1、第一节第一节 线粒体线粒体DNA的结构与遗传特征的结构与遗传特征第二节第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病线粒体基因突变与线粒体基因病（mitochondrial diseases）线粒体线粒体DNA 1、线粒体为真核细胞的能量代谢中心、线粒体为真核细胞的能量代谢中心 2、1963年年Nass发现线粒体中存在发现线粒体中存在mtDNA 3、线粒体遗传属母系遗传、线粒体遗传属母系遗传 4、1987年，年，Wallace提出线粒体提出线粒体DNA突变可引突变可引 起人类的疾病起人类的疾病 5、目前已发现人类、目前已发现人类100余种疾病与线粒体余种疾病与线粒体DNA 突变有关突变有关 线粒体遗传病
2、是由于mtDNA的突变所导致线粒体疾病。线粒体线粒体(mitochondria)的研究史的研究史I 1 2 II 1 2 3 4 5 6III 1 2 3 4 5 6 7LeberLeber遗传性视神经病（遗传性视神经病（leber hereditary leber hereditary optic neuropathyoptic neuropathyv有许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷有许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关，如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，相关，如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，老年性痴呆、帕金森病、老年性痴呆、帕金森病、型糖尿病、心肌型糖尿病、心肌病及衰老等，有人统称
3、为线粒体疾病。病及衰老等，有人统称为线粒体疾病。 复习思考题：复习思考题： 1、线粒体、线粒体DNA的结构特征如何？的结构特征如何？ 2、简述线粒体遗传的特点。、简述线粒体遗传的特点。 3、线粒体疾病主要受累的器官是哪些？、线粒体疾病主要受累的器官是哪些？ 4、常见的线粒体遗传病有哪几种？它们有什么共同特征？、常见的线粒体遗传病有哪几种？它们有什么共同特征？ 5、何谓多基因遗传方式？、何谓多基因遗传方式？ 6、何谓多基因病？与单基因遗传病比较，它具有哪些特点？、何谓多基因病？与单基因遗传病比较，它具有哪些特点？ 7、微效基因的累加效应使患多基因遗传病的家庭中会出现、微效基因的累加效应使患多基因
4、遗传病的家庭中会出现哪些不同的表现？哪些不同的表现？ 8、一位临医生如何估计多基因病的再发风险？、一位临医生如何估计多基因病的再发风险？ 9、遗传度估计有哪两种方法？熟悉其估计过程。、遗传度估计有哪两种方法？熟悉其估计过程。10、名词解释：、名词解释：杂质性、阈值效应杂质性、阈值效应、母系遗传、遗传瓶颈、母系遗传、遗传瓶颈、 遗遗传率、发病阈值。患病一致率传率、发病阈值。患病一致率第一节第一节 线粒体线粒体DNA的 结构特点与遗传特征一、线粒体DNADNA的的 结构特点结构特点二、线粒体DNADNA的的 遗传特性遗传特性 (一一)mtDNA的复制的复制具有半自主性具有半自主性(二二) mtDN
5、A遗传密码遗传密码与通用密码不同与通用密码不同(三三) mtDNA为母系遗传为母系遗传（maternal inheritance ）特点：母亲将她的特点：母亲将她的mtDNA传给传给所有的儿女，但只有女儿能将其所有的儿女，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。传递给下一代。 即卵母细胞的即卵母细胞的遗传瓶颈：遗传瓶颈：卵母细胞约卵母细胞约1010万个线粒体，卵万个线粒体，卵子形成时只有子形成时只有1010010100个线粒体，个线粒体， 胚胎细胞早期分裂线粒体繁殖达胚胎细胞早期分裂线粒体繁殖达1 1万个。万个。 这种线粒体数目从这种线粒体数目从1010万个锐减到少于万个锐减到少于100100
