1、质量管理体系介绍2015.4整 体 概 述THE FIRST PART OF THE OVERALL OVERVIEW, P L E A S E S U M M A R I Z E T H E C O N T E N T第一部分基本概念质量（Quality）：是指为符合预定用途所具有的一系列固有特性的程度。质量管理体系（Quality Management System ，QM）：是指建立质量方针和质量目标，并为达到质量目标所进行的有组织、有计划的活动。质量保证（Quality Assurance,QA）：质量管理的一部分，强调的是为达到质量要求应提供的保证。质量保证是一个宽泛的概念，它涵盖影
2、响产品质量的所有因素，是为确保药品符合其预定用途并达到规定的质量要求所采取的所有措施的综合。质量控制（Quality Control ,QC）:质量管理的一部分。具体是指按照规定的方法和规程对原辅料、包装材料、中间品和成品进行取样、检验和复核，以保证这些物料和产品的成分、含量、纯度和其他性状符合已经确定的质量标准。质量管理（Quality Management，QM）是指建立质量方针和质量目标，并为达到质量目标所进行的有组织、有计划的活动。药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice，GMP）：作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最
3、大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。质量控制、GMP、质量保证、质量管理体系关系图质量保证质量控制GMP质量管理体系质量管理体系发展过程第一阶段：质量检验阶段。仅对产品的质量实行事后把关，即强调对最终产品的质量检验。但是，质量检验并不能提高产品质量，只能部分剔除次品或废品，因而只能对产品质量进行初级的控制。第二阶段：对生产过程的质量控制阶段。强调产品质量不是检验出来的，而是生产制造出来的，因而应对产品生产的全过程进行质量控制，即对产品生产过程中影响产品质量的所有因素进行控制。从而将质量控制从事后把关提前到产品的生产制造
4、过程，对产品的质量提供了进一步的保证。第三阶段：建立并有效实施质量管理体系的阶段。强调产品质量首先是设计出来的，其次才是制造出来的，将质量管理从制造阶段进一步提前到设计阶段，因为产品的生产过程控制和最终的质量控制无法弥补其设计上存在的缺陷，即产品的最初设计决定了产品的最终质量。质量管理体系是通过对产品的整个生命周期（包括产品开发、技术转移、商业生产和产品终止）中影响产品质量的所有因素进行管理，从而对产品的质量提供了全面而有效的保证。药品质量管理体系药品质量管理体系可以适用于整个产品生命周期。包括：产品开发、技术转移、商业生产、产品终止等四个阶段。阶段1：产品开发原料药开发制剂开发试验用药开发给
5、药系统开发生产工艺开发及规模放大分析方法开发阶段2：技术转移新产品由开发转移至规模生产不同生产厂或实验室间转移阶段3：商业生产物料供应厂房设施设备配备产品的生产（包括包装和贴标签）质量控制质量保证产品放行储存和发货（不包括经销商行为）阶段4：产品终止文件的保存产品留样产品评估和报告的延续药品生产质量管理六大系统 质量管理体系物料系统机构与人员系统实验室控制厂房设施与设备系统质量保证系统生产系统质量管理体系之 -机构与人员药品生产质量管理规范2010 修订版第十六条企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可
6、以分别设立质量保证部门和质量控制部门。第十七条质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。第十八条企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。第十九条职责通常不得委托给他人。确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。QMQAQC生产企业负责人工程企业负责人QMQAQ
7、C公司工厂B工厂A工厂C公司QM副总经理研究院副总经理计量电气部董事长总经理人力资源部质量检验部采购物控部质量保证部国内贸易部安全环保部生产运行部生产车间机械动力部医贸公司国际贸易部 公司组织机构图（例）副总经理关键人员职责第二十条关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。企业负责人第二十一条 企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要
