1、.1肿瘤一病区主治医师：刘威.2什么是肿瘤？癌症的发生.3肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。而恶性肿瘤就是我们俗称的癌症。癌症研究依赖于遗传学。癌症遗传学研究依赖于候选基因法，这种方法需要检测单个细胞内积累的特定遗传学位点的先天或后天变化；单个细胞增殖形成肿瘤，由与这个细胞完全相同的克隆子代组成。在肿瘤形成的早期阶段，能够导致内在遗传不稳定性的突变可使另一些有害的遗传学改变得以积累。这些遗传学改变能够破坏细胞增殖调控机制，从而使肿瘤细胞克隆具有选择性优势。细胞需要持续的分裂和DNA复制，因此，癌细胞的出现成为了这个过
2、程的一个副产物。肿瘤具有高度异质性，每一个具有高度异质性的肿瘤都由多种细胞组成。什么是肿瘤？.4l恶性肿瘤表型的产生，根本原因是细胞生长的失控，其源于两个特征，即无限增殖和细胞程序性死亡的丧失。l正常细胞生理过程收到多条信号通路严格调控，而这些信号通路中的关键分子在癌症中通常是紊乱的，如突变、扩增或缺失、染色体易位、过表达或表观遗传沉默。这些畸变造成信号通路持续激活或抑制，导致肿瘤表型具有多种特征的原因。什么是肿瘤？.5癌细胞中只有一种亚细胞群具有维持自我更新、无限增殖和分化成更加特异的癌细胞类型的能力。与肿瘤组织中不具有致癌潜能的癌细胞相比，肿瘤干细胞呈现出一种“善意的”干细胞标记。这种学说
3、已经被证实在很多实体瘤中，表明更为有效的抗癌治疗应该是靶向针对能够进行自我更新的细胞，而非整个肿瘤。肿瘤干细胞的概念与最初的克隆进化假说不同，肿瘤干细胞理论任务肿瘤组织中的每个细胞都能进行自我更新和分化。肿瘤干细胞假说.6肿瘤转移是一个非常低效的过程。据统计，进入循环系统的肿瘤细胞中，有0.01%可发展为转移瘤。尽管肿瘤转移很低效，但超过90%的癌症相关死亡是由肿瘤转移引起的。肿瘤可以通过：血行转移、侵袭、淋巴道转移、种植性转移这些方式进行转移。肿瘤转移与细胞微环境.7细胞微环境与肿瘤转移.8肿瘤转移与细胞微环境l内皮细胞和周皮细胞：是肿瘤血管的重要结构和功能性成分。l免疫细胞：肿瘤相关巨噬细
4、胞可以表达多种生长因子和细胞因子，促进肿瘤的血管形成、侵袭、内渗和转移。l成纤维细胞：肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤的信号通路与微环境中有重要作用。l低氧：是驱动肿瘤转移进展的重要因素，可以直接上调肿瘤细胞葡萄糖转运、血管生成、缺氧代谢、侵袭、转移、细胞存活等基因的表达。从而促使肿瘤细胞适应缺氧环境、建立更丰富的血管或从低氧区域向富氧区域转移。.9细胞微环境与肿瘤转移骨转移：成骨性转移：发现于进展期前列腺癌患者；溶骨性转移：乳腺癌、多发性骨髓瘤患者。脑转移：最常见乳腺癌、肺癌、黑色素瘤患者。肝转移：常见乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结直肠癌。肺转移：常见肉瘤、黑色素瘤、胃肠癌、肾癌患者。.10肿瘤是一种以基
5、因和表观遗传的不稳定性为特征的疾病。这些不稳定的因素导致了多个独特的或常见的基因突变及许多在正常来源的组织中不表达的基因产生异位过表达。这些改变产生的抗原可被适应性免疫系统识别，并能区分癌细胞和正常细胞。因此，癌症患者的免疫系统可选择性的识别自身癌症，从而清楚癌细胞。而随着肿瘤的进一步发展，它们可以通过多种方式应对免疫压力。它们可以通过进一步的突变或删除来清除抗原，这一过程被称为“编辑”。它们还可以通过诱导肿瘤特异性T细胞耐受来抵抗免疫清除。肿瘤免疫学.11癌症的发生.12p 化学品p 辐射p 金属p 纤维与尘p 饮食因素p 遗传多态性和人类易感性p 预防癌症的公共途径环境因素.13l芳香胺类