6、个的过程称个的过程称为为遗传瓶颈。遗传瓶颈。 如果遗传瓶颈保留下来的一个或几个线粒体碰巧带如果遗传瓶颈保留下来的一个或几个线粒体碰巧带有致病基因就引起线粒体遗传病。一些胚胎干细胞很可有致病基因就引起线粒体遗传病。一些胚胎干细胞很可能接受大量的携带突变基因的线粒体。能接受大量的携带突变基因的线粒体。(四四) mtDNA在细胞分裂复制分离在细胞分裂复制分离过程中存在过程中存在遗传瓶颈遗传瓶颈(genetic bottleneck)。杂质性细胞被认为是以一种随机的方式，将突变的杂质性细胞被认为是以一种随机的方式，将突变的mtDNA以不同比例传递给子细胞。以不同比例传递给子细胞。线粒体的复制分离线粒体
7、的复制分离Replicative segregation“纯质性纯质性”（homoplasmy“杂质性杂质性”heteroplasmy指一个细胞或组织中所指一个细胞或组织中所有线粒体具有相同的线有线粒体具有相同的线粒体基因组，全是野生粒体基因组，全是野生型或者全是突变型。型或者全是突变型。表示一个细胞或组织既含有突变表示一个细胞或组织既含有突变型，又含有野生型线粒体基因组型，又含有野生型线粒体基因组mtDNAmtDNA突变型突变型+ mtDNA+ mtDNA野生型野生型问题：什么叫线粒体遗问题：什么叫线粒体遗传属母系遗传？传属母系遗传？ 阈值效应阈值效应threshold effect 当突变
8、的当突变的mtDNAmtDNA达到一定的比例时，达到一定的比例时，才有受损的表型出现。才有受损的表型出现。称为阈值效应称为阈值效应。 线粒体病表型表达的阈值，线粒体病表型表达的阈值，明显依赖明显依赖于特定细胞或组织对能量的需求情况。于特定细胞或组织对能量的需求情况。脑、脑、骨骼肌、心脏、肝脏骨骼肌、心脏、肝脏对能量的需求依次降对能量的需求依次降低。低。 线粒体病有累加线粒体病有累加效应效应因此线粒体病因此线粒体病有随着年龄的增加病情会越来越严重有随着年龄的增加病情会越来越严重的特征。的特征。 问题：什么叫阈值效应？问题：什么叫阈值效应？（六）（六）mtDNA的突变率极高的突变率极高 mtDNA
9、 mtDNA的突变率比核的突变率比核DNADNA高高10201020倍。倍。但因为都是中性和中度有害的但因为都是中性和中度有害的mtDNAmtDNA的的突变，有害的突变会通过选择突变，有害的突变会通过选择( (例如遗传例如遗传瓶颈瓶颈) ) 而消除，故线粒体遗传病并不常而消除，故线粒体遗传病并不常见。见。线粒体遗传病的特点：2、杂质性细胞中杂质性细胞中mtDNA在细胞的复制和分离过程使子在细胞的复制和分离过程使子细胞的基因型有：细胞的基因型有：纯合的突变体纯合的突变体mtDNA、纯合的正常纯合的正常mtDNA、突变体和正常的突变体和正常的mtDNA的杂合体。的杂合体。3、线粒体病发病有一阈值，
10、只有当异常的、线粒体病发病有一阈值，只有当异常的mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者可通过超过阈值时才发病。女性携带者可通过mtDNA突变体向下代传递。突变体向下代传递。1、母系遗传，母系遗传，母亲将她的母亲将她的mtDNA传给儿和女，传给儿和女，但只有女儿能将其但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。传递给下一代。线粒体的代谢障碍，则不能产生足够的能量而导线粒体的代谢障碍，则不能产生足够的能量而导致细胞功能衰退，出现一系列临床症候。人群患病致细胞功能衰退，出现一系列临床症候。人群患病率约为率约为1/8,500线粒体基因突变线粒体基因突变表现的临床特征：表现的临床特征：线粒体突变导致的疾病主