8、求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。生产管理负责人第二十二条（一）资质：生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。（二）主要职责：1.确保药品按照批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量；2.确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程；3.确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；4.确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；5.确保完成各种必要
9、的验证工作；6.确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。第二十三条质量管理负责人（一）资质： 质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。（二）主要职责：1.确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准；2.确保在产品放行前完成对批记录的审核；3.确保完成所有必要的检验；4.批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程；5.审核和批准所有与质量有关的变更；6
10、.确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理；7.批准并监督委托检验；8.监督厂房和设备的维护，以保持其良好的运行状态；9.确保完成各种必要的确认或验证工作，审核和批准确认或验证方案和报告；10.确保完成自检；11.评估和批准物料供应商；12.确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时、正确的处理；13.确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；14.确保完成产品质量回顾分析；15.确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。 第二十四条生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责：（一）审核和批准产品的工艺
11、规程、操作规程等文件；（二）监督厂区卫生状况；（三）确保关键设备经过确认；（四）确保完成生产工艺验证；（五）确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；（六）批准并监督委托生产；（七）确定和监控物料和产品的贮存条件；（八）保存记录；（九）监督本规范执行状况；（十）监控影响产品质量的因素。第二十五条质量受权人（一）资质： 质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。 质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能
12、独立履行其职责。（二）主要职责：1.参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；2.承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；3.在产品放行前，质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。质量管理体系任务与人员职责分配示例各部门主要职责质量保证部门-QA： =供应商的审计和批准 =各类有关质量的文件的审核和批准 =仓储和生产现场的GMP符合性的监督 =产品（成品）放行 =产品国外注册和客户GMP审计 =其它一切与质量有关的事务各部门主要职责 QC：负责进厂原辅料、包装材
13、料、出厂成品的取样及检验；负责工艺用水、洁净厂房尘埃粒子、微生物的检测。 机械动力部：负责公司动力、能源、设备、建筑物、构筑物的管理及组织设备设施的安装运行确认。 负责制定、完善计量检测的质量保证体系，负责选择、配置满足使用要求的计量器具，负责计量器具的采购、搬运、校准、维修等的管理及适用性评价。 人力资源部：负责人力资源配置及人员培训的综合管理。 生产运行部：负责组织全公司的日常生产计划、指挥及调度工作。负责公司安全生产、环境保护及ISO14001环境管理体系的运行。采购物控部：负责生产所需原辅料、包装材料的采购供应，负责物料运输及仓储管理。 生产车间：负责按GMP要求组织生产各部门主要职责
