1、国家药品生产质量管理相关法规简介1主要内容2 1 中华人民共和国药品管理法简介 2 GMP概述 3 我国现行GMP 3.1 GMP的主要内容 3.2 验证 3.3 文件、记录和凭证医药管理“根本大法” 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例药物非临床研究质量管理规范Good Laboratory Practice （GLP）药物临床试验质量管理规范Good Clinical Practice （GCP）药品生产质量管理规范Good Manufacturing Practice（GMP）药品经营质量管理规范Good Supply Practice （GSP）中药材生产质量管理规
2、范（试行）Good Agricultural Practice（GAP）医疗机构制剂配制质量管理规范Good Pharmacy Practice（GPP）3根本的目的根本的目的 : 维护人民身体健康和用药的合法权益 适 用 范 围适 用 范 围 : 在中华人民共和国境内从事药品的研制、生产、经营、使用和监督管理的单位或者个人 （1984年9月20日第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议通过2001年2月28日第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议修订）目 录第一章 总则第二章第二章 药品生产企业管理药品生产企业管理第三章 药品经营企业管理第四章 医疗机构的药剂管理第五章 药品管理第六
3、章 药品包装的管理第七章 药品价格和广告的管理第八章 药品监督第九章 法律责任第十章 附则中华人民共和国药品管理法45中华人民共和国药品管理法 第二章药品生产企业管理第二章药品生产企业管理 第七条开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给药品生产许可证，凭药品生产许可证到工商行政管理部门办理登记注册。无药品生产许可证的，不得生产药品。药品生产许可证应当标明有效期和生产范围，到期重新审查发证。药品监督管理部门批准开办药品生产企业，除依据本法第八条规定的条件外，还应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策，防止重复建设。第八条开办药品生产企业，必须具备以
4、下条件：（一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；（二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；（三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；（三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；（四）具有保证药品质量的规章制度。第九条药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合药品生产质量管理规范的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。药品生产质量管理规范的具体实施办法、实施步骤由国务院药品监督管理部门规定。第
5、十条除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行第十条除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。中药饮片必须按照国家药品标准炮制；国家药品标准没有规定的，必须按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范应当报国务院药品监督管理部门备案。第十一条
6、生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。第十一条生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。第十二条药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、第十二条药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的，不得出厂。直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的，不得出厂。第十三条经国务院药品监督管理部门或者国务院药品监督管理部门授权的省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，药品生产企业可以接受委托生产药品。主要内容6 1 中华人民共和国药品
7、管理法简介 2 GMP概述 3 我国现行GMP 3.1 GMP的主要内容 3.2 验证 3.3 文件、记录和凭证 GMP 概述概述什么是什么是GMP体系？体系？药品生产质量管理规范（简称药品GMP）是现今世界各国普遍采用的药品生产管理方式，它对企业生产药品所需要的原材料、厂房、设备、卫生、人员培训和质量管理等均提出了明确要求。实施药品GMP，实现对药品生产生产全过程全过程的监督管理，是减少药品生产过程中污染和交叉污染的最重要保障，是确保所生产药品安全有效、质量稳定可控的重要措施。GMP的产生与发展的产生与发展GMP的类型的类型7GMPGMP的主要内容和特点的主要内容和特点GMP的主要内容GMP