11、要线粒体突变导致的疾病主要累及中枢和外周神经系统，累及中枢和外周神经系统，肌病和脑病症状肌病和脑病症状。与贫血和。与贫血和糖尿病等疾病也相关。糖尿病等疾病也相关。问题：问题：线粒体疾病主要受累的器官是哪些线粒体疾病主要受累的器官是哪些（一）碱基突变（一）碱基突变1、错义突变：称氨基酸替换突、错义突变：称氨基酸替换突变。变。 Leber遗传性视神经萎缩遗传性视神经萎缩.2、蛋白质生物合成基因突变：、蛋白质生物合成基因突变：为为tRNA基因突变，基因突变， 例如，肌阵挛性癫痫例如，肌阵挛性癫痫 （MERRF综合征）等综合征）等（二）缺失、插入突变：（二）缺失、插入突变：例如，眼肌病，如例如，眼肌病
12、，如KSS综综合征（无家族史、散发）合征（无家族史、散发）（三）（三）mtDNA拷贝数目突变：拷贝数目突变：mtDNA拷贝数目低拷贝数目低于正常。例如致死于正常。例如致死性婴儿呼吸障碍等性婴儿呼吸障碍等 mtDNAmtDNA点突变引起的疾病点突变引起的疾病 突变突变 相关基因相关基因表型表型 mt-3243 tRNALeu(UUR) MELAS/PEO/耳聋耳聋 mt-3256 tRNALeu(UUR) PEO mt-3271 tRNALeu(UUR) MELAS mt-3303 tRNALeu(UUR) 心肌病心肌病 mt-3260 tRNALeu(UUR) 心肌病心肌病/肌病肌病 nmt-
13、4269 tRNAIle 心肌病心肌病 mt-5730 tRNAAsn 肌病肌病(PEO) nmt-8344 tRNALys MERRF mt-8356 tRNALys MERRF/MELAS mt-15990 tRNAPro 肌病肌病 mt-8993 A6 NARP/LEIGH mt-11778 ND4 LHON m mt-4160 ND1 LHON mt-3460 ND1 LHON mt-7444 COX1 LHON mt-14484 ND6 LHON mt-15257 Cyt6 LHON 二、常见线粒体基因病 （一）（一）Leber遗传性视神经病（遗传性视神经病（MIM535000） （
14、二）（二）MERRF综合征（综合征（MIM545000） （三）（三）MELAS综合征（综合征（MIM540000） ） （四）（四） KSS综合征（综合征（MIM530000） （五）非胰岛素依赖性糖尿病（五）非胰岛素依赖性糖尿病 （六）线粒体心肌病（六）线粒体心肌病 （七）线粒体基因突变与衰老（七）线粒体基因突变与衰老（一）（一）LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON） 本病本病19711971年由年由LeberLeber首先报告主要症状为视首先报告主要症状为视神经退行性变，故又称神经退行性变，故又称L
15、eberLeber视神经萎缩。患者视神经萎缩。患者多在多在18182020岁发病，视神经与视网膜神经元退岁发病，视神经与视网膜神经元退化，导致失明。化，导致失明。遗传方式：遗传方式：多数是多数是纯质性的母系遗传病，如是杂纯质性的母系遗传病，如是杂质性的质性的个体细胞中突变个体细胞中突变mtDNA超过超过96时发病，时发病，少于少于80时男性病人症状不明显。受累器官主时男性病人症状不明显。受累器官主要有中枢神经系统。要有中枢神经系统。主要影响线粒体氧化磷酸化水平和产生主要影响线粒体氧化磷酸化水平和产生ATP的能的能力。通过引物力。通过引物PCR扩增后再酶切可诊断。扩增后再酶切可诊断。男性发病率为