14、质量管理体系之 -物料系统的管理物料指原料、辅料和包装材料等。例如：化学药品制剂的原料是指原料药；生物制品的原料是指原材料；中药制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物；原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。物料分级：通过对物料风险分析的结果，根据其对产品的质量的风险程度确定物料的安全等级，通常可定为A、B、C级。物料分类：按物料对药品质量及安全性的影响程度将物料分为A、B、C三类uA类物料a）关键物料，对产品质量有明显影响的物料，原料药起始物料，精制溶媒和合成API结构所需的重要物料等。 b)用于原料药生产的对产品质量、技经指标等影响较大的化工原料；c)具有疯牛病（
15、BSE）、感染性海绵状脑病（TSE）、转基因生物（GMO）风险的物质；d)制剂原辅料，包括原料药、辅料等；e)直接接触药品的内包材；f)标签及印有标签内容的包装材料，如药品标签、印刷纸盒、铝塑组合盖、说明书、纸箱、纸盒、收缩膜、原料药用包装桶、编织袋，以及出口原料药用托盘、布基胶带、封条等。 g)其他：对产品信息产生影响的或对产品质量有影响的辅助物料如印字油墨等。uB类物料a)除A类以外的生产用原料；b)生产中影响产品质量的直接接触物料的消耗性材料，包括筛网、滤包等c)制剂包装用格架、泡沫盒、原料包装用垫板、桶的防盗扣、封箱胶带等。d) 发运用的外包装材料，如打包带、缠绕膜、打包扣等； uC类
16、物料：a) 五金及非生产用的试剂、试药等材料；b)试验室用的化工原料；c)仓库车间周转用托盘。物料的采购 化工产品、原料药、制剂产品使用的原辅料、包装材料的采购依据公司下达的产品产量计划及消耗定额，由采购物控部编制采购计划，采购。 在批准的供应商目录内采购。物料的检验 a）采购的物料由仓库保管员按照规定进行验收。b）验收合格后，由仓库保管员请验，QC进行现场取样。C）QC根据QA制定物料质量标准及检验操作规程检验，并出具报告。物料的发放与使用A）对于合格的物料，仓库保管员根据车间的生产计划需求进行发放。B）车间对领用的物料认真核对，正确标识，并按照生产任务投料。C）物料的发放及使用过程中要建立
17、物料发放与使用记录，并做好标志，确保使用正确无误，并由追踪性。标签及包装材料管理 包装材料： 用于药品及食品包装的各种材料总称。标签： 药品的标签是指药品包装上印有或者贴有的内容，分为内标签和外标签。印刷包装材料： 印有产品名称、适应症、批准文号、生产企业等内容的包装材料，包括标签、印刷内包装材料，印刷纸盒纸箱等。内包材 ：内包材是指直接接触药品的包装材料。管理要求： 专人管理：包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于药品生产的包装材料正确无误。 专库（或区）管理：印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放 法规符合：药品的包装印刷文字及版式设计要符合药监部门的法令法规
18、。 物料平衡：发放量、使用量、结存量应进行平衡。 不合格标签、说明书及印刷纸盒等印有标签内容的印刷包材不得退货，作报废销毁处理。特殊情况需退货的纸箱应对文字做一定破坏才能退货，并有相应的批准及记录。 标签不得以任何形式转让、出售或外流，不得涂改或移作它用。 标签、说明书专库、专柜，按品种分类加锁保管。 包装材料在仓库实行分类、分区、分批存放。印刷纸盒的品种、规格和数量必须严格管理。 供应商指物料、设备、仪器、试剂、服务等的提供方，如生产商、经销商等。供应商的分类 对供应商也实行A、B、C三级管理，供应A类物料的供应商为A类供应商；供应B类物料的供应商为B类供应商；供应C类物料的供应商为C类供应
19、商。 A级物料供应商：除必须符合法定的资质外，还要定期进行现场审计，考察企业的生产厂房、设备设施、生产能力、卫生条件、质量管理、售后服务以及原料是否符合国家标准和本企业的要求。首次选用的供应商还需要对样品检验，质量管理部门出具书面意见向授权人汇报，对达不到要求的供应商由授权人进行否决，物料部门只能在经授权人同意的供应商中选购该类物料。A级物料若需要变更供应商，必须重新对拟定的物料供应商进行上述审计和批准。B级物料供应商：首先对物料进行风险分析，视物料对产品质量的风险程度决定是否进行现场审计。风险较低的物料只审计其资质即可。C级物料供应商：一般只考察其资质。 生产企业直接供货的只需对生产企业进行