8、的总体内容包括机构与人员、厂房和设施、设备、卫生管理、文件管理、物料控制、生产控制、质量控制、贮存和销售管理等方面内容，涉及药品生产的方方面面，强调通过对生产全过程的管理来保证生产出优质药品。从专业化管理的角度，GMP可以分为质量控制系统和质量保证系统两大方面。从硬件和软件系统的角度，GMP可分为硬件系统和软件系统。GMP的特点的特点原则性原则性时效性基础性多样性层次性8GMP的三要素1 硬件硬件 硬件是实施硬件是实施GMP的前提条件的前提条件2 软件软件3 人员人员 人员是关键人员是关键9国际上推行GMP的趋势1 强制性趋势2 国际化趋势3 修订周期加快趋势10我国现行GMP的特点1 内容划
9、分清晰2明确验证工作的主要性明确验证工作的主要性针对目前的我国制药企业普遍存在的验证工作开展比较薄弱的情况，在新修订的内容中专门增加第七章“验证”一章，明确指出“药品生产验证包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证”；“验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。”这一章的增加，突出了验证工作在药品生产和质量管理中的重要意义，更好地促进验认上作在我国GMP实施中的开展。3 实施主体的多元化与药品生产和质景管理有关的不仅仅是药品生产企业，还有许多相关单位和部门也应成为GMP的实施主体。要保证药品质量，必须既要控制药品生
10、产全过程的内在因素的质量，又要控制药品生产环境、厂房、设施、原料等外界因素的质量，同时也不可忽视药品检验、监督的质量。总之，药品质量是以上述诸多因素的综合反映。正因如此，GMP涵盖了这些方面的全部范围。4 基本准则演变的阶段性GMP的变化将随着人们对药品质量的要求、科学技术对药品生产、质量控制的水平以及药品发展的需要而变化。如美国FDA把GMP称为Current GMP，即cGMP，意思为现行的GMP，正是阶段性演变的体现。5 实施技术的实用性GMP只就基本准则范畴提出原则要求，它并不同时提出或指定应采取的措施。对于GMP的原则要求，应看成是指令性的，必须严格地执行，而对于GMP的实施措施，则
11、可认为是指导性的，要因地制宜地采用。6 评价实施效果的综合性11主要内容12 1 中华人民共和国药品管理法简介 2 GMP概述 3 我国现行GMP 3.1 GMP的主要内容 3.2 验证 3.3 文件、记录和凭证我国现行GMP的内容“齐二药齐二药”亮菌甲素事件问题亮菌甲素事件问题1 新闻新闻背景背景：1314新闻分析第五章 物料第三十八条 药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。第三十九条 药品生产所用的物料，应符合药品标准符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。进口原料药应有口岸药品检验所的药品检验报告。第四十一条 药品生产所用
12、物料应从符合规定的单位购进符合规定的单位购进，并按规定入库。第十章 质量管理第七十六条 质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系主要物料供应商质量体系进行评估进行评估。2 问题真相的调查为什么假丙二醇会进入正规厂房？焦点访谈焦点访谈齐二药假药事件调查（齐二药假药事件调查（2006年年05月月27日）日）15新闻分析1）质量控制的要求；第十一条生产药品所需的原料、辅料，必须第十一条生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。符合药用要求。第十二条药品生产企业必须对其生产的药品第十二条药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；进行质量检验；不不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖
13、市人民政府药品监督管理部符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的，不得出厂。门制定的中药饮片炮制规范炮制的，不得出厂。16172）对制药企业机构和人员的要求，以及培训的要求；（GMP第二章 机构与人员） 第三条 药品生产企业应建立生产和质量管理机构。各级机构和人员职责应明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。 第四条 企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。 第五条 药品生产管理部门和质量管理部门的
14、负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。 第六条 从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。知识和实际操作技能。对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。 第七条 对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。新闻分析18工程技术研究中心工程技术研究中心”机构
15、设置机构设置示例：生物工程GMP中试基地组织机构图19示例：培训和考核员工培训计划员工培训计划华源欣弗事件 1 新闻背景 经济半小时经济半小时欣弗风波，揭开谜底欣弗风波，揭开谜底2006年年08月月15日日20新闻分析新闻分析1） 验证2） 记录3） 药监部门的责任4）药物不良反应211）验证）验证 第五十七条第五十七条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。 第五十八条第五十八条 产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺工艺、质量控制方法、主要原辅料、主主要原辅料、主要生产设备等发生改变时要生产设备等发生改变时，
