1、1 缓释、控释制剂的简介缓释、控释制剂的简介缓释制剂缓释制剂（sustained release preparation，SR）控释制剂控释制剂（controlled release preparation，CR）2 药物制剂的发展历程：药物制剂的发展历程：o1800,s 简单制剂简单制剂o1900,s 普通制剂普通制剂o1960,s IR、SR、CR、MRo1980,s TDS、TDDSo2000,s 纳米制剂、生物药物制剂等纳米制剂、生物药物制剂等3 4 n第一节第一节 基本概况基本概况n第二节第二节 缓缓( (控控) )释制剂的释药原理与处方设计释制剂的释药原理与处方设计 n第三节第三节
2、 缓、控释剂型的处方和制备缓、控释剂型的处方和制备n第四节第四节 缓缓( (控控) )释制剂的体内外评价释制剂的体内外评价 n第五节第五节 口服定时和定位释药系统口服定时和定位释药系统 5 第一节第一节 基本概况基本概况一、缓释及控释制剂的概念一、缓释及控释制剂的概念n1、缓释制剂、缓释制剂(sustained release preparations) ：用：用药后能在较长时间内药后能在较长时间内持续释放持续释放药物以达到长效作药物以达到长效作用的制剂。用的制剂。n在规定释放介质中，按要求缓慢地在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放非恒速释放药药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通物
3、，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且显著增加患者的顺制剂减少一半或有所减少，且显著增加患者的顺应性。应性。6 n2.2.控释制剂控释制剂(controlled release preparations) ：药：药物在物在预定的时间预定的时间内自动的以内自动的以预定速度预定速度释放，使血释放，使血药浓度长时间药浓度长时间恒定恒定维持在有效浓度范围的制剂。维持在有效浓度范围的制剂。n广义：广义：包括控制释药速度、部位、时间包括控制释药速度、部位、时间n狭义：狭义：控制释放速度，即在预定的时间内以控制释放速度，即在预定的时间内以零零级或接近零级速度级或接近零级速度释放药
4、物，按要求缓慢地释放药物，按要求缓慢地恒速恒速或接近恒速或接近恒速释放药物。血药浓度比缓释制剂更加释放药物。血药浓度比缓释制剂更加平稳。平稳。 一、缓释及控释制剂的概念一、缓释及控释制剂的概念7 二、特点二、特点n 1.减少服药次数，提高病人依从性；减少服药次数，提高病人依从性；n 2.提高治疗效果；提高治疗效果；n 3.使血药浓度平稳，避免或减小了波峰、使血药浓度平稳，避免或减小了波峰、波谷的现象，有利于降低药物毒副作用；波谷的现象，有利于降低药物毒副作用；n 4.减少用药的总剂量；减少用药的总剂量；n 5.降低研发的费用，减少医疗总费用；降低研发的费用，减少医疗总费用；8 硝苯地平不同制剂
5、比较表给药次数（日）血药浓度用药总量 副 作 用 普通片 46次 波动大 4060mg 面红、心悸、头晕等较重 缓释片 2次 较平稳 20mg 轻 控释片 1次 平稳 2030mg 轻 10 11 二、特点：二、特点：n 6.对剂量调节的灵活性降低；对剂量调节的灵活性降低；n 7.药物体内的动力学参数发生变化时，药物体内的动力学参数发生变化时，不能灵活调整给药方案；不能灵活调整给药方案；n 8.产品成本高，价格较贵。产品成本高，价格较贵。12 三、不宜制成缓、控释制剂的药物三、不宜制成缓、控释制剂的药物n 1.剂量很大的药物；剂量很大的药物；n 2.半衰期很短或很长的药物；半衰期很短或很长的药
6、物；n 3.不能在小肠下端有效吸收的药物；不能在小肠下端有效吸收的药物；n 4.具有特定吸收部位的药物；具有特定吸收部位的药物；n 5.吸收速度常数极低的药物；吸收速度常数极低的药物；13 三、不宜制成缓、控释制剂的药物：三、不宜制成缓、控释制剂的药物：n 6.溶解度极差的药物；溶解度极差的药物；n 7.首过作用较强的药物；首过作用较强的药物；n 8.药效剧烈或药物剂量需精密调节药效剧烈或药物剂量需精密调节的药物；的药物；n 9.抗生素类药物。抗生素类药物。14 15 第二节第二节 缓缓( (控控) )释制剂的释药原理与处方设计释制剂的释药原理与处方设计一、释药原理和方法一、释药原理和方法 n
7、缓缓( (控控) )释制剂主要有释制剂主要有骨架型骨架型和和贮库型贮库型两两种。种。 n释药原理主要有释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗溶出、扩散、溶蚀、渗透压及离子交换透压及离子交换。16 n药物的溶出速度药物的溶出速度dC/dtdC/dt用用Noyes-WhitneyNoyes-Whitney方方程描述程描述: : dC/dt=KS(Cs-C)dC/dt=KS(Cs-C) 式中，式中，K K溶出常数溶出常数( (K=D/VK=D/V ) )，D D药物扩散系数，药物扩散系数， 扩散层边界厚度，扩散层边界厚度，V V溶出介质的量，溶出介质的量，S S溶出溶出界面的面积。界面的面积。 n在漏槽