20、审计。 商业单位供货的，除审计商业单位的经营资质外还需对生产企业进行审计。A级物料资质审核现场审核合格供应商B级物料资质审核必要时现场审核合格供应商物料等级分类B级物料资质审核合格供应商物料的管理 物料的管理内容涉及供应商评估、物料购进、验收、取样检验、物料储存、物料代码与批号等。 物料管理规范购入合理储存控制放行与发放接收可追溯规范购入1、供应商的评估和选择选择合法的供应商提供合法的物料，并有质量管理部门会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估和批准2、定点采购依据质量管理部门批准的合格供应商清单。新增物料及供应商须经评估批准后才能实行采购。3、按批验收和取样检验物料的验收、取样操作不得
21、对物料产生污染。4、取样检验第一百零四条物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。 供应商档案必须包括:供应商概况、营业执照、税务登记证、组织机构代码证、联系方式、生产工艺描述、供应商业绩评定表及供应商现状调查表。新增的供应商档案中还应包括：变更申请表、供应商调查表。 合理储存1、分类储存按类别、性质、储存条件分类储存，避免相互影响和交叉污染。2、规定条件储存必须确保与其相适宜的储存条件，来维持物料已形成的质量。3、规定期限内使用4、仓储设施与定期养护对仓储设施环境进行维护和清洁。五防：防蝇、防虫、防鼠、防霉、防潮五距：跺距、墙距、行距、顶距、灯距（热源）第五十七
22、条仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。第五十八条仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。控制放行与发放接收1、状态标识待验-黄色；合格-绿色；不合格-红色2、物料发放和使用质量管理部门依据物料的购进情况及检验结果确定物料是否被放行。第一百零七条物料接收和成品生产后应当及时按照待验管理，直至放行。第一百零八条物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转，发放及发运应当符合先进先出和近效期先出的
23、原则。可追溯1、物料编码系统包括物料代码、物料批号、产品批号2、账、卡、物相符第一百一十二条仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并至少标明下述内容：（一）指定的物料名称和企业内部的物料代码；（二）企业接收时设定的批号；（三）物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）；（四）有效期或复验期。特殊物料管理1、麻、精、毒、放类药品制定相关管理文件；对于麻、精、毒、放药品要求与公安机关联网或专库专柜，双人双锁管理，并有明显的规定标志；有无购入证明，验收、入库、领用、发放记录；账、物、卡相符。第一百三十条麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品（包括药材）、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险
24、品的验收、贮存、管理应当执行国家有关的规定。2、印刷包装材料是否设专柜（库）按品种、规格存放标签、说明书；是否设专人管理，负责保管、发放；发放、使用、销毁应有记录。第一百二十四条印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运，以防混淆。 质量管理体系之 -生产系统的管理批号的管理标识的管理清场的管理批号的管理一、定义二、批号的编制原则三、生产日期、有效期、失效期批：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个
25、均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。批号：用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。批号的编制原则（1 ） 原料药 原料药成品的生产批号以一个结晶罐生产的产品为一批，一般以七位数排列，年（后2位）+月（2位）+年流水号，流水号为三位数。（2）大、小容量注射剂、软膏剂 分品种按规格编制年流水号，年（后2位）+月（2位）+年流水号，流水号为三位数，共七位数字。（3）固体制剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂与其他） 不分品种规格按月编制流水号，年（后2位）+月（2位）+月流水号，流水号为三位数，共七位数字