16、以及生产一定周期后，应进行再验证。 第五十九条第五十九条 应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。 第六十条第六十条 验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。 验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。22232）记录）记录第八章 文 件 第六十一条 药品生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录：1.厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录；2.物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录；制度和记录；3.不合格品
17、管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；4.环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；5.本规范和专业技术培训等制度和记录。第十一章 产品销售与收回 第七十七条第七十七条 每批成品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批成品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回全部追回。销售记录。销售记录内容应包括：品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、内容应包括：品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。发货日期。 第七十八条 销售记录应保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其销售记录应保存三年。 第
18、七十九条 药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。药品退货和收回记录内容应包括：品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。因质量原因退货和收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其它批号时，应同时处理。 24第六十六条 国务院和省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门应当定期公告药品质量抽查检验的结果；公告不当的，必须在原公告范围内予以更正。第六十六条 国务院和省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门应当定期公告药品质量抽查检验的结果应当定期公告药品质量抽查检验的结果；公告不当的，必须在原公告范围内予以更正。第六十八条 药品监督
19、管理部门应当按照规定，依据药品生产质量管理规范、药品经营质量管理规范，对经其认证合格的药品生产企业、药品经营企业进行认证后的跟踪检查。3） 药监部门的责任254）药物不良反应第七十一条 国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。 第十二章 投诉与不良反应报告 第八十条 企业应建立药品不良
20、反应监察报告制度企业应建立药品不良反应监察报告制度，指定专门机构或人员负责管理。 第八十一条 对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理。对药品不良反应应及时向当地药品监督管理部门报告。 第八十二条 药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地药品监督管理部门报告假药假药 VS 劣药劣药第四十八条 禁止生产（包括配制，下同）、销售假药。（中华人民共和国药品管理法）有下列情形之一的，为假药假药：（一）药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的；（二）以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的。有下列情形之一的药品，按假药论处：（一）国务院药品监督管理部门规定禁止使用的；（二）依照本法必
21、须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的；（三）变质的；（四）被污染的；（五）使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；（六）所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的。第四十九条 禁止生产、销售劣药。药品成份的含量不符合国家药品标准的，为劣药。有下列情形之一的药品，按劣药劣药论处：（一）未标明有效期或者更改有效期的；（二）不注明或者更改生产批号的；（三）超过有效期的；（四）直接接触药品的包装材料和容器未经批准的；（五）擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的；（六）其他不符合药品标准规定