16、女性男性发病率为女性5 5倍，差异的原因还不清楚。倍，差异的原因还不清楚。 11778 GA临床表现：临床表现：为双侧视为双侧视神经严重萎缩引起的神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常痛、癫痫及心律失常等。等。 9个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达约个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达约18种。主要突变类型：种。主要突变类型：MTND4*LHON11778A(50%-70%)MTND1*LHON3460AMTND6*LHON14484C (ND:
17、呼吸链复合物呼吸链复合物) 遗传学（病因）遗传学（病因） 19881988年年WallaceWallace等经等经LHONLHON的家系研究，首先发现该病的家系研究，首先发现该病是由于是由于mtDNAmtDNA第第1177811778核苷酸核苷酸位点突变，并造成呼吸链上位点突变，并造成呼吸链上还原型辅酶还原型辅酶(NADH)(NADH)脱氢酶脱氢酶第四个亚单位第四个亚单位(ND4)(ND4)基因编基因编码的第码的第340340位位G G突变为突变为A A，氨，氨基酸由基酸由精氨酸变为组氨酸。精氨酸变为组氨酸。 一个一个LHON的典型系谱的典型系谱（二）（二）MERRF综合征（综合征（MIM54
18、5000）此病又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病（此病又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病（MERRF）2、临床症状：临床症状：扩张性心肌病，阵挛性癫痫，共济扩张性心肌病，阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。 病理检验：病理检验：大量团块状线粒体聚集于肌细胞大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（中（染染复合物复合物II的特异性染料染成红色，称破碎红的特异性染料染成红色，称破碎红纤维）。大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。纤维）。大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。是线粒体脑肌病的一种。还可用是线粒体脑肌病的一种。还可用CT检出。检出。 1、遗传方式：、遗传方式：为罕
19、见的杂质性母系遗传病。为罕见的杂质性母系遗传病。细胞细胞中突变中突变mtDNA超过超过90时发病。时发病。破碎红纤维破碎红纤维,在大脑和肌肉的在大脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体聚集。大量形态异常的线粒体聚集。被被Gomori trichrome染料，染成红色的大脑染料，染成红色的大脑细胞。细胞。问题：线粒体疾病主要问题：线粒体疾病主要受累的器官是哪些？受累的器官是哪些？3、病因：、病因：是线粒体基因是线粒体基因组的组的tRNA Lys （赖氨酸）基（赖氨酸）基因点突变的结果（因点突变的结果（A8344G）即即第第8344位位AG突变突变 。线。线
20、粒体粒体蛋白质合成受阻。主要蛋白质合成受阻。主要影响线粒体氧化磷酸化水平。影响线粒体氧化磷酸化水平。正式名称为正式名称为MTTK *MERRF8344G。线粒体突变线粒体突变tRNA基因基因赖氨酸赖氨酸MT T K *MERRF8344GMT T K * MERRF 8344 G 疾病缩写词疾病缩写词突变的位点突变的位点该位点突该位点突变基因变基因8344表示在表示在mtDNA基因基因8344位置的（位置的（A 突变为突变为G） 碱基替换的命名碱基替换的命名神经和肌细胞中神经和肌细胞中90%线粒体存在这种突变，将出线粒体存在这种突变，将出现典型症状，突变比例较少症状也变轻。现典型症状，突变比例