8、条件下，在漏槽条件下，C0C0：dC/dt=KSCsdC/dt=KSCs( (一一) )溶出原理溶出原理 17 根据根据Noyes-WhitneyNoyes-Whitney溶出速度公式，通溶出速度公式，通过过减少药物的溶解度，增大药物粒径，减少药物的溶解度，增大药物粒径，以以降低药物的溶出速度达到长效，具体方法降低药物的溶出速度达到长效，具体方法有：有： n1 1、制成溶解度小的盐或酯、制成溶解度小的盐或酯n2 2、与高分子化合物生成难溶性盐、与高分子化合物生成难溶性盐n3 3、控制粒子大小：药物的表面积减小，、控制粒子大小：药物的表面积减小，溶出速度减慢。溶出速度减慢。( (一一) )溶出原
9、理溶出原理 18 以扩散为主的缓、控释制剂，药物以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解首先溶解成溶液后再从制剂中成溶液后再从制剂中扩散扩散出来出来进入体液，其释药受进入体液，其释药受扩散速率扩散速率控制。控制。( (二二) )扩散原理扩散原理19 1 1、水不溶性包衣膜、水不溶性包衣膜n如如ECEC包制的微囊和小丸，其释放速度符合包制的微囊和小丸，其释放速度符合FickFick第一定律：第一定律：dM/dt=ADKdM/dt=ADKC/L C/L 式中，式中， dM/dt dM/dt 释放速度，释放速度， A A面积，面积，D D药物扩散系数，药物扩散系数，K K药物在膜和囊芯之间的分配系数，
10、药物在膜和囊芯之间的分配系数， C C膜内外浓度差，膜内外浓度差，L L包衣层厚度。包衣层厚度。 药物的释放以扩散为主的结构：药物的释放以扩散为主的结构：20 2 2、含水性孔道的包衣膜、含水性孔道的包衣膜n如如MCMC与与ECEC混合组成的膜材，其释放速度：混合组成的膜材，其释放速度： dM/dt=ADdM/dt=ADC/LC/L n释放过程可接近零级过程释放过程可接近零级过程( (若若A A、D D、C C、L L恒恒定定) )。 药物的释放以扩散为主的结构：药物的释放以扩散为主的结构：21 3 3、骨架型的药物扩散、骨架型的药物扩散n骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合骨架型缓、控释制剂中
11、药物的释放符合HiguchiHiguchi方程：方程： Q=DS(p/Q=DS(p/ ) )(2A-Sp)t(2A-Sp)t1/21/2 式中，式中， Q Q单位面积在单位面积在t t时间的释放量，时间的释放量，D D扩散系数，扩散系数，p p骨架骨架中的孔隙率，中的孔隙率，S S药物在释放介质中的溶解度，药物在释放介质中的溶解度， 骨架中的弯曲骨架中的弯曲因素，因素，A A单位体积骨架中药物含量。单位体积骨架中药物含量。药物的释放以扩散为主的结构：药物的释放以扩散为主的结构：22 HiguchiHiguchi方程是基于：方程是基于：n药物释放时保持伪稳态药物释放时保持伪稳态 (pseudo
12、steady state)； nA AS S，即存在过量的溶质；，即存在过量的溶质； n理想的漏槽状态理想的漏槽状态(sink condition)； n药物颗粒比骨架小得多；药物颗粒比骨架小得多； nD D保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。23 n若若D D、S S、 p p、 、A A保持恒定，保持恒定， n则则Q=kQ=kH Ht t1/2 1/2 式中，式中，k kH H常数，即药物的释放量与常数，即药物的释放量与t t1/21/2成正比。成正比。 n骨架型结构中药物的释药特点是不呈零骨架型结构中药物的释药特点是不呈零级释放。级释放。 24 n
13、(1)包衣；包衣； n(2)制成微囊；制成微囊； n(3)制成不溶性骨架片剂；制成不溶性骨架片剂； n(4)增加粘度以减少扩散速度；增加粘度以减少扩散速度； n(5)制成植入剂；制成植入剂； n(6)制成乳剂。制成乳剂。利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：25 n1、生物溶蚀型骨架系统、生物溶蚀型骨架系统n2、通过化学键将药物与聚合物直、通过化学键将药物与聚合物直接结合制成骨架接结合制成骨架n3、膨胀型控释骨架、膨胀型控释骨架( (三三) )溶蚀与扩散、溶出结合溶蚀与扩散、溶出结合26 1 1、渗透泵型片剂结构：、渗透泵型片剂结构：n片芯：水溶性药物和水
