1、抗生素作用机制及耐药机制抗生素作用机制及耐药机制1抗菌药物的发展简史抗菌药物的发展简史1877年年 Pasteur 和和Joubert1928年年 Fleming 发现青霉素发现青霉素1939年年 Florey和和Chain制备青霉素制备青霉素1941年青霉素治疗成功年青霉素治疗成功抗生素化疗的新纪元抗生素化疗的新纪元1935年年Domagk 第一个磺胺药进入临床试验，第一个磺胺药进入临床试验，开始现代微生物的药物治疗时代开始现代微生物的药物治疗时代2抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制3抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制 作用部位作用部位 抗菌药物抗菌药物抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成 内酰胺类
2、：如内酰胺类：如青霉素青霉素、头孢菌素类，碳青霉、头孢菌素类，碳青霉 碳青霉烯类、单环碳青霉烯类、单环内酰胺类、内酰胺类、 内酰胺酶内酰胺酶 抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼干扰胞浆膜的功能干扰胞浆膜的功能 多粘菌素多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、两性霉素、制霉菌素、 咪唑类：如酮康唑、氟康唑等咪唑类：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 四环素类四环素类、氯霉素类氯霉素类、大环内酯类、氨基糖甙类、大环内酯类、氨基糖甙类、 林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、 替硝唑类替硝唑类抑制核酸合成抑
3、制核酸合成 喹诺酮类喹诺酮类、利福平利福平、阿糖胞苷、新生霉素、阿糖胞苷、新生霉素、 抗病毒药抗病毒药影响叶酸代谢影响叶酸代谢 磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇 4细菌的耐药性细菌的耐药性5概念概念 耐药性耐药性（drug resistance）是指细菌对药物所具有的相）是指细菌对药物所具有的相对抵抗性。对抵抗性。 耐药性的程度以该药对细菌的耐药性的程度以该药对细菌的最小抑菌浓度（最小抑菌浓度（MIC）表示。临床常以药物的治疗浓度小于最小抑菌浓度为表示。临床常以药物的治疗浓度小于最小抑菌浓度为敏感，反之为耐药。敏感，反之为耐药。6细菌对抗菌药物的耐药性种类细菌对抗菌
4、药物的耐药性种类 7 指细菌对某些抗菌药物天然不敏感。与种属有关，指细菌对某些抗菌药物天然不敏感。与种属有关，主要是缺乏药物作用的靶位，如主要是缺乏药物作用的靶位，如 二性霉素二性霉素B可与真菌可与真菌细胞膜的固醇类结合，改变其通透性，发挥抗真菌作细胞膜的固醇类结合，改变其通透性，发挥抗真菌作用。细菌用。细菌 细胞膜则无固醇类，故对二性霉素细胞膜则无固醇类，故对二性霉素B具有固具有固有耐药性。有耐药性。 革兰阴性菌因有外膜，对作用于肽聚糖类的多种药物革兰阴性菌因有外膜，对作用于肽聚糖类的多种药物均不敏感。均不敏感。（一）固有耐药性：（一）固有耐药性：8 由于由于DNA的改变使其获得耐的改变使其
5、获得耐 药性药性 原因：原因： 1、基因突变基因突变 如链霉素的靶位是如链霉素的靶位是30S亚基上的亚基上的p12蛋白，蛋白，当染色体上当染色体上str基因突变后，基因突变后， p12蛋白构型改变，药物不蛋白构型改变，药物不能与其结合而产生耐药性能与其结合而产生耐药性 2、质粒介导的耐药性质粒介导的耐药性 几乎所有致病菌均有几乎所有致病菌均有耐药性质粒，耐药性质粒，可通过接合、转导、转化可通过接合、转导、转化的方式传的方式传 递，环境中的抗生素递，环境中的抗生素可促进质粒的扩散及耐可促进质粒的扩散及耐 药菌的存活。药菌的存活。 3、转座因子介导的耐药性转座因子介导的耐药性 IS不带有性状基因，
