1、慢性阻塞性肺疾病诊治慢性阻塞性肺疾病诊治新进展新进展GOLD定义定义：n明确提出明确提出COPD是是可预防和可治疗可预防和可治疗的疾病的疾病n与肺部对与肺部对香烟烟雾香烟烟雾等有害颗粒或有害气体的异等有害颗粒或有害气体的异常反应有关常反应有关 n主要累及肺脏，但亦可引起主要累及肺脏，但亦可引起全身全身的不良效应的不良效应 ，如营养不良、骨骼肌功能障碍及全身炎症等如营养不良、骨骼肌功能障碍及全身炎症等 COPDCOPD患者肺局部炎症通过白介素（患者肺局部炎症通过白介素（ILIL）-6-6、IL-1IL-1、肿瘤坏死因子（、肿瘤坏死因子（TNFTNF）-等介质等介质 “ “播播散散”至全身，介导临
2、床表现各异的炎症反应，造至全身，介导临床表现各异的炎症反应，造成复杂的慢性合并症。成复杂的慢性合并症。n越来越多的研究证实，越来越多的研究证实，COPDCOPD肺外炎症反应与多肺外炎症反应与多系统合并症的发生发展密切相关系统合并症的发生发展密切相关nCOPDCOPD不应只被局限判定为肺疾病不应只被局限判定为肺疾病 “慢性慢性系统性炎症综合征系统性炎症综合征(CSIS)”(CSIS)” CSISCSIS的诊断标准为：的诊断标准为：n 年龄年龄5050岁；岁； 吸烟吸烟1010包包/ /年；年； 症状及肺功能异常与症状及肺功能异常与COPDCOPD相符；相符； 心功能不全和（或）脑钠肽水平升高；心
3、功能不全和（或）脑钠肽水平升高； 代谢综合征；代谢综合征； C C反应蛋白水平升高。反应蛋白水平升高。n满足以上满足以上6 6条中至少条中至少3 3条者即可诊断为条者即可诊断为CSISCSISn目的在于以目的在于以整体观念整体观念认识认识COPDCOPD和指导治疗和指导治疗 COPDCOPD病因新视点病因新视点: :自身免疫自身免疫n烟雾或感染等因素可诱导天然免疫系统的细胞烟雾或感染等因素可诱导天然免疫系统的细胞分泌蛋白水解酶分泌蛋白水解酶n弹性蛋白酶弹性蛋白酶 、金属基质蛋白酶、金属基质蛋白酶(MMP)9(MMP)9和和12 12 刺刺激激Th1Th1细胞释放细胞因子，其释放与肺气肿严细胞释
4、放细胞因子，其释放与肺气肿严重程度相关重程度相关n弹性蛋白酶的广泛分布可能与弹性蛋白酶的广泛分布可能与COPDCOPD患者的多器患者的多器官受累相关官受累相关 COPDCOPD新进展：新进展：诊治：诊治：n肺通气功能检查的意义肺通气功能检查的意义n药物治疗药物治疗n呼吸机辅助通气治疗呼吸机辅助通气治疗肺功能检查：肺功能检查：n诊断诊断COPDCOPD的的“金标准金标准”n吸入支气管舒张剂后吸入支气管舒张剂后FEV1FEV1FVC70FVC70作为确定作为确定为不完全可逆性气流受限的依据为不完全可逆性气流受限的依据n局限性？局限性？药物治疗：药物治疗：nGOLDGOLD指出：不完全可逆的气流受限
5、是指出：不完全可逆的气流受限是COPDCOPD的典的典型生理特点型生理特点n证据表明，无论急性加重期还是稳定期证据表明，无论急性加重期还是稳定期COPDCOPD，以以- -受体激动剂为主的支气管舒张剂均是最受体激动剂为主的支气管舒张剂均是最基本的治疗措施。基本的治疗措施。支气管舒张剂作用特点：支气管舒张剂作用特点：n22受体分布在所有气道平滑肌；密度随气道受体分布在所有气道平滑肌；密度随气道径变小而逐渐增高；径变小而逐渐增高；n胆碱能神经的分布，随着气道口径变小，分布胆碱能神经的分布，随着气道口径变小，分布也越少。也越少。n主张联合用药主张联合用药显著降低显著降低CD45+白细胞和白细胞和CD
6、4+淋巴细胞和淋巴细胞和CD8+淋巴细胞比例淋巴细胞比例显著减少痰中的显著减少痰中的NEUT%、总嗜、总嗜酸性粒细胞计数酸性粒细胞计数显著改善肺功能显著改善肺功能有效预防有效预防COPD急性加重急性加重舒利迭舒利迭50/500新型支气管扩张剂新型支气管扩张剂 ：n每日使用一次的吸入型每日使用一次的吸入型22受体激动剂如茚达受体激动剂如茚达特罗特罗(indacaterol(indacaterol) )和卡莫特罗和卡莫特罗(carmoterol(carmoterol) )正处于临床研发阶段正处于临床研发阶段n茚达特罗起效迅速，作用时间超过茚达特罗起效迅速，作用时间超过2424小时，未小时，未出现明