14、溶性聚合物或其他辅料片芯：水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成；制成；n半透膜：用水不溶性的聚合物（如醋酸纤维素半透膜：用水不溶性的聚合物（如醋酸纤维素(CA)(CA)、ECEC或或EVAEVA等）水可渗进此膜，但药物不能；等）水可渗进此膜，但药物不能；n释药孔：壳顶用适当方法释药孔：壳顶用适当方法( (如激光如激光) )开一个或多开一个或多个细孔。个细孔。( (四四) )渗透压原理渗透压原理27 n2 2、释药原理：、释药原理：n3 3、优点：、优点：药物以零级速率释放，释放速药物以零级速率释放，释放速度不受胃肠道度不受胃肠道pHpH、蠕动、胃排空时间等因、蠕动、胃排空时间等因素影响素影响
15、 ( (四四) )渗透压原理渗透压原理28 ( (四四) )渗透压原理渗透压原理29 ( (四四) )渗透压原理渗透压原理30 n药物游离释放：药物游离释放： 树脂树脂药物药物- -X X- -树脂树脂X X- -药物药物- - 树脂树脂- - 药物药物+ +Y Y+ +树脂树脂- - Y Y+ +药物药物nX X- -和和Y Y+ +为消化道中的离子，交换后游离的为消化道中的离子，交换后游离的药物从树脂中扩散出来。药物从树脂中扩散出来。31 ( (一一) )影响口服缓、控释制剂设计的因素影响口服缓、控释制剂设计的因素 1 1、理化因素、理化因素 n(1) (1) 剂量大小；剂量大小； n(2
16、) pKa(2) pKa、解离度和水溶性；、解离度和水溶性； n(3) (3) 分配系数；分配系数； 二、缓、控释制剂的设计二、缓、控释制剂的设计32 2 2、生物因素、生物因素n(1) 生物半衰期生物半衰期(t1/224h，不采用缓释剂，不采用缓释剂型；型；t1/21h，不宜制成缓释剂型，不宜制成缓释剂型)； n(2) 吸收吸收(释放速度必须比吸收速度慢释放速度必须比吸收速度慢)； n(3) 代谢代谢(大多数肠壁酶系统对药物的代大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具有饱和性谢作用具有饱和性)。 ( (一一) )影响口服缓、控释制剂设计的因素影响口服缓、控释制剂设计的因素 33 1 1、药物的选择
17、、药物的选择n缓、控释制剂一般适用于缓、控释制剂一般适用于半衰期短半衰期短的的药物药物(t1/2为为28h)； nt1/212h的药物，一般不宜制成的药物，一般不宜制成缓、控释制剂；个别例外。缓、控释制剂；个别例外。( (二二) )缓、控释制剂的设计缓、控释制剂的设计34 1 1、药物的选择、药物的选择n剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜。一般也不宜。 n抗生素类药物一般不宜。抗生素类药物一般不宜。( (二二) )缓、控释制剂的设计缓、控释制剂的设计35 n(1)(1)生物利用度生物
18、利用度(bioavailability) 缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的通制剂的80%120%的范围内。的范围内。n(2)(2)峰浓度与谷浓度之比峰浓度与谷浓度之比 缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小于小于普通制剂，也可用波动百分数表示。普通制剂，也可用波动百分数表示。( (二二) )缓、控释制剂的设计缓、控释制剂的设计36 n辅料是调节药物释放速度的重要物质。辅料是调节药物释放速度的重要物质。 n缓、控释制剂中多以高分子化合物作为缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻阻滞剂滞剂(retardants)(r
19、etardants)控制药物的释放速度。控制药物的释放速度。 n阻滞方式有阻滞方式有骨架型、包衣膜型骨架型、包衣膜型和和增粘作用增粘作用等。等。 三、缓释、控释制剂的常用辅料三、缓释、控释制剂的常用辅料37 n1 1、不溶性骨架材料：、不溶性骨架材料： 乙基纤维素乙基纤维素(EC)(EC)、聚乙烯、聚乙烯(PE)(PE)、聚丙烯、聚丙烯(PP)(PP)、聚硅氧烷、乙烯、聚硅氧烷、乙烯- -醋酸乙烯共聚物醋酸乙烯共聚物(EVA)(EVA)、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(Eu RS(Eu RS，Eu RL)Eu RL) 等。等。( (一一) )骨架型阻滞材料骨架型阻滞材料 38 n2 2、生物降