21、较少症状也变轻。（三）（三）MELAS综合征（综合征（MIM 54000）1、遗传方式：、遗传方式：为最常见的母系遗传线粒体疾病。为最常见的母系遗传线粒体疾病。2、临床特点：、临床特点： 身材矮小身材矮小,40岁前出现岁前出现乳酸中毒乳酸中毒阵发性呕阵发性呕吐吐,复发性休克、在肌组织中复发性休克、在肌组织中mtDNA突变突变达到达到90%这些肌病、共济失调、肌阵挛、这些肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋等痴呆和耳聋等症状症状会增加。会增加。4、病因：、病因：mtDNAmtDNA碱基突变发生在两个亮氨酸碱基突变发生在两个亮氨酸tRNAtRNA Leu Leu（UURUUR）基因中的一个上，基因中
22、的一个上，A3243GA3243G突变是杂质性的达到突变是杂质性的达到40%50%就发病，就发病，突变超过突变超过80%80%时病情严重。时病情严重。突变干扰了突变干扰了tRNAtRNA的合成的合成, ,异常的线粒体不能代谢丙酮异常的线粒体不能代谢丙酮酸酸, ,生成大量的乳酸生成大量的乳酸, ,在血液和体在血液和体液中累积。液中累积。又称线粒体脑病伴乳酸性酸中毒及中风样发作综又称线粒体脑病伴乳酸性酸中毒及中风样发作综合征是线粒体脑肌病的一种（合征是线粒体脑肌病的一种（MELAS）3、正式名称、正式名称MTTL1 *MELAS3243G是杂质性的是杂质性的 病理检验：病理检验：破碎红纤维破碎红纤
23、维,在大脑和肌肉的在大脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体聚集。还形态异常的线粒体聚集。还可用可用CT检出。检出。线粒体肿胀线粒体肿胀(基基质型质型)变空泡变空泡(心肌缺氧心肌缺氧)线粒体内晶形包含体线粒体内晶形包含体(进行性肌营养不良进行性肌营养不良).MELAS综合征的综合征的mtDNAmtDNA点突变引起的疾病点突变引起的疾病 突突 变变相关基因相关基因表型表型mt-3243 tRNALeu(UUR) 糖尿病、耳聋糖尿病、耳聋 mt-3256 tRNALeu(UUR) MERRF/MELAS mt-3250、3251、3302、3303 tR
24、NALeu(UUR) 肌病肌病mt-3260 、3303 tRNALeu(UUR) 心肌病心肌病/肌病肌病 （四）（四） KSS（Kearns-Sayre Syadrome）病）病KSS病又称为慢性进行性眼外肌麻痹病又称为慢性进行性眼外肌麻痹2、临床特征：、临床特征：进行性外眼肌麻痹和视网膜色素变性以进行性外眼肌麻痹和视网膜色素变性以及心肌电传导异常，共济失调，耳聋、及心肌电传导异常，共济失调，耳聋、痴呆和糖尿病。痴呆和糖尿病。 3、病因：病因：1/3的的KSS疾病与疾病与4977bp缺失有缺失有关，断裂点在关，断裂点在ATP8和和ND5基因内或基因内或tRNA基因基因缺失缺失。线粒体线粒体D
25、NA大片大片段缺失和复制。使能量产生急剧下降或者影响呼段缺失和复制。使能量产生急剧下降或者影响呼吸链中蛋白质复合物的组装。吸链中蛋白质复合物的组装。1、遗传方式：、遗传方式：多数病例是散发的多数病例是散发的从成年期开始的非胰岛素依赖性糖尿病现从成年期开始的非胰岛素依赖性糖尿病现已发现与已发现与8个基因有关其中与线粒体个基因有关其中与线粒体DNA突变有关。突变有关。（五）非胰岛素依赖性糖尿病（五）非胰岛素依赖性糖尿病1、临床特征：、临床特征：2、病因：、病因：从成年期开始的非胰岛素依赖从成年期开始的非胰岛素依赖性糖尿病现已发现与性糖尿病现已发现与8 8个基因有个基因有关，其中与线粒体关，其中与线