6、：化工制造业、纺织染料等职业。可致膀胱癌风险增加。l苯：石油产品、橡胶制品等职业，以及接触苯溶剂、制剂的各类人群。可致白血病风险增加。l黄曲霉毒素：霉变的谷物、粮食等。可致肝癌风险增加。l化学治疗药物：可见于各种化学药物所致二次肿瘤发生病例。化学品.14l烟草化学物：烟草使用在世界各地造成比其他任何人类活动更多的癌症死亡。卷烟的烟雾中有3000多种化学物质，其中至少有30种是已知的动物致癌物。与吸卷烟有关的癌症有肺癌、口腔癌、喉癌、咽癌、食管癌、膀胱癌、肾盂癌和前列腺癌。使用无烟烟草（咀嚼或鼻嗅烟叶）导致口腔癌。由此可见，虽然燃烧可提高烟草致癌性，但不是产生癌症的必要条件。二手烟含有与吸烟者吸
7、入烟雾相同的致癌物质，目前已知二手烟可导致自己不吸烟的成人发生肺癌。不吸烟者在家庭或工作环境暴露二手烟，会至少有2030%的肺癌风险增加。每年美国因二手烟暴露增加的不吸烟者死于肺癌人数为3400例。化学品.15l紫外线：日光紫外线辐射是环境中重要的物理性致癌物，主要引起皮肤癌。UV-B（280320nm）是主要成分。l电离辐射：（附表）。辐射.16l砷：铜冶炼、含砷的杀虫剂、含砷的饮用水（多数为井水）。可致肺癌、皮肤癌风险增加。l镍：镍精炼。可致鼻癌、肺癌风险增加。l镉：涉及与镉产业相关工人、吸烟（每包卷烟含镉12g）。可致肺癌、前列腺癌风险增加。l铬酸盐：涉及铬酸盐生产、铬酸盐颜料制造、镀铬
8、工人，以及含铅和铬酸盐颜料等肺癌风险增加。单纯暴露含铅颜料则不会增加肺癌风险。金属.17l石棉：各类涉及石棉生产及长期使用含石棉成分的职业。可致肺癌、喉癌、肺间皮瘤风险增加。l硅土：涉及铸造工、陶器工、矿工、采石工等职业。可致肺癌风险增加。l锯木屑：涉及家具工、木匠、木工艺家、伐木工、锯木工、纸张和纸浆工人。可致鼻癌、喉癌、肺癌、霍奇金病等风险增加。纤维与尘.18l很多流调研究指出：食用富含纤维素的谷类、水果、蔬菜，减少多脂食物摄入和过度饮酒，是降低癌症总体风险的明智方法。l各种各样的膳食成分均能参与癌变作用。而癌变作用主要受脂肪和卡路里消耗是两个主要因素影响。近年来，越来越多的肥胖与癌症风险
9、有关的证据被显示出来。近来，一项分析指出，全球有9亿多人超重，近4亿人是肥胖（BMI30kg/m2），而当前证据显示，肥胖者BMI每增加5kg/m2就使癌症病死率上升10%，且有证据表示肥胖主要与肝癌、结肠癌、绝经后乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌和食管癌发病风险有关。l结肠癌与摄入红肉和动物脂肪有强烈相关。通过对烹饪过程的研究，发现摄入油炸食品、户外烧烤、烟熏肉和结肠癌风险增加。l附：体重指数BMI=体重/身高的平方（国际单位kg/）饮食因素.19l食物中很多微量成分具有致癌或抗癌作用，其中很多抗癌物包括营养素（维生素和矿物质）和非营养成分中，很多具有抗氧化功能。流调结果显示多种肿瘤风险和水果、蔬菜
10、的摄入呈负相关，可能与-胡萝卜素（非其他类胡萝卜素）、叶酸、纤维素、维生素C和其他抗氧化物及水果蔬菜的其他成分有关。如-胡萝卜素的摄入与肺癌发病率负相关；富含维生素C的食物摄入与口腔癌、食管癌、胃癌的发病率负相关。饮食因素.20DNA修复是保护基因不发生致癌物致突变影响的一个重要机制。DNA修复能力的微弱降低可能导致相当大的癌症易感性增加。突变（或致病性变化）导致癌症易感性是可以遗传的，同一家族中散发的许多癌症在许多情况下为同样的基因反复突变，若突变发生在全基因组，则同样的基因则可为同类型的肿瘤易感基因。这种现象反应了基因型与表型的关系，源于特定的生物信号途径异常的结果，这种情况被称为遗传性癌