20、解、生物降解( (溶蚀性溶蚀性) )骨架材料：骨架材料： 蜡质、脂肪酸及其酯。常用的有蜂蜡、蜡质、脂肪酸及其酯。常用的有蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、氢化植物油、硬巴西棕榈蜡、硬脂醇、氢化植物油、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。脂酸、单硬脂酸甘油酯等。 可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。( (一一) )骨架型阻滞材料骨架型阻滞材料 39 n3 3、亲水性凝胶骨架材料：、亲水性凝胶骨架材料：(1)(1)天然植物或动物胶：天然植物或动物胶：海藻酸盐等海藻酸盐等(2)(2)纤维素衍生物：纤维素衍生物：MCMC、HECHEC、CMC-NaCMC-Na、HPMCHPMC、PVPP
21、VP等等(3)(3)非纤维素多糖：非纤维素多糖：壳聚糖壳聚糖( (chitosan)chitosan)等等(4)(4)乙烯聚合物和丙烯酸树脂：乙烯聚合物和丙烯酸树脂：PVAPVA等等( (一一) )骨架型阻滞材料骨架型阻滞材料 40 n1 1、n2 2、肠溶性高分子材料：、肠溶性高分子材料：如纤维醋法酯如纤维醋法酯 ( (CAPCAP) )、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯( (HPMCPHPMCP) )、L L和和S S型丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸型丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯酯( (PVAPPVAP) )、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯( (HPMCASH
22、PMCAS) )等。等。 ( (二二) )包衣包衣型阻滞材料型阻滞材料 41 n增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度以减药物被动扩散吸收规律，增加粘度以减慢扩散速度，延缓吸收，主要用于慢扩散速度，延缓吸收，主要用于液体液体药剂。药剂。 n常用的有明胶、常用的有明胶、PVPPVP、CMCCMC、PVAPVA、右旋糖、右旋糖酐等。酐等。 ( (三三) )增稠剂增稠剂42 n一、骨架型缓、控释制剂一、骨架型缓、控释制剂 n二、膜控型缓、控释制剂二、膜控型缓、控释制剂n三、三、渗透泵片渗透泵片n四、四、植入剂植入剂43 n（一）骨架片（一）
23、骨架片 n（二）（二）缓、控释颗粒缓、控释颗粒(微囊微囊)压制片压制片n（三）胃内滞留片（三）胃内滞留片n（四）生物粘附片（四）生物粘附片n（五）骨架型小丸（五）骨架型小丸一、一、骨架型缓、控释制剂骨架型缓、控释制剂 44 1、亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片n骨架材料：骨架材料：HPMC-K4M (4000 cPas)、HPMC-K15M (15000 cPas)、MC (400 cPas，4000 cPas)、HEC、CMC-Na、海藻酸钠海藻酸钠等。等。n制备：直接压片、湿法制粒制备：直接压片、湿法制粒( (一一) ) 骨架片骨架片45 2、蜡质类骨架片蜡质类骨架片 n骨架材料：骨架材料
24、：巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。甘油三酯等。n制备：制备：溶剂蒸发；溶剂蒸发；熔融；熔融；用十六醇、用十六醇、玉米朊醇制粒法。玉米朊醇制粒法。( (一一) ) 骨架片骨架片46 3、不溶性骨架片不溶性骨架片 n骨架材料：骨架材料：EC 、PE、PVC、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物等。丙烯酸甲酯共聚物等。n制备：制备：直接压片、湿法制粒直接压片、湿法制粒(如：乙醇如：乙醇)( (一一) ) 骨架片骨架片例：对乙酰氨基酚缓释片例：对乙酰氨基酚缓释片o乙酰氨基酚乙酰氨基酚 82kgo硬脂
25、酸硬脂酸 12.4kgo10%的乙基纤维素乙醇溶液的乙基纤维素乙醇溶液 25kgo硬脂酸镁硬脂酸镁 适量适量 取对乙酰氨基酚取对乙酰氨基酚82kg，在搅拌下加入，在搅拌下加入12.4kg硬脂酸，加热至硬脂酸，加热至5060熔融，加熔融，加入入10%的乙基纤维素乙醇溶液的乙基纤维素乙醇溶液25kg，搅拌，搅拌1015min使成团块，制粒，使成团块，制粒，3540干干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合压片。燥，整粒，加入硬脂酸镁混合压片。( (一一) ) 骨架片骨架片48 n1 1、三种不同释放速度的颗粒混合压、三种不同释放速度的颗粒混合压片片（明胶醋酸乙烯虫胶）（明胶醋酸乙烯虫胶）n2 2、微囊压制片、