22、的。其他不符合药品标准规定的。26验验 证证27验证验证证明证明任何程序、生产过程、设备、任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统物料、活动或系统确实能确实能达到预期结达到预期结果果的有的有文件证明文件证明的一系列的一系列活动活动。 规范规范附则第八十五条附则第八十五条28工艺验证工艺验证 工艺验证涉及的相关验证，包含了工艺验证涉及的相关验证，包含了药品生产验证的全部内容。药品生产验证的全部内容。29工艺验证工艺验证 工艺验证目的是证实某一工艺过程确实工艺验证目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品。的产品。 即通过验证，证明被
23、验证的产品工艺处即通过验证，证明被验证的产品工艺处于于“受控状态受控状态”30验证、确认与认证验证、确认与认证1 验证（验证（ISO 8402） 通过检查和提供客观证据通过检查和提供客观证据,表明规定的要求已经满足的认可。表明规定的要求已经满足的认可。（ISO 8402） 通过检查和提供客观证据通过检查和提供客观证据,表明表明一些针对某一特定予期用途一些针对某一特定予期用途的要求的要求已经满足的认可。已经满足的认可。3 认证认证 “ 第三方依据程序，对产品、过程或服务，符合规定的要求，给第三方依据程序，对产品、过程或服务，符合规定的要求，给予的书面保证。予的书面保证。”4 “是国家依法对药品生
24、产企业实施监督检查，并取得认可的一种是国家依法对药品生产企业实施监督检查，并取得认可的一种制度，是药品生产全过程是否符合药品制度，是药品生产全过程是否符合药品GMP标准的确认。标准的确认。” 认证机构认证机构 认证依据认证依据 认证对象认证对象 认证标准认证标准 认证证书认证证书 31工艺验证与工艺试验工艺验证与工艺试验 工艺开发过工艺开发过程中程中工艺条件的工艺条件的优选试验优选试验确定最佳工确定最佳工艺条件艺条件正式投产前正式投产前工艺条件的工艺条件的稳定性考察稳定性考察证实设定的证实设定的工艺条件稳工艺条件稳定、可靠定、可靠32工艺验证方式与条件工艺验证方式与条件 前验证是指新工艺、（新
25、产品、新设备等）在正式投入生产使用前验证是指新工艺、（新产品、新设备等）在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。前，必须完成并达到设定要求的验证。适用场合：适用场合：1)产品要求高或有特殊质量要求的产品；产品要求高或有特殊质量要求的产品；2)靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；3)缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。条件：条件：1) 有较充分和完整的设计开发资料有较充分和完整的设计开发资料;2) 试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动情况；试验记录，记录中反
26、映出数据没有明显的异常波动情况；3) 设计参数已经优选确定，控制范围已明确；设计参数已经优选确定，控制范围已明确；4) 产品的稳定性试验已有结论。产品的稳定性试验已有结论。33-从中试开始，确认工艺条件的从中试开始，确认工艺条件的（合理性）（合理性）；-确定商业批次的试生产，制定现确定商业批次的试生产，制定现行的生产工艺规程；行的生产工艺规程；（适用性）（适用性）-验证现行生产工艺规程可控性和验证现行生产工艺规程可控性和重现性，确立正式的工艺规程；重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）（稳定性）-按工艺流程进行系统的验证，产按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。品符合标准要求。（符合性）
27、（符合性） 342 同步验证同步验证同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。1)各环节生产操作的工序能力较充分；各环节生产操作的工序能力较充分；2) 生产条件较稳定，有相当的经验和把握；生产条件较稳定，有相当的经验和把握；3) 过程监控计划较完善；过程监控计划较完善；4) 相关内容的验证结论稳定、可靠。相关内容的验证结论稳定、可靠。步骤：步骤：1) 确定验证对象；确定验证对象；2) 确定验证的文件依据；确定验证的文件依据；3) 确定变量标准及限度范围；确定变量标准及限度范围；4) 确定试验项目、内容、数量、批次及
28、记录方式；确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；5) 确定取样、检测、数据分析方式和方法；确定取样、检测、数据分析方式和方法；6) 按规定进行验证试验，并记录；按规定进行验证试验，并记录；7) 数据分析、结果、结论、评价等；数据分析、结果、结论、评价等；8) 批准结论。批准结论。353 回顾性验证回顾性验证回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。件适用性的验证。1)历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；2)有以数值