26、。 三、生产日期、有效期、失效期第一百八十六条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。1）原料药 生产批以最后一步精制投料的日期为生产日期，若生产批在干燥、混合工序混入了余品，其生产日期以最早余品的生产日期为依据确定。商业批的生产日期以组成该商业批的最早生产批或余品的生产日期为依据确定。本国品有效期为生产日期加效期后的月份提前一个月，表示为“有效期至XXXX年XX月”（2） 大小容量注射剂、软膏剂以灌装日期为生产日期，以一个配药罐/锅一次配制的物
27、料为一批。有效期精确到日，为生产日期加效期提前一天。 （3）固体制剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂与其他）、保健食品以备料日期为生产日期，以一个混合器一次混合得到的物料为一批。有效期精确到日，为生产日期加效期提前一天。标识管理一、 产品标识二、物料的标识三、产品的追溯四、设备的标识产品标识第一百一十九条中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至少标明下述内容：（一）产品名称和企业内部的产品代码；（二）产品批号；（三）数量或重量（如毛重、净重等）；（四）生产工序（必要时）；（五）产品质量状态（必要时，如待验、合格、不合格、已取样）原料药成品标识：第一百一十二条仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并至少标明
28、下述内容：（一）指定的物料名称和企业内部的物料代码；（二）企业接收时设定的批号；（三）物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）；（四）有效期或复验期。物料接收后应立即标识为待检状态，按企业制定的物料管理操作规程执行，经检验、评估后转为合格或不合格状态。对于已取样的物料、产品，取样后应在物料、产品的外包装上标识取样标签，取样标签应至少包括取样人、取样日期等信息，如必要可在取样标签内容中增加物料、产品名称、物料号、取样量等更详细的信息。 对于规定复检期的物料，应在临近复检期前或经评估后在生产使用前完成复验，企业可制定相应的物料、产品复检管理操作规程；对于超过复检期的物料应标识为待验状态，根据复
29、检、评估结果将物料状态由合格或待检状态转为合格状态或不合格状态，并根据相应物料管理操作规程处理，例如复检、评估后判为不合格，则按企业制定的不合格处理操作规程执行。 对于规定有效期的物料，超过有效期的物料、产品，一律不应再复检，应按企业制定的不合格处理操作规程执行，将物料转态由合格状态转为不合格状态。对于退货产品，应在接收后存放在退货库，标识为待检状态，按企业制定的退货管理操作规程，应评估后转为合格或不合格状态。对于存放在非原装容器中的物料、产品的物料状态应酌情处理，一般需检验放行的物料、中间产品应标识为待检状态，经检验、评估后转为合格或不合格状态。产品的追溯产品入库，仓库保管员须做好入库登记(
30、登记内容应包括:品名、规格、数量、批号、来源、编号等)，填写货位卡，做到帐、卡、物相符，以保持可追溯性。产品生产全过程的追溯，按产品的名称、批号通过各种生产记录、批记录、台帐等进行追踪。出库成品应建销售记录，内容包括:品名、规格、发货时间、批号、数量、发货去向等，以保持成品销售的可追溯性设备标识A. 生产设备状态标识 需制订文件或程序对生产过程中设备状态标识涉及范围、对责任人、操作人、维修维护人，过程监督人等职责划分做出明确规定。 需对生产过程中的设备进行编号和运行状态标识管理，并要求“有专人负责维护保养”、“记录齐全”。 需制定设备编号规则，对于生产过程正常使用的设备，必须将设备编号固定于设
31、备显著位置，同时应将设备编号登记造册，适时维护更新，并保存变更记录。 对于生产过程正常使用的重要生产设备，还需将设备关键信息主要包括：设备名称、型号规格、生产厂家、出厂日期、设备能力、需要时还包括额定功率、电压、电流、转速、压力等参数，以适宜的形式（如铭牌等）标识在设备显著位置。 需对生产过程中的设备运行状态标识进行管理，明确各种状态的定义及标识主要包括：正在生产中、已清洁、待清洁、维修、试机及其他须如实填写的内容。生产设备运行状态标识卡由操作人员负责根据现场情况更换，更换后的标识卡可做销毁处理，不必存档。B. 公用工程设备、固定管道设施的状态标识 需制定文件或程序对公用工程设备状态标识涉及范
32、围、对责任人、操作人、维修维护人，过程监督人等职责划分做出明确规定。 需对公用工程设备、固定管道设施进行编号和运行状态标识管理，并要求有专人负责维护保养、记录齐全。 需制定设备编号规则，对于公用工程设备、固定管道设施需将设备编号固定于设备显著位置，同时应将设备编号登记造册，适时维护更新，并保存变更记录。 对于正常使用的公用工程设备、固定管道设施等，还需将设备关键信息，主要包括但设备名称、型号规格、生产厂家、出厂日期、设备能力、需要时还包括额定功率、电压、电流、转速、压力等参数，以适宜的形式（如铭牌等）标识在设备显著位置。 需对生产过程中公用工程设备、固定管道设施等的运行状态标识进行管理，特别是