26、微囊压制片n3 3、药物小丸压片后包薄膜衣、药物小丸压片后包薄膜衣( (二二) )缓、控释颗粒缓、控释颗粒(微囊微囊)压制片压制片( (三三) )胃滞留型给药系统胃滞留型给药系统 它是通过它是通过漂浮漂浮或或粘附等粘附等作用，使片作用，使片剂或胶囊滞留（定位）在胃中来达到缓剂或胶囊滞留（定位）在胃中来达到缓控释目的的新型口服缓控释给药体系控释目的的新型口服缓控释给药体系。( (三三) )胃滞留型给药系统胃滞留型给药系统优点：优点：n1.1.改善某些药物的吸收效果改善某些药物的吸收效果 适于主要在胃内及十二指肠部位吸收的适于主要在胃内及十二指肠部位吸收的药物；适于在肠道环境中溶解度低或不稳定药物
27、；适于在肠道环境中溶解度低或不稳定的药物。的药物。n2.2.增加某些药物的治疗作用增加某些药物的治疗作用 适于在胃及十二指肠部位发挥药效的药适于在胃及十二指肠部位发挥药效的药物，且缓释可相对减少药物对胃的刺激作用。物，且缓释可相对减少药物对胃的刺激作用。n3.3.适于一些效能高、剂量小或半衰期很短适于一些效能高、剂量小或半衰期很短的药物的药物v 是指口服后可维持自身是指口服后可维持自身密度小于胃内容物密度密度小于胃内容物密度，从而在胃中从而在胃中呈漂浮状态呈漂浮状态的制剂，一般是依据流体的制剂，一般是依据流体动力学平衡体系原理（动力学平衡体系原理（HBSHBS）设计而成，这是胃）设计而成，这是
28、胃内滞留型给药系统的主要研究方向。内滞留型给药系统的主要研究方向。胃内漂浮型给药系统胃内漂浮型给药系统胃内漂浮型给药系统胃内漂浮型给药系统使片剂到达胃内后自身使片剂到达胃内后自身体积迅速膨胀体积迅速膨胀（大于幽门大于幽门，以避免片剂从幽门中排出），从而达到在胃内滞，以避免片剂从幽门中排出），从而达到在胃内滞留的目的，所以也被称为塞子型系统（留的目的，所以也被称为塞子型系统（plug type plug type systemsystem）。）。十二指肠 胃内膨胀型给药系统胃内膨胀型给药系统（以片剂为例）（以片剂为例） 药物药物口腔口腔喉部喉部食道食道贲门贲门胃胃幽门幽门十十二指肠二指肠空肠空肠
29、回肠回肠盲肠盲肠升结肠升结肠横结肠横结肠降结肠降结肠乙状结肠乙状结肠直肠直肠肛门。肛门。 pHStomach = 1.0-2.5Proximal SI = 6.6 0.5Terminal Illeum = 7.5 0.4Proximal Colon = 6.4 0.4Distal Colon = 7.0 0.7迅速膨胀滞留型制剂的作用机理迅速膨胀滞留型制剂的作用机理 ：服用前，药物（：服用前，药物（A A）被包）被包裹在吸水膨胀材料（裹在吸水膨胀材料（B B）中，外部有一层聚合物保护膜，也有）中，外部有一层聚合物保护膜，也有控制药物释放的作用。服用后，膨胀材料（控制药物释放的作用。服用后，膨胀
30、材料（B B）膨胀至弹性膜）膨胀至弹性膜（C C），药物从膜（），药物从膜（C C）中释放出来）中释放出来 胃内膨胀型给药系统胃内膨胀型给药系统胃内生物粘附给药系统胃内生物粘附给药系统 是指药物是指药物借助高分子借助高分子结合结合于胃粘膜或上于胃粘膜或上皮细胞表面皮细胞表面，从而延长药物在靶部位的停留，从而延长药物在靶部位的停留时间和释放时间，促进药物的吸收，提高药时间和释放时间，促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。物的生物利用度。 一般认为是粘液（或粘蛋白）与制剂中一般认为是粘液（或粘蛋白）与制剂中的聚合物之间形成了的聚合物之间形成了静电引力静电引力和和氢键氢键的缘故。的缘故。磁导向定位给
31、药系统磁导向定位给药系统v有人分别以核黄素和阿昔洛韦为模型药物有人分别以核黄素和阿昔洛韦为模型药物制备了磁性片剂，并制备了磁性片剂，并外加磁场延长其在胃中外加磁场延长其在胃中的滞留时间的滞留时间，结果显示药物的生物利用度有，结果显示药物的生物利用度有很大提高。很大提高。v尽管该类技术获得的产品性能都很好，也尽管该类技术获得的产品性能都很好，也很少受生理因素的影响，但由于受医疗条件很少受生理因素的影响，但由于受医疗条件的限制，病人的依从性较低，有很大的局限的限制，病人的依从性较低，有很大的局限性。性。 1 1磁铁；磁铁；2 2蜡质层；蜡质层；3 3内包衣层；内包衣层；4 4外包衣层外包衣层 v亲
32、水凝胶骨架成分亲水凝胶骨架成分：MCMC、HPMCHPMC、HPCHPC、HECHEC、CMCCMC、CMC-NaCMC-Na、PVPPVP、PVAPVA。v助漂成分助漂成分：单硬脂酸甘油酯、十六醇、：单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、十八醇、 蜂蜡、硬脂酸等。蜂蜡、硬脂酸等。胃内滞留型给药系统的辅料胃内滞留型给药系统的辅料: :v产气成分产气成分：MgCOMgCO3 3，NaHCONaHCO3 3等。等。v膨胀成分：膨胀成分：PPVPPPVP、CCNaCCNa、CMS-NaCMS-Na等。等。v粘附成分：粘附成分：卡波普、海藻酸盐及黄原卡波普、海藻酸盐及黄原 胶等。胶等。 胃内滞留型给药系统的