11、综合征模式。现在普遍认为，癌症是涉及全基因组的一种疾病，其中特定的遗传变化为细胞功能异常搭建舞台，导致细胞分裂失控、DNA修复和复制保真性丢失。遗传多态性和人类易感性.21癌症的三级预防：一级：预防目标是健康人群，可以通过避免危险因素的暴露来实现，另一途径是刺激宿主干扰致癌程序的防御机制。二级：通过早期检查和在临床病理显现前的干预。三级：避免发生新的癌症及合并症，或避免治疗最初的肿瘤失效，把现有疾病的影响和致残后果降至最低。癌症地理分布鉴别人类致癌物癌症的化学预防：策略包括两类：一是选定癌症高风险人群，用明确的营养素、非营养素和药物规范干预；二是改变生活方式，包括营养和社会习惯。后者最终在普通
12、人群中降低癌症发生总体水平发挥的作用更大。预防癌症的公共途径.22病毒与癌症.23l超过15%的恶性肿瘤被认为与病毒有关。l人类疱疹病毒（EBV）：是Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌发生的重要诱因。初次感染可诱发传染性单核细胞增多症。主要通过感染B淋巴细胞-抑制免疫蛋白的合成-抑制机体免疫能力，从而导致恶性肿瘤的发生。l人T细胞白血病病毒1（HTLV-1）：是成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）的重要诱发因素。其合成的一种名为Tax的蛋白可持续激活炎症信号通路NF-B，并抑制抑癌基因的表达，可能通过上述机制引发肿瘤。l人乳头瘤病毒（HPV）：是宫颈癌的重要诱发因素。同时也有可能诱发肛门-生殖器肿瘤
13、、头颈部肿瘤、皮肤肿瘤等。其可能通过干扰阻止癌症发生的基因（如抑癌基因）的正常功能、或激活促进癌症发生的基因（如原癌基因）来引起肿瘤的发生。病毒与癌症.24是肝细胞癌发生的重要因素。目前机制尚不明确，可能通过影响肝细胞基因表达的转录，诱导出肿瘤干细胞；也可能通过诱导反复的肝硬化和肝细胞再生间接性的诱发肝癌。人类乙肝病毒（HBV）是原发性肝癌的重要诱发因素，但目前机制尚不明确。全球约1.7亿人感染。人丙型肝炎病毒（HCV）.25人乳头瘤病毒（HPV）：是宫颈癌的重要诱发因素。同时也有可能诱发肛门-生殖器肿瘤、头颈部肿瘤、皮肤肿瘤等。其可能通过干扰阻止癌症发生的基因（如抑癌基因）的正常功能、或激活
14、促进癌症发生的基因（如原癌基因）来引起肿瘤的发生。.26l卡波西肉瘤疱疹病毒（KSHV）：是卡波西肉瘤、多中心性巨淋巴结增生症、原发性渗出性淋巴瘤的重要诱发因素。可能通过抑制宿主的免疫反应来引起肿瘤的发生和进展。l默克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）：是默克尔细胞癌（罕见却有高度侵袭性的皮肤癌，多见于老年人和免疫缺陷及抑制人群，通常好发于阳光暴露的身体部位）的重要诱发因素。其可重组进癌症患者的基因组中，整合后可促进肿瘤细胞的存活。.27免疫缺陷与癌症.28在免疫功能正常个体的一生中，免疫监视是控制体细胞突变的并出现恶性克隆的有效过程。因此，免疫缺陷的病人，患癌症的概率远大于正常人。癌症仍是原发或获得性免疫缺陷患者的主要死因。.29肿瘤一病区 主治医师：刘威谢谢！