26、粒体DNADNA的的tRNAtRNA基因基因3234A 3234A G G点突变是糖尿点突变是糖尿病的致病基因病的致病基因. . 患病率达患病率达82%82%。 母系遗传的糖尿病另外还有母系遗传的糖尿病另外还有长达长达10432bp 10432bp 的的DNADNA片段缺失造片段缺失造成严重的的线粒体蛋白质合成成严重的的线粒体蛋白质合成缺陷。导致机体多个器官损害。缺陷。导致机体多个器官损害。（六）线粒体心肌病(mitochondrial cardiomyopathy)1、临床特征：、临床特征：有严重的心力衰竭，活动性呼吸困难、有严重的心力衰竭，活动性呼吸困难、心动过速、心动过速、全身全身肌无力
27、、全身水肿、以肌无力、全身水肿、以及心脏、肝及心脏、肝脏脏增大等症状。增大等症状。 2、遗传方式：、遗传方式：常见的母系遗传线粒体疾病常见的母系遗传线粒体疾病3、病因：、病因：患者的心肌患者的心肌mtDNA均有均有mtDNA 7436bp缺失。含有缺失。含有8个编码基因。个编码基因。缺缺失位于失位于863716037位。造成氧化位。造成氧化磷酸化障碍生成磷酸化障碍生成ATP减少。减少。（七）线粒体基因突变与衰老线粒体基因突变与衰老（aging） 在老年人组织器官中已发现在老年人组织器官中已发现10多种多种mtDNA 缺失突变，其中缺失突变，其中4977bp缺失最为常见。缺失最为常见。 从死于各
28、种疾病的患者心肌发现，从死于各种疾病的患者心肌发现，mtDNA7438缺失突变风险随年龄的增长而提高，缺失突变风险随年龄的增长而提高，说明人的衰老与说明人的衰老与mtDNA突变的积累呈正相关。突变的积累呈正相关。 由始可见由始可见mtDNA异常所导致的疾病也可以异常所导致的疾病也可以是后天获得并随着年龄的增长而显现和加重。是后天获得并随着年龄的增长而显现和加重。 小结小结 1、线粒体疾病主要受累的器官是哪些？、线粒体疾病主要受累的器官是哪些？ 2、简述线粒体遗传的特点。、简述线粒体遗传的特点。 3、常见的线粒体遗传病有哪几种？、常见的线粒体遗传病有哪几种？ 它们有什么共同特征？它们有什么共同特
29、征？ 4、名词解释：、名词解释：纯质性、杂质性、阈值效应纯质性、杂质性、阈值效应、 母系遗传、遗传瓶颈、发病阈值。母系遗传、遗传瓶颈、发病阈值。 三、核三、核DNA编码的线粒体疾病编码的线粒体疾病 导肽或称靶系列：每一个核导肽或称靶系列：每一个核DNA编码的编码的线粒体蛋白在其线粒体蛋白在其N-末端通常有一个末端通常有一个2080个氨基酸组成的序列，称为导肽个氨基酸组成的序列，称为导肽 导肽的功能：导肽通过与线粒体外膜受导肽的功能：导肽通过与线粒体外膜受体结合后进入线粒体内，行使许多功能，体结合后进入线粒体内，行使许多功能，包括转运分子、代谢底物、产生包括转运分子、代谢底物、产生ATP、调节对
30、铁的摄入、控制线粒体调节对铁的摄入、控制线粒体DNA复制、复制、维持线粒体维持线粒体DNA结构的完整性等等结构的完整性等等 （四）神经病伴运动性共济失调和视网（四）神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性膜色素变性(NARP) 1、病因：、病因：ATP6基因基因8993位置发生突变位置发生突变 2、临床特征：为一种罕见的异质性线粒、临床特征：为一种罕见的异质性线粒体病，发育迟缓、肌无力、痴呆、抽搐，体病，发育迟缓、肌无力、痴呆、抽搐，视网膜色素变性和感觉功能衰退为特点视网膜色素变性和感觉功能衰退为特点核基因突变引起线粒体疾病的核基因突变引起线粒体疾病的类型类型 （一）线粒体蛋白输入缺陷（一）线粒