33、辅料胃内滞留型给药系统的辅料: : 采用生物粘附性聚合物，使片剂黏附于采用生物粘附性聚合物，使片剂黏附于生物黏膜，缓慢释药由黏膜吸收起效。生物黏膜，缓慢释药由黏膜吸收起效。 生物粘附性聚合物：卡波普生物粘附性聚合物：卡波普(carbopol)(carbopol)、羟丙基纤维素羟丙基纤维素(HPC)(HPC)、CMC-NaCMC-Na等。等。 62 ( (四四) )生物粘附片生物粘附片 药物与骨架型材料混合，再加入其它药物与骨架型材料混合，再加入其它成型材料、调速材料（成型材料、调速材料（PEGPEG、表活）制成小、表活）制成小丸，可再装入胶囊。丸，可再装入胶囊。 制备方法：泛丸法、挤压滚圆、离
34、心制备方法：泛丸法、挤压滚圆、离心流化流化63 ( (五五) )骨架型小丸骨架型小丸 64 n主要适用主要适用水溶性药物水溶性药物，通过包衣膜达到，通过包衣膜达到缓、控释目的。缓、控释目的。 n包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂或分包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂或分散介质组成，根据膜的性质和需要可加散介质组成，根据膜的性质和需要可加入致孔剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂、入致孔剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂、消泡剂和稳定剂等。消泡剂和稳定剂等。 二、膜控型缓、控释制剂二、膜控型缓、控释制剂65 目前市场上有两种类型目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体缓释包衣水分散体： n乙基纤维素乙基纤维素(EC)，商品名
35、为，商品名为Aquacoat和和surelease； n聚丙烯酸树脂，商品名为聚丙烯酸树脂，商品名为Eudragit L 30D-55与与Eudragit RL 30D。二、膜控型缓、控释制剂二、膜控型缓、控释制剂薄膜包衣薄膜包衣控制药物控制药物的扩散释的扩散释放示意图放示意图药物的扩散药物的扩散二、膜控型缓、控释制剂二、膜控型缓、控释制剂67 n( (一一) )微孔膜包衣片微孔膜包衣片n( (二二) )膜控释小片膜控释小片 n( (三三) )肠溶膜控释片肠溶膜控释片 n( (四四) )膜控释小丸膜控释小丸 二、膜控型缓、控释制剂二、膜控型缓、控释制剂68 n 不溶性聚合物不溶性聚合物：如：如
36、CACA、ECEC、EVAEVA、EudragitEudragit等；等；n 少量水溶性致孔剂：少量水溶性致孔剂：如如PEGPEG、PVPPVP、PVAPVA、SDSSDS、糖、糖、盐或加入药物作致孔剂；盐或加入药物作致孔剂；n 不溶性粉末：不溶性粉末：如滑石粉、二氧化硅等；如滑石粉、二氧化硅等；n 增塑剂：增塑剂：蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯。蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯。( (一一) )微孔膜包衣片微孔膜包衣片 69 将药物与辅料按常规方法制粒，压将药物与辅料按常规方法制粒，压成小片成小片(minitablet)，其直径约，其直径约 23mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。用缓释膜包衣后装入硬胶囊
37、使用。( (二二) )膜控释小片膜控释小片 70 片芯外包片芯外包肠溶衣肠溶衣(HPMCP等等) ，在包上，在包上含药糖衣含药糖衣层层 ( (四四) )膜控释小丸膜控释小丸 由由丸芯丸芯与与控释薄膜衣控释薄膜衣两部分组成。丸两部分组成。丸芯含药物和稀释剂、粘合剂等辅料，包芯含药物和稀释剂、粘合剂等辅料，包衣膜有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微衣膜有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。孔膜衣和肠溶衣。 ( (三三) )肠溶膜控释片肠溶膜控释片 71 n组成：组成：药物药物、半透膜材料、渗透压活性、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等。物质和推动剂等。 三、渗透泵片三、渗透泵片 72 n半透膜
