1、Chapter 241Studying points understand the pharmacological effects, therapeutic applications and major adverse reaction of Diuretics; beware of the classification and acting mechanism of Diuretics; know the clinical uses specific Diuretics.2 利尿药 (diuretics) 作用于肾脏，增加电解质、水排泄，使尿量增多的药物。How is the urine f
2、ormed? What factors influence urine formation and urine volume? Which are major factors for the urine formation? Can you describe the sites on which drugs act? 3 呋塞米、依他尼酸、布美他尼等。 噻嗪类利尿药及氯酞酮等 螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺等How are the diuretics classified into four classes? Do you know which class possesses high
3、efficacy? Why?4视频”利尿药的作用部位”5 2 Urine formation 原尿 血液流经肾小球，滤去血浆蛋白和有形成分外而生成的液体。 正常人24小时肾小球过滤的原尿量达180L终尿最终排出的尿为终尿，仅为12L约99%的原尿在肾小管 被重吸收。原尿量取决于肾血流量和有效滤过压，正常情况变化不大 6180L1.8L100100倍倍？78近曲小管 Proximal Convoluted Tubule 原尿 65-70% Na+在此段被重吸收90% NaHCO3 及部份 NaCl 在此段被重吸收。 Na +再吸收过程 Na +穿过管腔膜进入肾小管上皮细胞。以H + -Na +交
4、换方式转运。Na +以弥散方式通过转运。9 10 髓袢升支粗段（髓质和皮质部） Loop of Henle 重吸收原尿20-30Na+ 几乎不伴有水重吸收NaCl的主动重吸收，受管腔膜上 Na+- K+ -2Cl- 同向转运系统控制（Na+-K+-2Cl- co-transport ）： 该载体将2个Cl-、1个Na+和1个K+转运到细胞内 基侧质膜上Na+-K+-ATP酶，将胞内的Na+转运至组织间液，使胞内Na+浓度下降，胞内K+顺浓度差经管腔膜上钾通道返回管腔内 此载体对袢利尿药呋塞米等敏感，不受噻嗪类和留钾利尿药的影响。1112远曲小管及集合管 Collecting Duct原尿中10
5、% Na+在远曲小管初段重吸收 始段主要由位于管腔膜的NaCl协转运载体介导重吸收原尿5% Na+末段远曲小管和集合管 此过程除继续进行Na+-H+交换外，同时也有醛固酮参与的Na+-K+交换。 13 14 15 65%Na20%Na10%Na 5%Na第一次浓缩第一次浓缩第二次第二次浓缩浓缩16髓髓质质高高渗渗梯梯度度区区形成原动力：形成原动力：髓袢升支粗段髓袢升支粗段20-3020-30Na+ Na+ 重吸收重吸收17尿液浓缩原因结构基础： 髓袢在肾髓质的U形结构 髓袢降支只对水通透 集合管在抗利尿激素作用下只对水通透髓质高渗梯度区形成原动力 髓袢升支粗段对Na主动按梯度吸收183 Tar
6、gets of diuretic action and mechanism抑制近曲小管碳酸酐酶乙酰唑胺作用于髓袢升支粗段髓质和皮质部呋噻米，布美它尼作用于髓袢升支粗段皮质部和远曲小管噻嗪类作用于远曲小管，拮抗醛固酮作用螺内酯作用于远曲小管，阻断Na+通道阿米洛利，氨苯喋啶19呋噻米等强利尿药作用靶点 抑制髓袢升枝粗段K+- Na+-2Cl-同向转运系统 抑制Na+重吸收髓袢对尿稀释作用与集合管对尿浓缩作用均对尿液离子的影响 Na+ + K+ + Cl- + Ca2+ + Mg2+ +20噻嗪类等中效利尿药 抑制髓袢升枝粗段皮质部（运曲小管开始部）对 NaCl重吸收肾稀释功能排出：Na+、K+