6、只编码转座酶不带有性状基因，只编码转座酶 Tn带有耐药基因和转座基因，可转移细菌的耐药性带有耐药基因和转座基因，可转移细菌的耐药性（二）获得耐药性：（二）获得耐药性：91、细菌产生灭活酶或钝化酶、细菌产生灭活酶或钝化酶 内酰胺酶内酰胺酶2、抗菌药物作用靶位改变、抗菌药物作用靶位改变3、改变细菌细胞壁的通透性、改变细菌细胞壁的通透性4、主动外排作用、主动外排作用5、形成细菌生物被膜、形成细菌生物被膜细菌对抗菌药物的耐药机制细菌对抗菌药物的耐药机制101、-内酰胺酶（内酰胺酶（ - lactamase） 由细菌染色体或质粒编码，革兰阳性菌为胞外由细菌染色体或质粒编码，革兰阳性菌为胞外酶，革兰阴性菌
7、则位于浆内，可酶，革兰阴性菌则位于浆内，可破坏青霉素和头破坏青霉素和头孢菌素类结构中的孢菌素类结构中的-内酰胺环，使其失去抗菌活内酰胺环，使其失去抗菌活性。性。目前发现的已有目前发现的已有190多种，依其作用的特异性多种，依其作用的特异性及敏感性分为四类，及敏感性分为四类，A、B型多见，型多见，C、D型少见型少见（p131 表表9-2）。钝化酶（钝化酶（modified enzyme）的产生）的产生11内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类l A类酶（类酶（Bush 2类的大多数）类的大多数）青霉素酶（青霉素酶（2a）、经典广谱酶（）、经典广谱酶（2b） ESBLs(2be)、 2br 耐酶抑制剂广谱酶
8、耐酶抑制剂广谱酶(IRTs) 碳青霉烯酶（碳青霉烯酶（2f）l B类酶（类酶（Bush 3类）类）金属酶金属酶l C类酶（类酶（Bush 类）类）AmpC酶酶 D类酶（类酶（Bush 2d） 邻氯西林酶、青霉素酶邻氯西林酶、青霉素酶122、氨基糖甙类钝化酶（、氨基糖甙类钝化酶（aminoglycoside- modified enzymes） 可通过羧基磷酸化或羧基腺苷酰化而使药物结可通过羧基磷酸化或羧基腺苷酰化而使药物结构改变，失去抗菌作用。依机理不同分为构改变，失去抗菌作用。依机理不同分为22种。种。 一种抗生素可被多种钝化酶所作用，同一种酶一种抗生素可被多种钝化酶所作用，同一种酶又可作用
9、于几种结构相似的药物。又可作用于几种结构相似的药物。由于氨基糖由于氨基糖甙类抗生素结构相似，常有交叉耐药现象。甙类抗生素结构相似，常有交叉耐药现象。钝化酶（钝化酶（modified enzyme）的产生）的产生133、氯霉素乙酰转移酶（、氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicol acetyl transferase） 由质粒编码，使氯霉素乙酰化而失去活性由质粒编码，使氯霉素乙酰化而失去活性。 以以已酰辅酶已酰辅酶A为辅酶，可使氨基糖苷类药物为辅酶，可使氨基糖苷类药物 如链霉素、卡如链霉素、卡那霉素等已酰化而完全失活。那霉素等已酰化而完全失活。4、甲基化酶、甲基化酶 金葡菌质粒可编码一种
10、金葡菌质粒可编码一种甲基化酶甲基化酶，使，使50S亚基中的亚基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化，从而上的嘌呤甲基化，从而对红霉素对红霉素耐药耐药。钝化酶（钝化酶（modified enzyme）的产生）的产生14药物作用靶位的改变药物作用靶位的改变 如红霉素的靶位是核糖体上如红霉素的靶位是核糖体上50S亚基的亚基的L4和和L12蛋蛋白，当染色体上的白，当染色体上的ery基因突变时，可使该蛋白改变，基因突变时，可使该蛋白改变，红霉素失去靶位而耐药等红霉素失去靶位而耐药等。15 革兰阴性菌细胞壁外膜屏障作用是由一类革兰阴性菌细胞壁外膜屏障作用是由一类 孔蛋白（孔蛋白（porin）所决定的。大肠杆菌有两个主要的孔蛋白，所决定的。大肠杆菌有两个主要的孔蛋白，OmpF和和OmpC，孔径分别是孔径分别是1.16nm和和1.08nm，每个菌细胞外膜约含，每个菌细胞外膜约含105个孔个孔蛋白通道。突变可使孔蛋白丢失或降低表达，均会影响药物蛋白通道。突变可使孔蛋白丢失或降低表达，均会影响药物从胞外向胞内的运输从胞外向胞内的运输细胞壁通透性的改变和主动外排机细胞壁通透性的改变和主动外排机制制16
