超出标准规定。 根据稳定性考察的结果及前面影响因素试验结果明确提出选择药品包材的理由及依据 附包材的来源及质量标准 即包装材料或容器的选择、来源和执行的质量标准；简述包装材料或容器与药物的相容性试验结果，结合稳定性研究结果评价包装材料或容器选择的合理性 16.药理毒理研究资料综述。 17.主要药效学试验资料及文献资料。 18.一般药理研究的试验资料及文献资料。 19.急性毒性试验资料及文献资料。 20.长期毒性试验资料及文献资料。 21.动物药代动力学试验资料及文献资料 22.遗传毒性试验资料及文献资料。 23.生殖毒性试验资料及文献资料。 24
21、.致癌试验资料及文献资料。 25.免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。 26.溶血性和局部刺激性研究资料及文献资料。 27.复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 28.依赖性试验资料及文献资料。 委托研究机构完成试验需注意： 提供委托试验合同 提供的样品批号一定是前面工艺、质量、稳定性研究的样品（三批）之一、合格报告书 对照样品（阳性药），经全检后再交给试验单位、报告书 仔细验收试验报告（动物种类、数量、重量、饲养要求、解剖的照片等） 1 1）对重要生命功能系统的影响）对重要生命功能系统的影响中枢神经细胞：运动能力、行为改变、协调功能、感觉运动反射和体温
22、变化心血管系统：给药前后血压、心电图、心率呼吸系统：给药前后呼吸频率和呼吸深度的变化 2 2）追加的安全药理学研究）追加的安全药理学研究中枢神经系统：药物对行为药理、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和/ 或电生理等的影响。 心血管系统：药物对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等心血管功能的影响，及其作用机制。 呼吸系统：药物对气道阻力、肺动脉压力、血气分析等的影响。 3 3）补充的安全药理学研究）补充的安全药理学研究泌尿系统：肾功能影响自主神经系统：激动剂或拮抗剂的功能反应、心血管反应等胃肠系统：胃液分泌量、PH、胃肠损伤、胆汁分泌、体内转运时间、体外回肠收缩等一般药理学研究非临床药代动力学试验
23、主要包括生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等； 受试物：应提供受试物的名称、剂型、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法。使用的受试物及剂型应尽量与药效学或毒理学研究的一致，并附研制单位的质检报告； 试验动物：一般采用成年和健康的动物。常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。 剂量选择：动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组，其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。 给药途径：所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。生物样品的药物
24、分析方法； 受试动物数：以血药浓度-时间曲线的每个采样点不少于 5个数据为限计算所需动物数。 采样点：一般在吸收相至少需要 23 个采样点；在Cmax 附近至少需要 3 个采样点；消除相需要 46 个采样点。整个采样时间至少应持续到 35个半衰期，或持续到血药浓度为 Cmax的 1/101/20。 药代动力学参数：t1/2（消除半衰期）、Vd（表观分布容积）、CL（清除率）、Cmax和Tmax（达峰时间）、 MRT（平均滞留时间）、AUC(0-t)和AUC(0-) 受试物建议采用制备工艺稳定符合临床试验质量标准规定的中试样品 实验动物雌雄各半，临床为单性别用药的可采用相应单一性别动物 实验分组