31、体蛋白输入缺陷 病例一：丙酮酸脱羧酶转入障碍病例一：丙酮酸脱羧酶转入障碍 1、病因：由于基因突变，使核蛋白转入、病因：由于基因突变，使核蛋白转入线粒体基质出现障碍，丙酮酸脱氢酶复线粒体基质出现障碍，丙酮酸脱氢酶复合体（合体（PDHC）的活性降低而致病）的活性降低而致病 2、临床表现：患者眼部异常，中枢神经、临床表现：患者眼部异常，中枢神经系统退变系统退变 3、遗传方式：、遗传方式：XR（致死性）（致死性）病例二：鸟氨酸氨基转移酶病例二：鸟氨酸氨基转移酶（OAT）活性缺陷）活性缺陷（二）底物运输缺陷（二）底物运输缺陷 病例一病例一 ：脂酰肉碱转移酶（：脂酰肉碱转移酶（CACT蛋白）蛋白）缺陷缺陷
32、 1、病因：由于编码线粒体脂肪酸氧化酶、病因：由于编码线粒体脂肪酸氧化酶-CACT酶的基因突变，使心肌和骨骼肌细胞中酶的基因突变，使心肌和骨骼肌细胞中的的CACT酶发生缺陷，导致长链脂肪酸不能通酶发生缺陷，导致长链脂肪酸不能通过线粒体内膜，就会多种系统异常过线粒体内膜，就会多种系统异常 2、临床特征：肝脏、心肌和骨骼肌异常，使、临床特征：肝脏、心肌和骨骼肌异常，使婴儿出生后数日或数月内死亡。婴儿出生后数日或数月内死亡。（三）底物利用缺陷（三）底物利用缺陷 病例一病例一 ：肉碱棕榈酰转移酶：肉碱棕榈酰转移酶（CPR）缺陷）缺陷 1、病因：由于位于染色体、病因：由于位于染色体1p32上编码肉碱棕上
33、编码肉碱棕榈酰转移酶的榈酰转移酶的CPT基因突变，使线粒体内膜基因突变，使线粒体内膜上上CPT催化的长链脂肪酸氧化过程出现异常催化的长链脂肪酸氧化过程出现异常2、临床特征：剧烈运动或饥饿后肌肉疼痛无、临床特征：剧烈运动或饥饿后肌肉疼痛无力，幼儿期发作型病情严重通常是致死的，可力，幼儿期发作型病情严重通常是致死的，可累及肝脏、心肌和骨骼肌累及肝脏、心肌和骨骼肌病例二：参与脂肪酸氧化的多病例二：参与脂肪酸氧化的多酶复合体（酶复合体（TP）缺陷）缺陷 1、病因：位于、病因：位于2p23的的HADHA和和HADHB基因突变导致基因突变导致TP复合体功能丧复合体功能丧失失 2、临床特征：突发的幼儿期死亡
34、，包括、临床特征：突发的幼儿期死亡，包括昏迷、低血糖、肝功能衰竭、骨骼肌变昏迷、低血糖、肝功能衰竭、骨骼肌变性和心肌病性和心肌病（四）链霉素耳毒性耳聋（四）链霉素耳毒性耳聋（streptomycin ototoxicity）（MIM 580000）链霉素导致的听力丧失有家族性倾向，链霉素导致的听力丧失有家族性倾向，与中等剂量的抗生素相关称之。与中等剂量的抗生素相关称之。机理：机理：氨基糖苷耳毒性耳聋的致病机理：为氨基糖苷干氨基糖苷耳毒性耳聋的致病机理：为氨基糖苷干扰了耳蜗内毛细胞线粒体扰了耳蜗内毛细胞线粒体ATP的产生。的产生。发病的分发病的分子基础：子基础：12SrRNA基因核苷酸基因核苷酸
35、1555 A G突变，突变，是氨基糖苷耳毒性耳聋的分子基础。是氨基糖苷耳毒性耳聋的分子基础。病例三：延胡索酸水合酶（病例三：延胡索酸水合酶（FH）缺陷缺陷 1、病因：、病因：F H基因突变使基因突变使F H缺陷，导致缺陷，导致线粒体脑肌病线粒体脑肌病 2、临床特征：脑肌病导致幼儿死亡、临床特征：脑肌病导致幼儿死亡 3、遗传方式：、遗传方式：AR 4、基因定位：、基因定位：1q42.1（四）铁运输缺陷（四）铁运输缺陷 病例一：病例一：Friedreich共济失调共济失调(FRDA) 病因：是由三核苷酸重复增多导致铁运输缺陷病因：是由三核苷酸重复增多导致铁运输缺陷所引起的致死性疾病所引起的致死性疾