7、、Cl弱效利尿药直接或间接抑制远曲小管、集合管的Na+-K+交换而排Na+、保K+21类型类型作用靶点作用靶点作用结果作用结果对尿液离子对尿液离子影响影响 代表药代表药强利尿药强利尿药髓袢升枝髓袢升枝粗段粗段K K+ +- - NaNa+ +-2Cl-2Cl- -同向转运同向转运系统系统 抑制抑制NaNa+ +重吸收重吸收髓袢对髓袢对尿稀释尿稀释作用与作用与集合管集合管对尿浓对尿浓缩作用缩作用均均Na + +K + +Cl- +Ca 2+ +Mg 2+ +呋噻米布呋噻米布美它尼美它尼中效中效利尿药利尿药髓袢升枝粗段皮髓袢升枝粗段皮质部质部NaClNaCl重吸收重吸收肾稀释功能肾稀释功能Na +
8、 +K + +Cl- +噻嗪类噻嗪类弱效弱效利尿药利尿药直接或间接抑制直接或间接抑制远曲小管、集合远曲小管、集合管的管的Na+-K+Na+-K+交换交换抑制原尿中抑制原尿中最后最后5%Na+5%Na+重吸收重吸收K + +阿米洛利阿米洛利氨苯喋啶氨苯喋啶2223注意： 除低效利尿药使K+排泄减少外，高效及噻嗪类利尿药均使K+排泄增多, 其原因为： -远曲小管代偿性Na+ - K+ 交换增加，使K+排出增加。 -血容量降低后引起肾素释放，使醛固酮分泌增加，促进K+ -Na+ 交换。24 4 各类利尿药高效利尿药呋塞米（furosemide，速尿）依他尼酸（etacrynic acid，利尿酸）布
9、美他尼（bumetanide）25作用特点及机理作用特点 利尿作用强、起效快、持续时间短机理 作用于髓袢升枝粗段，能特异性地与Cl-竞争Na+-K+-2Cl-共同转运系统的Cl-结合部位，抑制NaCl再吸收而发挥强大的利尿作用。26临床应用严重水肿 心、肝、肾性严重水肿及对其它利尿药无效的水肿。急性肺水肿和脑水肿防治急性肾功能衰竭高血钙症高血压危象加速某些毒物的排泄27高效利尿药治疗急性肺水肿的机理强大利尿作用血容量及细胞外液 回心血量 左室充盈压及肺楔压 舒张血管静脉容量增加左室舒张末压28不良反应水、电解质紊乱：过度利尿引起 四低：低血容量、低血K+、低血Na+、低氯碱血症高尿酸血症和高氮
10、质血症耳毒性 听力下降或暂时性耳聋 耳毒性大小：依他尼酸呋塞米布美他尼 避免与氨基甙类抗生素合用胃肠道反应29低血钾症 症状 恶心、呕吐、腹胀、肌无力、心律失常等；此外，增加洋地黄类强心甙对心脏的毒性、对晚期肝硬化病人诱发肝昏迷。 防治 同服氯化钾或与留钾利尿药合用。30中效利尿药噻嗪类（thiazides）利尿药 本类药效价强度不同，但效能相同。 氯噻嗪氢氯噻嗪氢氟噻嗪苄氟噻嗪环戊噻嗪 常用的为氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）31药理作用利尿作用 抑制髓袢升枝粗段的皮质部对NaCl的再吸收使尿中Na+、Cl-、K+增多；HCO3-也轻度增加。但尿Ca + + 减少。抗尿崩症
11、作用 抑制磷酸二酯酶远曲小管和集合管细胞内cAMP远曲小管对水的通透性尿量减少 NaCl排出血浆渗透压减轻口渴感，饮水量尿量减少降压作用32临床应用消除水肿 一般的心、肝、肾性水肿尿崩症 常用于肾性尿崩症，对垂体性尿崩症，常用加压素治疗，噻嗪类可作为辅助治疗。高血压病 一线抗高血压药33不良反应电解质紊乱 低血K+、低血Na+、低氯碱血症等。潴留现象 高尿酸血症、高Ca2+血症代谢性变化 高血糖症、高脂血症等过敏反应34低效利尿药螺内酯（spironolactone）又名安体舒通（antisterone）氨苯蝶啶（triamterene）阿米洛利（amiloride）35螺内酯利尿作用 较弱、