29、表示的，可以进行统计分析的检测结果；有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；3)产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；4)有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。步骤：步骤：1)确定验证对象；确定验证对象；2)根据验证对象确定选用的历史资料；根据验证对象确定选用的历史资料；3)按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；4)按规定方法进行数据汇总、整理；按规定方法进行数据汇总、整理；5)按统计规律进行数据分析；按统计规律进行数据分析；6)按判
30、断原则得出结论；按判断原则得出结论；7)结论经规定程序审核、批准；结论经规定程序审核、批准；8)按提供的信息改进、提高。按提供的信息改进、提高。36374 再验证再验证 再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、（关键再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、（关键设施及设备、系统或物料）设施及设备、系统或物料）产品产品，在生产一定周期后进，在生产一定周期后进行的验证。行的验证。以下情况常需进行再验证：以下情况常需进行再验证：关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；影响产品质量的主要因素发生改变时；影响产品质量的主要因素发生改变时；趋势分析中发现有系统性偏差；趋势分
31、析中发现有系统性偏差；批次量发生数量级变更；批次量发生数量级变更；法规要求或体系认证需要再验证。法规要求或体系认证需要再验证。一、厂房验证一、厂房验证1.适应工艺流程的厂房布局；适应工艺流程的厂房布局；2.适应生产规模的空间和面积；适应生产规模的空间和面积；3.适应制药卫生的生产环境；适应制药卫生的生产环境；4.适应剂型要求的洁净度级别及其控制适应剂型要求的洁净度级别及其控制 参数等。参数等。38二、设施验证二、设施验证 空气净化系统、工艺用水系统、除尘空气净化系统、工艺用水系统、除尘系统等应符合设计要求；系统等应符合设计要求； 水、电、气、汽、冷等公用工程系水、电、气、汽、冷等公用工程系统应
32、满足工艺要求。统应满足工艺要求。39三、设备验证三、设备验证 设备验证是指对药品生产设备的设设备验证是指对药品生产设备的设计、选型、安装、运行及性能的正确性计、选型、安装、运行及性能的正确性及工艺适应性的测试和评估，证实该设及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标，备能达到设计要求及规定的技术指标，并能满足药品生产的需要。并能满足药品生产的需要。40设备验证程序：设备验证程序：设备性能的适用性；设备性能的适用性；动力、能源的配套性；动力、能源的配套性；供应商的可信性供应商的可信性设备的设计要求（材质、结构、零件、计量等）；设备的设计要求（材质、结构、零件、计量等）；各
33、项技术指标要求；各项技术指标要求；设备的先进性、价格；设备的先进性、价格；供应商的基本情况等。供应商的基本情况等。412 安装确认安装确认-对设备安装情况的确认对设备安装情况的确认 设备的开箱验收；设备的开箱验收； 安装地点及安装状况；安装地点及安装状况； 计量仪表的精确度及通用性；计量仪表的精确度及通用性； 设备相应的公用设施配套情况；设备相应的公用设施配套情况； 部件与备件的配套与清点等。部件与备件的配套与清点等。2）文件）文件 设备规格标准与使用说明书；设备规格标准与使用说明书； 设备安装图及质量验收标准；设备安装图及质量验收标准； 设备部件与备件清单；设备部件与备件清单； 设备相应的公
34、用工程及建筑设施资料；设备相应的公用工程及建筑设施资料； 安装、操作、清洁的安装、操作、清洁的SOP草案草案 有关记录表格等。有关记录表格等。423. 运行确认运行确认 按按SOP草案对设备的单机或系统进行空载试车；草案对设备的单机或系统进行空载试车； 考察设备运行参数的波动性；考察设备运行参数的波动性； 对仪表在确认前后各进行一次校验，以确定其稳定、准确；对仪表在确认前后各进行一次校验，以确定其稳定、准确； 设备运行的稳定性；设备运行的稳定性； SOP草案的适应性。草案的适应性。2）文件）文件 安装确认记录与报告；安装确认记录与报告； SOP草案；草案； 运行确认项目、试验方法、标准参数及限
35、度范围；运行确认项目、试验方法、标准参数及限度范围； 设备各部件用途说明；设备各部件用途说明； 仪器、仪表校验记录及合格证；仪器、仪表校验记录及合格证； 工艺过程的详细描述等工艺过程的详细描述等。434. 性能确认性能确认 空白料或代用品试生产；空白料或代用品试生产； 产品实物试生产；产品实物试生产； 进一步考察运行确认中参数的稳定性；进一步考察运行确认中参数的稳定性； 产品质量检验；产品质量检验； 设备使用设备使用SOP； 产品生产工艺规程或产品岗位产品生产工艺规程或产品岗位SOP； 产品质量标准及检验操作规程等。产品质量标准及检验操作规程等。44例：Beckman离心机前验证报告（IQ）4
36、5例：Beckman离心机前验证报告（OQ）46四、物料验证四、物料验证 药品生产的物料验证主要是对物料质药品生产的物料验证主要是对物料质量的确认，也包括对主要辅料和包装材量的确认，也包括对主要辅料和包装材料的确认。料的确认。 1. 物料供应商质量体系的评估；物料供应商质量体系的评估；2. 物料稳定性试验；物料稳定性试验；3. 物料试生产，确立内控标准。物料试生产，确立内控标准。47五、清洗验证五、清洗验证 清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗有效性的验证，目的是清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗有效性的验证，目的是证明所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染。证明所采用的清洗方法
