1、抗微生物药（抗微生物药（1） 抗菌药物黄胺类喹诺酮类抗生素（半合成抗生素）其他抗菌药 抗病毒药物 抗真菌药物抗菌药物 抗菌活性，抑制作用与杀灭作用 抗菌谱，广谱作用和窄谱作用 抗菌机制抗菌机制 耐药性及其发生机理耐药性及其发生机理化学治疗与化学治疗药 化学治疗，简称化疗 chemotherapy 细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗。 化学治疗药，简称化疗药 chemotherapeutic drugs 抑制或杀灭体内体内病原生物（病毒、细菌、真菌、寄生虫）及癌细胞的药物。动物机体动物机体病原体病原体药物药物抑制或杀灭耐药性治疗与不良反应致病抗病药物、病原体与机体的相互关系
2、体内过程抗菌活性antibacterial activity 抗菌药物抑制病原菌生长繁殖和机能活动（抑制作用），或杀灭病原菌（杀灭作用）的能力。 抑制作用与杀灭作用相对性 药物浓度的高低 机体的防御机能最低抑菌浓度与最低杀菌浓度 最低抑菌浓度, MIC Minimum inhibitory concentration 能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度, MBC Minimum bactericidal concentration, 能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。抗菌谱antibacterial spectrum 抗菌谱是指抗菌药物的抗菌范围，分为广谱作用和窄谱作用。 广谱作
3、用：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、 立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。 窄谱作用：仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用 。抗菌药物发明之前的黑暗时代Yersinia pestis Mycobacterium tuberculosis抗菌药物发展简史 1929年，Alexander Fleming发现青霉素。 1935年, Prontosil体内抗菌报道，黄胺药发现 1940年，Florey and Chain分离提纯青霉素成功，开创了抗生素化学治疗的新纪元。 1950年, 链、氯、多粘、金、土、红、卡那、利福霉素。1959年, 半合成青霉素迅速发展。 70年代: 头孢类迅速发展。 8
4、0年代: -内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类崛起。 90年代-现在，针对细菌耐药性开发新品种。抗菌机制滥用抗生素与耐药性 耐药性指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。 滥用抗生素指超时、 超量和不对症使用抗生素。耐药性的分类 天然耐药，又称固有耐药，由细菌染色体基因决定，代代相传。 肠道阴性杆菌 - 青霉素 绿 脓 杆 菌 - 氨苄西林 链 球 菌 - 庆大霉素 突变耐药，由 DNA自发突变导致, 可回复。突变率极低（1次/105-109代）。 获得性耐药，是药物诱导所致的耐药性。耐药质粒Resistance plasmid 获得性耐药大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐
5、药性。 耐药质粒又称为R因子、R质粒、耐药因子等。 1959年日本学者首次证实耐药质粒。 鱼类病原菌中的耐药质粒最早报道于1971年。 几乎所有的致病菌都具有耐药质粒。细菌耐药性产生机制1、产生灭活酶产生灭活酶 水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物细菌耐药性产生机制2、改变靶位结构改变靶位结构 改变靶蛋白结构 如RFP耐药菌：RNA多聚酶-亚基结构改变。 增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药。生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生亲和力极低的PBP2细菌耐药性
6、产生机制3. 降低细胞膜通透性阻碍药物进入菌体内 如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药 4. 增加拮抗物的产量 如：耐磺胺药的细菌5. 加速药物外排 细胞膜上的外排蛋白系统可将喹诺酮类、大 环内酯类等泵出菌体外多重耐药与耐药谱 多重耐药指某一菌株对多种药物的敏感性降低或消失。菌株耐药的范围称为耐药谱。 耐药质粒通过转化、转导、结合和易位等方式在微生物之间转移等形成多重耐药。 正常菌群中存在一个庞大的耐药基因库。或形成“超级恶菌”。 G G+耐药菌耐药菌敏感菌敏感菌plasmid转化 Transformation金葡菌12345转导 TransductionG G- -质质粒粒1234广泛存在于动物肠道细菌肠道细菌，可传递给人结合 Conjugation易位 Translocation 转座 Transposition 由转座子（可移动DNA或转位因子）介导的耐药基因的转移（从一个质粒到另一个质粒、从质粒到染色体或从染色体到噬菌体）。 扩大耐药基因，导致多重耐药性或提高耐药水平。