33、固定管道设施，需明确各种状态及标识的定义，并以明确的文字和标识对管道内容物和流向进行标识。并规定定期对标识进行检查和维护。 C. 测量、检验设备状态标识 需制定文件或程序对生产过程中的测量、检验设备状态标识涉及范围、对责任人、操作人、维修维护人，过程监督人等职责划分做出明确规定。 需对测量、检验设备进行编号和状态标识管理，并要求有专人负责维护保养、记录齐全。 需制定设备编号规则，对于测量、检验设备需将设备编号固定于设备显著位置，同时应将设备编号登记造册，适时维护更新，并保存变更记录。 对于正常使用的测量、检验设备，还可将设备关键信息，主要包括设备名称、型号规格、生产厂家、出厂日期、设备能力、需
34、要时还包括额定功率、电压、电流、转速、压力等参数等以适宜的形式（如铭牌等）标识在设备显著位置。 需建立文件或程序，对测量、检验设备进行使用状态标识和校准记录管理，所有经校准合格的测量、检验设备必须将合格标识固定于设备易于发现的位置。合格标识应主要包括如 需建立文件或程序，对校验结果异常的现场测量、检验设备，也需进行状态标识管理。对禁用、暂停使用、限制使用和安装前校验的设备，需使用与合格状态标识不同的标识予以区分。建议对不同状态的标识使用颜色管理，便于操作人员了解和辨识。 测量、检验设备状态标识需和校验记录相符合。状态标识由校验责任人负责管理和维护，校验记录需纳入质量文件体系管理，并按法规和质量
35、记录管理的要求保存和更新。 需建立文件或程序，对测量、检验设备进行使用状态标识和校准记录管理，所有经校准合格的测量、检验设备必须将合格标识固定于设备易于发现的位置。合格标识应主要包括如 需建立文件或程序，对校验结果异常的现场测量、检验设备，也需进行状态标识管理。对禁用、暂停使用、限制使用和安装前校验的设备，需使用与合格状态标识不同的标识予以区分。建议对不同状态的标识使用颜色管理，便于操作人员了解和辨识。 测量、检验设备状态标识需和校验记录相符合。状态标识由校验责任人负责管理和维护，校验记录需纳入质量文件体系管理，并按法规和质量记录管理的要求保存和更新。正常状态设备标识： 生产设备状态标识 公用
36、工程设备、固定管道设施的状态标识 测量、检验设备状态标识 特殊产品、过程设备状态标识特殊状态设备标示 验证设备状态标识 维修、维护设备状态标识 停用设备状态标识及处置 报废设备状态标识及处置清场管理换批清场周期性清洗换产品清场案例换批清场 1 、原则 环境：整个岗位清洁，无积尘，无与生产无关的物品，无乱堆放物料。 物料：制剂产品整个生产现场应无上一批遗留的原辅料、包装材料、半成品、成品；原料药产品生产现场的不同批号的中间体和成品应按批存放并明显标识。余品按要求扎口包装，标识清楚。 文件：制剂产品及原料药精、干、包工序生产现场无上批产品遗留的文件等。 生产设备及管路：设备、离心机（包括滤包）及管
37、路、软接等内外清洁，无明显上批残留物，根据产品特性要求建立相应SOP和记录。 工具容器：包括生产、取样等工具，物料或工具容器等内外清洁，无明显上批残留物。 周期性清洗 适用于同品种连续生产的设备、厂房环境、物料等的清洁。 1 一般原则和要求： 原料药产品的各工序应基于风险评估的原则，根据产品物料特点和实际情况规定合适的周期性清洗方式、检查要求、清洗周期、停工后实施清场的时间限制及清洗合格后的有效期等。原料药成品工序的设备、环境的清洗周期不得超过一个月。制剂同一品种或规格连续生产时，应定期进行清场。 a) 环境：使用适宜的清洗剂或溶剂对整个生产厂房包括墙壁、顶棚、门窗等做彻底清洗，清洗时如现场存
38、有物料应做好防护措施，要求：整个岗位清洁，无积尘，无与生产无关的物品，无乱堆放物料； b) 物料：制剂产品整个生产现场应无上一批遗留的原辅料、包装材料、半成品、成品；原料药产品生产现场的不同批号的原料、中间体和成品应按储存条件按批密封存放并明显标识。 c) 文件：制剂产品及原料药精、干、包工序生产现场无上批产品遗留的标签等。 d) 生产设备及管路：设备、离心机（包括滤包）及管路、软接等使用适宜的清洗剂或溶剂，按规定的方法进行清洗，软管、软连接、滤包、料袋等制定清洗方式以及更换周期。要求各个设备及配件内外清洁，无明显上批残留物，根据产品特性要求建立相应SOP和记录。 e) 工具容器：包括生产、取