37、确能避免产品及洗涤剂残留的污染。 制剂设备、毒性药材生产设备，制剂设备、毒性药材生产设备，(如蒸、炒、炙、煅如蒸、炒、炙、煅)以及提取以及提取、浓缩、干燥、粉碎等设备、管道及容器具等。、浓缩、干燥、粉碎等设备、管道及容器具等。2. 清洗清洗SOP内容内容1）明确清洁人员的职责及清洗过程中的注意问题；）明确清洁人员的职责及清洗过程中的注意问题；2）明确清洁的对象及具体要求；）明确清洁的对象及具体要求；3）明确清洁的范围及步骤；）明确清洁的范围及步骤；4）清洁剂的名称及配制方法；）清洁剂的名称及配制方法；5）所用清洁工具及其清洗、干燥、存放；）所用清洁工具及其清洗、干燥、存放；6）清洁过程的记录及
38、监控；）清洁过程的记录及监控；7）清洁后设备的储存期和有效期，及超期处理办法；）清洁后设备的储存期和有效期，及超期处理办法；8）清洁）清洁SOP的培训。的培训。4849 各验证的相关性各验证的相关性 基础基础 设备设备 剂型剂型 品种品种 目的目的 性能确认性能确认 工艺验证工艺验证 产品验证产品验证厂房与设厂房与设施验证施验证 重现性重现性物料验证物料验证 工艺参数（条件）工艺参数（条件） 可靠性可靠性清洗验证清洗验证检验方法检验方法 产品性能（质量标准）产品性能（质量标准） 符合性符合性 稳定性稳定性六、工艺验证程序六、工艺验证程序 根据企业验证计划，提出具体验证项目根据企业验证计划，提出
39、具体验证项目 ，会审、批准后立项。，会审、批准后立项。 方案由各验证项目小组负责起草，并根据专业分工，分别编方案由各验证项目小组负责起草，并根据专业分工，分别编制。制。 -设备、仪器、试剂、物料、标准器及设备、仪器、试剂、物料、标准器及SOP等；等； -实施中需修改或补充方案的，应有正式报告，批准后执行；实施中需修改或补充方案的，应有正式报告，批准后执行； -实施情况认真记录在事先设计好的表格中，仔细分析；实施情况认真记录在事先设计好的表格中，仔细分析； -分阶段做好小结与评价工作。分阶段做好小结与评价工作。4、验证报告及审批、验证报告及审批-按照验证方案核对各阶段的验证工作；按照验证方案核对
40、各阶段的验证工作； -数据整理分析后，以技术报告形式总结验证结果；数据整理分析后，以技术报告形式总结验证结果； -小组编制验证报告，并提出最终评价和结论；小组编制验证报告，并提出最终评价和结论； -验证总负责人审核、批准并签署意见。验证总负责人审核、批准并签署意见。5、发放验证证书、发放验证证书 验证总负责人签发验证证书。验证总负责人签发验证证书。 验证立项、方案、记录、报告、验证立项、方案、记录、报告、 证书等应归档保管；证书等应归档保管； 确立的文件按企业确立的文件按企业“文件全过程管理规程文件全过程管理规程”批准后下达。批准后下达。 按验证报告中再验证计划定期实施按验证报告中再验证计划定
41、期实施 50实例： 臭氧灭菌效果的验证方案 臭氧灭菌效果的验证方案51文件、记录和凭证52第八章第八章 文件文件 1、厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录； 2、物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录； 3、不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录； 4、环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录； 5、本规范和专业技术培训等制度和记录。第六十二条第六十二条 产品生产管理文件主要有：产品生产管理文件主要有： 1、生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程生产工艺规程的内容包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准
42、和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。 岗位操作法的内容包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。 标准操作规程的内容包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门，标题及正文。 2、批生产记录批生产记录内容包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。 1、药品的申请和审批文件； 2、物料、中间产品和
43、成品质量标准及其检验操作规程； 3、产品质量稳定性考察； 4、批检验记录。第六十四条第六十四条 药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。分发、使用药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。分发、使用的文件应为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。的文件应为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。 1、文件的标题应能清楚地说明文件的性质； 2、各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期； 3、文件使用的语言应确切、易懂； 4、填写数据时应有足够的空格； 5、文件制