12、起效慢、作用持久。作用机理 与醛固酮竞争醛固酮受体），从而抑制Na+-K+交换，表现为排Na+留K+作用。用途 常与噻嗪类或高效利尿药合用以增强利尿效果并减少K+的丢失。不良反应 久用可引起高血钾36氨苯蝶啶及阿米洛利与螺内酯相似， 属保K+利尿药，但起效较螺内酯快，维持时间较短。作用机理 阻滞远曲小管和集合管的Na+通道，从而减少Na+的再吸收和K+的排泄。用途 与螺内酯相同不良反应 久用可引起高血K+；氨苯蝶啶由于抑制二氢叶酸还原酶，久用可引起叶酸缺乏。37 呋塞米呋塞米依他尼酸依他尼酸布美他尼布美他尼氢氯噻嗪类氢氯噻嗪类氯酞酮氯酞酮螺内酯螺内酯(安体舒通安体舒通)氨苯蝶啶氨苯蝶啶阿米洛利
13、阿米洛利机制机制抑制抑制K+- Na+-2Cl系系统统抑制皮质段对抑制皮质段对NaCl再吸收再吸收竞 争 性 对竞 争 性 对抗 醛 固 酮抗 醛 固 酮作用作用阻滞远曲管、阻滞远曲管、集尿管集尿管Na+通道通道排泄排泄Na+23%+8%+3%+3%K+-Cl+HCO30+ 尿量尿量+（5060升升/天）天）（补液）（补液）+38 呋塞米呋塞米依他尼酸依他尼酸布美他尼布美他尼氢氯噻嗪类氢氯噻嗪类氯酞酮氯酞酮螺内酯螺内酯(安体舒通安体舒通)氨苯蝶啶氨苯蝶啶阿米洛利阿米洛利特点特点快，维持快，维持68h中效中效起效慢起效慢,弱弱弱效弱效适应适应症症严重水肿严重水肿急 性 脑 水 肿 ，急 性 脑
14、水 肿 ，急性肺水肿急性肺水肿急 、 慢 性 肾 功急 、 慢 性 肾 功能衰竭能衰竭某些毒物中毒某些毒物中毒一般水肿一般水肿高血压高血压尿崩症尿崩症治水肿治水肿辅助用辅助用（醛固（醛固酮酮时，时，效果好）效果好）治水肿治水肿辅助用药辅助用药39 呋塞米呋塞米依他尼酸依他尼酸布美他尼布美他尼氢氯噻嗪类氢氯噻嗪类氯酞酮氯酞酮螺内酯螺内酯(安体舒通安体舒通)氨苯蝶啶氨苯蝶啶阿米洛利阿米洛利不良不良反反 应应水与电解质紊乱水与电解质紊乱低血低血K+低血低血Na+低血低血Mg2+低血容量低血容量低氯性碱中毒低氯性碱中毒高尿酸血症高尿酸血症胃肠道反应胃肠道反应耳毒性耳毒性耳蜗管、基底膜耳蜗管、基底膜毛细
15、胞受损毛细胞受损水与电解质水与电解质紊乱紊乱代 谢 改 变代 谢 改 变 血 糖 ，血 糖 ， 血血酯 ，酯 ， 肾 素肾 素分 泌 ，分 泌 ， 糖糖耐 量 ，耐 量 ， 尿尿酸酸过敏过敏 血 尿 素 氮血 尿 素 氮，加重肾功，加重肾功能不全能不全1.高血高血K+2 性 激 性 激素作用，素作用，男性乳房男性乳房女性化，女性化，性功能障性功能障碍，妇女碍，妇女多毛症多毛症1 高 血 高 血K+2氨苯蝶氨苯蝶啶抑制二啶抑制二氢叶酸还氢叶酸还原酶引起原酶引起贫血贫血3过敏过敏4肾结石肾结石40 脱水药20%甘露醇（mannitol）25%山梨醇（sorbitol）：作用较弱50%高渗葡萄糖：作
16、用短暂41特点易经肾小球滤过不易被肾小管再吸收多数药物在体内不被代谢不易从血管透入组织液中大剂量脱水药iv血浆渗透压肾小管液渗透压组织脱水，尿量42甘露醇药理作用脱水作用 提高血浆渗透压，使细胞间液中的水分迅速吸入血管，产生组织脱水作用。利尿作用 由于脱水作用，能增加血容量，使肾小球滤过率增加，尿量增加。 间接抑制Na+-K+-2Cl- 共同转运系统，减少对NaCl的再吸收。43临床应用脑水肿 降低颅内压首选药 青光眼 降低眼内压预防急性肾功能衰竭 减轻肾间质水肿；保护肾小管免于坏死。44应用注意事项快速足量才能发挥高渗脱水作用（250ml应于2030min内注完）。多次或反复应用脱水药的病人
17、，注意电解质紊乱，以免发生低血钾、低血钠和过度脱水。禁用于心衰、严重肾衰无尿期45病案分析1998年12月，一位13岁男孩因左眼受伤，视物不清，来某医院就诊。经检查确诊为眼内压增高，并收入院进行治疗。治疗方案限水摄入，甘露醇静脉滴注。治疗约15天，病人视物清楚，眼内压基本恢复正常，但病人自述腰部疼痛，基本无尿。经B超检查确诊为急性肾功能衰竭。转入肾内科抢救，经连续10天血液透析，病人病情无明显，最后死亡。46讨论该病人治疗方案是否可行？该病人出现肾功能衰竭的原因是什么？对于这样一个病人，在治疗过程中应该注意哪些问题？教训是什么？47思考题试述利尿药的分类和作用部位，各类的代表药。利尿药对电解质的排泄有何影响？试述呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯的作用机理、临床应用及不良反应。简述脱水药的临床应用及应用注意。48