39、样等工具，物料或工具容器等使用适宜的清洗剂或溶剂对所有工具进行清洗，要求内外清洁，无明显上批残留物。 2 每台/套设备、每件工具容器等分别建立清洗记录。清洗时，填写清洗记录，车间质量监督人员复查，填写清场检查表，合格后签字确认。 3 精、干、包工序及制剂产品的清洗除车间检查外，还要由QA人员复查合格后，签发清场合格证。清场检查表及清场合格证纳入清场后生产的第一批批记录中。 4 清洁后超过有效期的，开工前应重新进行清洗，其要求视同周期性清场。换产品清场 适用于非专用生产线转产不同产品时的设备、厂房环境、物料等的清洁。 1 一般原则和要求 a) 环境、厂房：使用适宜的清洗剂或溶剂对整个生产厂房包括
40、墙壁、顶棚、门窗排风口和风道，洁净度监测合格后，方可使用。 b) 物料：生产现场无前次产品遗留的原辅料、包装材料、半成品及成品等。 2 应基于风险评估的原则，根据被清洗产品的特性制订适宜的清洗方法,共用设备容器等清洗方法必须经过验证，同时物料残留的分析方法也要经过验证，利用经过验证的清洗方法实施清洗时,每次换产可不必验证，但要抽查关键部位的物料残留。 3 每台/套设备建立清洗记录。清场时，填写清场记录,按清洗规程要求进行目检和残留物料检验；车间质量监督人员复查，填写清场检查表，合格后签字认可；QA人员检查合格后签发清场合格证，方可进行下一产品的生产，并更换产品标识牌。 a) 文件：生产现场无前
41、次产品遗留的文件，如SOP、BPR等。d) 生产设备及管路：按经过验证的规定的方法进行清洗，设备管路阀门等内外清洁，更换所有软接、离心滤包等专用物品。e) 工具容器：移走前次产品专用的可移动的物品，生产或取样工具、容器等；使用适宜的清洗剂或溶剂对所有工具（包括共用的、不共用的）进行清洗，使内外清洁，无前次产品残留物。案例上海华联药厂药物损害事件 2007年7、8月份，国家药品不良反应监测中心分别接到上海、广西、北京、安徽、河北、河南等省的报告，反映部分医院在使用上海医药(集团)有限公司华联制药厂部分批号的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后，一些白血病患者出现行走困难等神经损害症状。国家食品药品监管
42、局和卫生部联合发出通知，暂停生产、销售和使用华联制药厂部分批号的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。9月5日，卫生部和国家食品药品监管局再次发出通知，暂停生产、销售和使用该厂所有批号的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。 事件原因：经过调查，甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘内注射后引起的损害，与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱有关，与清场、标识等有关。事件结果：最终该厂的药品生产许可证被吊销，没收该厂的违法所得，并给予按照药品管理法最高处罚外， 相关责任人被处理。质量管理体系之 -厂房与设施设备系统 的管理洁净室的管理制药用水的管理 洁净区管理 洁净区：需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及
43、其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。 洁净度cleanliness：洁净环境中单位体积空气中含大于或等于某一粒径的悬浮粒子的统计数量来区分的洁净程度。 局部空气净化 localized air purification：仅使室内工作区域特定的局部空间的空气含悬浮粒子浓度达到规定的空气洁净度级别的方式。 悬浮粒子 airborne particle：用于空气洁净度分级的空气悬浮粒子尺寸在0.1m1000m的固体和液体粒子。对于悬浮粒子计数测量仪，一个微粒球的面积或体积产生一个响应值，不同的响应值等价于不同的微粒直径。 静态at-rest：静态：洁净室（区）在净化空气调节系统已安装
44、完毕且功能完备的情况下，但是没有生产设备、原料或人员的状态。 动态operational：洁净室（区）处于正常生产状态，设备在指定的方式下进行，并且有指定的人员按照规范操作。 沉降菌 settling microbes:通过自然沉降原理收集到活微生物粒子，通过专用培养基，在适宜的生长条件下繁殖到可见的菌落数。 警戒限度 系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。 纠偏限度 系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。2010版GMP微生物监测的动态标准洁净室（区）洁净度的检测洁净室（区）内每一个房间，包括缓冲间均应定期检