38、材料：半透膜材料：醋酸纤维素醋酸纤维素(CA)、EC等。等。 n渗透压活性物质：渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。的不同混合物。n推动剂：推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯聚羟甲基丙烯酸烷基酯(分子量分子量3万万500万万) 、PVP (分子量分子量1万万36万万)等。等。n其他附加剂：其他附加剂：助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂 三、渗透泵片三、渗透泵片 73 n渗透泵片有渗透泵片有单室单室和和双室双室渗透泵片。渗透泵片。 n双室渗透泵片适用于制备双室渗透泵片适用于制备水溶性过大水溶性过大或或难溶于水难溶于水或或有配伍禁忌
39、有配伍禁忌的药物的渗的药物的渗透泵片。透泵片。三、渗透泵片三、渗透泵片 初级单室渗透泵片（初级单室渗透泵片（EOPEOP）释药模式图）释药模式图片心片心=药物药物+渗透活性物质渗透活性物质水水水 药药 物物 溶溶 液液释药孔（释药孔（Orifice)半透性衣膜半透性衣膜CA三、渗透泵片三、渗透泵片 单室（双层）渗透泵片（单室（双层）渗透泵片（PPOPPPOP） 片芯主要由片芯主要由含药层和助推层构成，适用于难溶性药物。含药层和助推层构成，适用于难溶性药物。三、渗透泵片三、渗透泵片 双双层层渗渗透透泵泵片片图图含药层含药层助推层助推层三、渗透泵片三、渗透泵片 单室（双层）渗透泵片释药过程图解单室
40、（双层）渗透泵片释药过程图解三、渗透泵片三、渗透泵片 双室渗透泵片双室渗透泵片: : 以一以一柔性聚合物膜柔性聚合物膜隔成两个室，上室内含隔成两个室，上室内含有药物，遇水后形成混悬液或溶液，下室含有有药物，遇水后形成混悬液或溶液，下室含有盐类或膨胀剂盐类或膨胀剂，包以半透膜后用激光在含有药，包以半透膜后用激光在含有药物一室的片面打一小孔。水渗入下室后物料溶物一室的片面打一小孔。水渗入下室后物料溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上室中的药液顶解膨胀产生压力，推动隔膜将上室中的药液顶出小孔。出小孔。 双室都为含药层双室都为含药层，各打一释药孔。，各打一释药孔。 此技术适合于难溶于水或有配伍禁忌的药此技术
41、适合于难溶于水或有配伍禁忌的药物，但至今未有产品问世。物，但至今未有产品问世。 双双室室渗渗透透泵泵片片双层渗透泵控释片的制备工艺：双层渗透泵控释片的制备工艺：制备含药层颗粒制备含药层颗粒制备助推层颗粒制备助推层颗粒压制双层片心压制双层片心包半透性衣膜包半透性衣膜制孔制孔包防潮衣包防潮衣质检包装质检包装81 格列吡嗪格列吡嗪双层渗透泵控释片的释药曲线双层渗透泵控释片的释药曲线自制片与进口片的平均血药浓度图（自制片与进口片的平均血药浓度图（格列吡嗪格列吡嗪）平台期平台期84 n1 1、一种固体灭菌制剂，通过外科手术埋、一种固体灭菌制剂，通过外科手术埋植于皮下，药效可达数月至数年。植于皮下，药效可
42、达数月至数年。n2 2、按释药机制、按释药机制分类分类：膜控型、骨架型、：膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。渗透压驱动释放型。n 3 3、应用应用：避孕、治疗关节炎与骨感染、：避孕、治疗关节炎与骨感染、抗肿瘤、降血糖、心血管疾病、戒毒等抗肿瘤、降血糖、心血管疾病、戒毒等四、植入剂四、植入剂 85 4 4、特点、特点：皮下埋植易达体循环，生物利用度高皮下埋植易达体循环，生物利用度高 剂量小，血药浓度平稳，持续时间长剂量小，血药浓度平稳，持续时间长 植入后刺激、疼痛小植入后刺激、疼痛小 一旦取出，机体可以恢复一旦取出，机体可以恢复 可应用的药物范围较大可应用的药物范围较大 增加药物释放的靶区控制增
43、加药物释放的靶区控制 生物活性高生物活性高 需切口植入或特殊注射器推入，治疗需切口植入或特殊注射器推入，治疗终了时仍需手术取出终了时仍需手术取出，可移动，价格高，可移动，价格高四、植入剂四、植入剂 o 醋酸亮丙瑞林植入剂（醋酸亮丙瑞林植入剂（ViadurViadurTMTM）是一种无菌、）是一种无菌、非生物降解的给药系统，可在一年内持续以零级非生物降解的给药系统，可在一年内持续以零级释放亮丙瑞林以治疗晚期前列腺癌释放亮丙瑞林以治疗晚期前列腺癌 亮丙瑞林植入剂的截面图亮丙瑞林植入剂的截面图 四、植入剂四、植入剂 一一、体外释放度试验、体外释放度试验二、体内生物利用度和生物等效性试验二、体内生物利
44、用度和生物等效性试验三三、体内外相关性的建立、体内外相关性的建立 第四节第四节 缓缓( (控控) )释制剂的体内外评价释制剂的体内外评价1、 释放度：释放度： 系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率速率和和程度程度。 一一、体外释放度试验、体外释放度试验 Release test ( Dissolution test) 2、 释放度方法释放度方法 n 仪器：仪器：ChP.2005：I(basket), II(oar), III (small cup)；n 转速：转速：50200rpm n 释放