25、应设不同剂量组及空白和/或隐形对照组 给药途径可采用不同给药途径进行，其中一种应与拟临床给药途径一致 给药容量：大鼠一般每次不超过20ml/kg，小鼠不超过40ml/kg 观察期限一般为14天，若毒性反应出现较慢应适当延长 观察指标：体重、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、死亡情况、中毒反应等。大体解刨器官体积、颜色、质地等改变时进行组织病理学检查 确定最大给药量、最大无毒性反应剂量、最大耐受剂量、致死量等反应剂量 应采用制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规定的样品 受试物名称、来源、批号、含量或规格、保存条件及配制方法等，并附研制单位自检报告 所用辅料、溶媒等批号、规格和生产厂家 动物品种
26、应对受试物的生物转化与人体相近，对受试物敏感，已有大量历史对照数据（大鼠10-30只、beagle犬/猴3-6只） 给药剂量设高、中、低三个剂量组，一个溶媒对照组，必要时设空白对照或阳性对照 给药途径与临床用药一致 给药频率：原则上每天给药，给药期限长的至少每周六天，特殊类型根据药物特点设计给药频率 给药期限：临床单次给药的，长期毒性试验为2周临床疗程不超过2周的，长期毒性实验1个月临床疗程超过2周的，可在临床前一次性进行支持其期临床实验的长毒实验，指国内外有关该品种临床试验的文献，摘要及近期追踪报道的综述。研制产品是否可以免临床，在本号资料中，阐明依据。 生物药剂学研究总结 临床药理学文献总
27、结 临床有效性总结（受试人群、给药方式、推荐剂量、长期疗效与耐受性） 临床安全性总结（用药/暴露情况、不良事件、与安全性相关的症状体征、特殊人群安全性） 对于委托他人完成的试验研究，申请人要仔细检查相关的资料内容，最常见的问题是：资料中的药品名称或委托申请人张冠李戴，易造成真实性问题。 1.试验药物的物理、化学和药理性质； 2.动物实验及已经进行的临床试验资料； 3.试验可能的风险及不良反应； 4.特殊的试验方法、观测方法及注意事项； 5.过量使用时，可能出现的后果及治疗方法等（一）受理：申请人提交申请材料后，受理中心按药品注册管理办法进行审查1. 申请事项不需要取得行政许可的，当即告知不受理
28、；2. 申请事项不属于本行政机关职权范围的，当即作出不予受理决定，并告知申请人向有关行政机关申请；3. 申请资料可当场更正的错误的，允许申请人当场更正；4. 申请材料不齐或不符合法定形式的，当场或5日内一次告知需要补正的全部内容，逾期不告知即为受理。（二）药品注册检验：SFDA行政受理服务中心受理后， 通知中国药品生物制品检定所进行注册检验、确定审批或审评相关事项等工作。1.中检所收到资料和样品后，应当在5日内安排有关药品检验所进行注册检验；2.承担进口药品注册检验的药品检验所在收到资料、样品和有关标准物质后，应当在60日内完成注册检验并将药品注册检验报告报送中检所；3.特殊药品和疫苗类制品的
29、样品检验和药品标准复核可以在90日内完成；4.中检所接到药品注册检验报告和已经复核的进口药品标准后，在20日内组织专家进行技术审查，必要时可以根据审查意见进行再复核。 （三）技术审评：药品注册检验同时，SFDA行政受理服务中心将申请资料移送CDE进行技术审评。1.注册分类1、7药品120日内完成技术审评（快速审批100日内完成）；2.不符合技术审评要求的，发给补充资料通知，申请人4个月内补充资料；CDE收到补充资料后27日内完成补充资料审查，未能及时补充则退审； 1. 专业审评：药学药理毒理及临床专业评审人员分别审评资料，并根据专业审评意见撰写规范撰写专业审评报告。2. 专业组长复核：各专业组
30、组长对专业审评人员完成的审评报告进行复核。3. 专业综合审评：在专业审评的基础上，根据综合审评意见撰写规范撰写综合审评报告，并提出相应的处理意见，包括批准、不批准、补充资料、咨询及退审。4. 部长审核综合报告：审评部部长审核综合审评报告，需要补充资料者由审评部门部长签发，其余处理建议部长审核后报中心领导签发。技术审评程序（四）行政许可决定：SFDA收到CDE完成技术评审的资料后，20日内作出许可决定，20日内不能作出决定的，经主管局领导批准，可延长10日。（五）送达：行政许可决定作出起10内，SFDA行政受理服务中心将决定送达申请人。（六）复审：申请人对决定有异议的，可于收到决定起10日内向SFDA提出复审申请。SFDA接到复审申请后50日内作出复审决定并通知申请人，维持原决定的不再受理再次复审申请。