36、病 临床表现：进行性肢体活动障碍，轻度失明、临床表现：进行性肢体活动障碍，轻度失明、耳聋、糖尿病、肥厚性心肌病可致死（成人前耳聋、糖尿病、肥厚性心肌病可致死（成人前发病）发病） 遗传方式：遗传方式：AR FRDA基因产物基因产物FRDA蛋白存在于线粒体内膜蛋白存在于线粒体内膜与基质中与基质中（五）电子传递链缺陷（五）电子传递链缺陷 病例一病例一 ：复合体：复合体活性缺陷活性缺陷 1、病因：编码复合体、病因：编码复合体蛋白的一个单位蛋白的一个单位（AQPQ）的）的NDUFS4基因突变基因突变 2、临床表现：患儿严重呕吐、肌张力减、临床表现：患儿严重呕吐、肌张力减退、死于心衰和呼吸衰竭。退、死于心
37、衰和呼吸衰竭。病例二：遗传性痉挛型截瘫病例二：遗传性痉挛型截瘫（HSP） 1、病因：连接脊髓与腿部肌肉的神经元、病因：连接脊髓与腿部肌肉的神经元轴突远侧部分发生突变轴突远侧部分发生突变 2、临床表现：进行性肌无力、强直和下、临床表现：进行性肌无力、强直和下肢运动障碍肢运动障碍第二节第二节 线粒体基因病的传递线粒体基因病的传递和发病规律和发病规律 （一）（一）mtDNA具有半自主性具有半自主性 （二）线粒体基因组所用的遗传密码和（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同通用密码不同 （三）（三）mtDNA为母系遗传为母系遗传 *母系遗传的定义：人类受精卵中的线粒母系遗传的定义：人类受精卵中的
38、线粒体绝大部分来自卵细胞，这种传递方式体绝大部分来自卵细胞，这种传递方式称为母系遗传称为母系遗传(maternal inheritance)续续 （四）（四）mtDNA在细胞分裂（有丝分裂和在细胞分裂（有丝分裂和减数分裂）期间都要经过复制分离减数分裂）期间都要经过复制分离 *遗传瓶颈遗传瓶颈(genetic bottleneck) 线粒体从卵母细胞的线粒体从卵母细胞的1万个减少到卵母细万个减少到卵母细胞成熟时的少于胞成熟时的少于100个的过程称为遗传瓶个的过程称为遗传瓶颈颈 致病基因位于线粒体基因组上，由于受精卵的细致病基因位于线粒体基因组上，由于受精卵的细胞质主要来自卵子，存在于细胞质中的线
39、粒体也来自胞质主要来自卵子，存在于细胞质中的线粒体也来自卵子，所以线粒体遗传病表现为母系遗传，卵子，所以线粒体遗传病表现为母系遗传， 即男女均可患病，但只有女性患者的子代患病。即男女均可患病，但只有女性患者的子代患病。线粒体遗传病是线粒体遗传病是mtDNA发生基因突变，导致线粒体内酶，发生基因突变，导致线粒体内酶，功能缺陷功能缺陷ATP合成障碍。本疾病为多系统疾病，合成障碍。本疾病为多系统疾病，最常受影响的是骨骼肌、心肌、其他为周围神经、最常受影响的是骨骼肌、心肌、其他为周围神经、 脑及肾、肝、内分泌腺体等。脑及肾、肝、内分泌腺体等。线粒体遗传病定线粒体遗传病定义：义：杂质性细胞被认为是以一种
40、随机的方式，将突变的杂质性细胞被认为是以一种随机的方式，将突变的mtDNA以不同比例传递给子细胞。以不同比例传递给子细胞。 在杂质细胞中，突变型与野生型线粒体在杂质细胞中，突变型与野生型线粒体DNADNA的的比例决定了细胞是否能量短缺。在含有大量突比例决定了细胞是否能量短缺。在含有大量突变型变型线粒体的组织中细胞产能不足，出现异常线粒体的组织中细胞产能不足，出现异常性状即线粒体病。可见，性状即线粒体病。可见，线粒体病存在表型表线粒体病存在表型表达的阈值。达的阈值。 只有突变的只有突变的mtDNA达到一定的比例，呼吸链的活性才达到一定的比例，呼吸链的活性才开始下降。开始下降。 如如mtDNAmtDNA大片断缺失的阈值为大片断缺失的阈值为60%60%（病情严重）（病情严重） tRNAtRNA点突变阈值为点突变阈值为90%(90%(引起大多数线粒体病的引起大多数线粒体病的重要因素重要因素) )还有细胞核的遗传背景也可以改变阈值的还有细胞核的遗传背景也可以改变阈值的大小大小。