45、介质：释放介质：Release media：water、dilute HCl (pH1.2) 、Buffer (pH 4.5, 6.8, 7.4.etc.,) and special media。一一、体外释放度试验、体外释放度试验 2 2、取样点的设计、取样点的设计n释药的释药的全过程全过程的时间不应低于给药时间间隔，且累积的时间不应低于给药时间间隔，且累积释放率要求达到释放率要求达到90%90%以上。以上。 n释药速率曲线图中至少选取释药速率曲线图中至少选取3 3个个取样点取样点: : 第一点：开始第一点：开始0.50.52h2h的取样时间点，累积释放率约的取样时间点，累积释放率约 30%
46、30%，用于考察药物制剂是否有突释效应；，用于考察药物制剂是否有突释效应； 第二点：中间的取样时间点，累积释放率约第二点：中间的取样时间点，累积释放率约50%50%，用，用 于确定释药特性；于确定释药特性； 第三点：取样时间点第三点：取样时间点6 610h 10h ，累积释放率，累积释放率80%80%，用于，用于 考察释药量是否基本完全。考察释药量是否基本完全。91 n此此3 3点可用于表示体外释放度，释药数点可用于表示体外释放度，释药数据可用据可用3 3种常用的数学模型拟合，即零种常用的数学模型拟合，即零级方程、一级方程和级方程、一级方程和HiguchiHiguchi方程。方程。一一、体外释
47、放度试验、体外释放度试验 92 DISSOLUTION APPARATUSDISINTEGRATION APPARATUS93 n释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内的转运行为可能完全不一样。例如某药物的的转运行为可能完全不一样。例如某药物的缓释片和缓释微丸可能有相同的释放度，但缓释片和缓释微丸可能有相同的释放度，但血药浓度血药浓度时间曲线行为不一定相同，因此时间曲线行为不一定相同，因此不能预期剂型或释药机理不同的某药物的缓不能预期剂型或释药机理不同的某药物的缓释控释制剂有相同的释放速度。释控释制剂有相同的释放速度。94 n释放度应建立在对人体胃肠条件特
48、征参数释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及对药物的特征参数有较充分实验基础上及对药物的特征参数有较充分实验基础上才会有实际价值。进行充分的药动学和药才会有实际价值。进行充分的药动学和药效学关系实验研究，建立合理的体内外相效学关系实验研究，建立合理的体内外相关关系是全新的缓释控释制剂的开发工作关关系是全新的缓释控释制剂的开发工作中的重要组成部分。中的重要组成部分。 95 n各时间释放度的上下限可能会给临床治疗有各时间释放度的上下限可能会给临床治疗有效性和安全性带来不容忽视的影响。很窄的效性和安全性带来不容忽视的影响。很窄的释放度范围在生产上难以实现，过宽的标准释放度范围在生产上难以实现，过宽的
49、标准可能减弱或丧失缓释特征，引起血药浓度低可能减弱或丧失缓释特征，引起血药浓度低于治疗浓度或高于中毒浓度，特别是那些治于治疗浓度或高于中毒浓度，特别是那些治疗指数很窄的药物。疗指数很窄的药物。96 n生物利用度生物利用度(bioavailability,BA)(bioavailability,BA)是指是指剂型中药物吸收进入体内血液循环的剂型中药物吸收进入体内血液循环的速速度度和和程度程度。 n生物等效性生物等效性( (bioequivalence,BE)bioequivalence,BE)是指一是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，种药物的不同制剂在相同实验条件下，给相同的剂量，反映其吸收
50、速率和程度给相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要药动学参数没有明显的统计学差的主要药动学参数没有明显的统计学差异。异。二、体内生物利用度和生物等效性试验二、体内生物利用度和生物等效性试验 97 n单次给药单次给药(双周期交叉双周期交叉)试验：目的在于比试验：目的在于比较受试者于较受试者于空腹空腹状态下服用缓、控释受状态下服用缓、控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的度的生物等效性生物等效性，并确认受试制剂的缓，并确认受试制剂的缓释、控释释、控释药物动力学特征药物动力学特征。 二、体内生物利用度和生物等效性试验二、体内生物利用度和生物等效性试验 98 n