45、测。洁净室（区）内一般分洁净生产区和洁净辅助区，洁净生产区指物料暴露环境，一般包括：结晶室、离心间、干燥间、待检室、包装室，制剂灌装间、配药间、称量间等，洁净辅助区指除物料暴露环境的其他洁净房间，一般包括缓冲间、通道、内楼梯、二次更衣室等，洁净级别要求与相应生产环境的级别一致。洁净区空气微生物监测洁净区表面微生物监测洁净室（区）温度、湿度及压差控制 洁净室(区)温度与湿度 生产工艺对温度和湿度无特殊要求时，空气洁净度A级、B级的医药洁净室（区）温度应为2024，相对湿度应为4560；空气洁净度D级的医药洁净室（区）温度应为1826，相对湿度应为4565。 人员净化及生活用室的温度，冬季应为16
46、20，夏季为2630。 压差 根据工艺布局配备有指示压差的装置，并应标注合格警戒限度。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。照度及噪声要求 医药洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照度。主要工作室一般照明的照度值不宜低于300LX；辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室（区）不宜低于150LX。对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。 非单向流
47、的医药洁净室（区）噪声级（空态）应不大于60dB(A) 。单向流和混合流的医药洁净室（区）噪声级（空态）应不大于65dB(A) 。洁净室的管理药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。 洁净室应当配置空调净化系统 室内应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，应当避免出现不易清洁的部位，避免积尘，便于有效清洁。 洁净室（区）内地面、墙壁等内表面，以及洁净室（区）内使用的工器具、清洁工具等应定期进行消毒，消毒剂定期更换，防止产生耐药菌株。 洁净室（区）内配备的水池、地漏应便于清洗。洁净室（区）内人员数量应严格控制。与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气、惰性气体的管理洁净级别至少
48、应符合生产相应产品的级别。应无水无油 饮用水：为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准。 纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。不含任何添加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。 注射用水： 为纯化水经蒸馏所得的水。应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。 灭菌注射用水：本品为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。纯化水、注射用水的要求（1）水的制备、储存和分配应能防止微生物滋生和污染；（2）系统应形成闭路循环，应考虑系统
49、的运行方式和消毒方式，消毒方式要明确，比如巴氏消毒、蒸汽消毒、臭氧消毒等； （3）管路的设计应有一定的倾斜度（一般为0.1-0.3%），应保证能放空管路中的存水； （4）储罐、管路应无毒、耐腐蚀，抛光度和材质应符合要求，最好为316L不锈钢，分配系统中阀门应采用隔膜阀； （5）管道应采用氩弧焊接，抛光度应符合要求 （6）纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。 （7）纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水应采用循环，注射用水应采用70以上保温循环。（8）制水设备及其输
50、送系统的清洗、消毒的方法、周期应当经过验证，并按照经验证过的清洗操作规程对纯化水、注射用水系统进行定期清洗、消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理，并有记录。 饮用水质量监测纯化水与注射用水清洁蒸汽 建议关键点每月1次，非关键点2月1次 质量管理体系之 -质量保证系统管理 文件体系的管理 风险控制的管理 验证、偏差、变更的管理 产品放行的管理 产品投诉与召回的管理一、 文件管理体系 文件: 本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。 操作规程: 经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通