44、定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名。535455565758文件管理的一般要求 应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印刷、复制及保管制度。未经授权任何人不得修改文件。 文件的制定、审查和批准的责任应明确，并应由有关的负责人员签字并注明日期。 各类文件应有便于识别文本、类别的系统编码和日期。 文件应定期审查、修订并应保证只有现行批准的文本方能分发使用。已撤销和过时的文本不得在现场出现并应有一个系统管理此事。 文件应有秩序地存放，以便检查；如果用电脑保管文件，则应由授权人输入或修改电脑中的文件内容或数据，同时应有修改和删除的记录。应使用密码或其它方法限制接近电脑的人。电脑储存的批记录
45、应以软盘、微缩照相、打印本、或其它方法备份保护。尤其重要的是，在保存期内，文本和数据应迅速可得。 文件的复制本应清楚、易读，决不允许因复制工艺而引入错误。 文件的内容应清楚明确：(1)文件的标题应能清楚地说明文件的属性和目的；(2)文件应有便于识别版本和类别的系统编码及日期；(3)文件中的指令应使用清楚、准确、详细和易懂的文字书写并不应有含糊不清之处。 需填写数据的文件应：做到(1)留有填写数据的足够空间；(2)数据与数据之间有适当的间隙；(3)数据栏目的标题应清楚地说明要填写的内容；(4)填入的数据应清晰、易读并不易擦掉；(5)填入的数据如有错误，可以修改，但修改后应能看清原来填写的数据，而
46、且需要签名，如有可能修改的，原因应予记录；(6)停止使用的栏目标题和空间应尽早清除。5960记录和凭证1 生产管理、质量管理的各项记录包括：生产管理、质量管理的各项记录包括：1.1 厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等记录。1.2 物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉记录。1.3 不合格产品的管理、物料退库和报废、紧急情况处理等记录。1.4 环境、厂房、设备、人员等卫生管理等记录。1.5 专业技术培训等记录。2 填写记录必须真实、简明、完整、无缺页损角，有检验数据、计算式，有检验者、复核者签字，字填写记录必须真实、简明、完整、无缺页损角，有检验数据、计算式，有检验者、复核者
47、签字，字迹清晰；色调统一，采用黑色水笔书写，书写正确，日期应按照年月日的顺序填写，无涂改，若有迹清晰；色调统一，采用黑色水笔书写，书写正确，日期应按照年月日的顺序填写，无涂改，若有写错时，划上单线或双线，保证能看到涂改前的记录，在旁边填写正确记录并签字，有判定和依据写错时，划上单线或双线，保证能看到涂改前的记录，在旁边填写正确记录并签字，有判定和依据，无漏项，记录本和记录纸填写完毕，应及时交质保部审核存档备查。，无漏项，记录本和记录纸填写完毕，应及时交质保部审核存档备查。3 中间体，成品检验结果，分析数据和计算结果按科学计数法保留相应的有效数字，按四舍五入法弃中间体，成品检验结果，分析数据和计
48、算结果按科学计数法保留相应的有效数字，按四舍五入法弃去过多的数字。去过多的数字。4 检验结果的写法应与药典规定相一致。检验结果的写法应与药典规定相一致。5 检验记录完成后，应由第二人对记录内容、计算结果进行复核，复核后的记录，若内容、计算错误检验记录完成后，应由第二人对记录内容、计算结果进行复核，复核后的记录，若内容、计算错误复核人要负责；属检验错误复核人无责任。复核人要负责；属检验错误复核人无责任。61发酵工序生产指令及记录示例：发酵工序生产指令及记录示例：发酵工序生产指令及记录62GMP术语名词解释1、药品：、药品：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应证或
49、者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。2、GMP：GMP是在药品生产全过程中，用科学、合理规范的条件和方法来保证生产优质药品的一整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基础准则。3、物料、物料：用于生产药品的原料、辅料、包装材料等。4、批号、批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查批药品的生产历史（20010808，表示2001年8月第8批生产的药品。）5、待验、待验：物料在进厂入库前或成品出厂前所处的搁置等待检验结果的状态。6、批生产记录：一个批次的待包装品或
50、成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。7、物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。8、标准操作规程、标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。9、生产工艺规程、生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中的控制等一个或一套文件。10、工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。11、纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得供药用的水，不含任何附加剂。12、注射用水：为纯化水经蒸馏