7、显副作用或患者耐药现象出现明显副作用或患者耐药现象支气管舒张剂支气管舒张剂抗胆碱能药物抗胆碱能药物n规律吸入噻托溴铵治疗，可以减少规律吸入噻托溴铵治疗，可以减少COPDCOPD患者急患者急性加重次数，对性加重次数，对FEV1FEV1有持续的改善，显著改善有持续的改善，显著改善患者呼吸困难症状；患者呼吸困难症状；n使用噻托溴铵长达使用噻托溴铵长达4 4年并不提高年并不提高COPDCOPD患者心血患者心血管及呼吸系统严重不良事件发生率管及呼吸系统严重不良事件发生率长效长效2受体激动剂与长效吸入型毒蕈碱拮抗剂的支气管扩张效应可互相叠受体激动剂与长效吸入型毒蕈碱拮抗剂的支气管扩张效应可互相叠加加,研究
8、者正在开发二者的联合吸入制剂和将二者偶联的单分子药物。研究者正在开发二者的联合吸入制剂和将二者偶联的单分子药物。其它支气管舒张剂：其它支气管舒张剂：n钾通道开放剂：钾通道开放剂： 能舒张人气道,但其强效扩血管作用限制了给药剂量。n蛋白酶拮抗剂：蛋白酶拮抗剂： 多种蛋白酶可能与COPD发病有关,仅阻断一种也许不会有明显作用。内源抗蛋白酶类可以重组体方式给药或通过病毒载体基因导入,但这些方法可能效价比偏低。n金属基质蛋白酶金属基质蛋白酶(MMP) (MMP) ： AZ11557272(一种MMP-9/MMP-12双重抑制剂)能防止暴露于烟草烟雾超过6个月的豚鼠发生肺气肿和小气道增厚 。抗炎治疗：抗
9、炎治疗：依据：依据：n气道和肺的慢性炎症是气道和肺的慢性炎症是COPDCOPD的基本病理学特征的基本病理学特征nCD8+CD8+淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞是淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞是COPDCOPD气道抗炎治疗的重要靶细胞，特别是中性粒细气道抗炎治疗的重要靶细胞，特别是中性粒细胞，大量证据表明其与患者肺功能降低速度密胞，大量证据表明其与患者肺功能降低速度密切相关。切相关。因此，积极抗炎治疗有助于获得更好的临床疗效。因此，积极抗炎治疗有助于获得更好的临床疗效。抗炎治疗：抗炎治疗：nPDE4PDE4抑制剂抑制剂 ：磷酸二酯酶：磷酸二酯酶(PDE)4(PDE)4是中性粒细是中性粒细胞、胞、
10、T T细胞和巨噬细胞表达的最主要细胞和巨噬细胞表达的最主要PDEPDE。n罗氟司特罗氟司特(roflumilast(roflumilast) )是一种选择性是一种选择性PDE4PDE4抑抑制剂。一项在吸烟小鼠制剂。一项在吸烟小鼠COPDCOPD模型中进行的研究模型中进行的研究表明，罗氟司特能抑制肺炎症和肺气肿表明，罗氟司特能抑制肺炎症和肺气肿n可改善重症稳定期可改善重症稳定期COPDCOPD患者肺功能，增加患者肺功能，增加FEV1 FEV1 Am J Respir Crit Care Med 2007,176(2):154 抗炎治疗：抗炎治疗：大环内酯类药物大环内酯类药物 ：n通过抑制通过抑制
11、NF-BNF-B和其他转录因子来抑制炎症和其他转录因子来抑制炎症n抗炎症作用可能与其抗生素作用无关抗炎症作用可能与其抗生素作用无关 n非抗生素类大环内酯药物非抗生素类大环内酯药物(EM-703)(EM-703)可增加组蛋可增加组蛋白去乙酰化酶白去乙酰化酶2 2 （HDAC2HDAC2）活性，逆转氧化应）活性，逆转氧化应激所致的皮质类固醇抵抗激所致的皮质类固醇抵抗 抗炎治疗：抗炎治疗：激素：激素：nFEV1FEV1占预计值百分比占预计值百分比5050的患者，吸入糖皮的患者，吸入糖皮质激素可以改善生活质量、减少急性加重次数、质激素可以改善生活质量、减少急性加重次数、缩短住院天数缩短住院天数n可能无
12、法阻止可能无法阻止FEV1FEV1降低的趋势、降低病死率降低的趋势、降低病死率n对于痰嗜酸性粒细胞增多或呼出对于痰嗜酸性粒细胞增多或呼出NONO浓度高的浓度高的COPDCOPD患者适宜激素治疗患者适宜激素治疗抗感染治疗：抗感染治疗：nCOPDCOPD急性加重多由细菌感染诱发急性加重多由细菌感染诱发n对于对于COPDCOPD急性加重的抗感染治疗，疗程急性加重的抗感染治疗，疗程55天天与与5 5天的疗效无显著差异天的疗效无显著差异 该研究纳入标准：年龄18岁，诊断为COPD、尚未接受抗微生物治疗的患者Thorax 2008,63(5) 415 病毒感染与病毒感染与AECOPDAECOPD：n香港香
13、港FannyFanny等研究表明等研究表明, ,呼吸道病毒感染可引起呼吸道病毒感染可引起COPDCOPD急急性加重，甲型流感病毒、冠状病毒性加重，甲型流感病毒、冠状病毒OC43OC43和鼻病毒是常和鼻病毒是常见病原体见病原体 n肺功能不同的患者肺功能不同的患者(FEV150%(FEV150%、30%50% 30%50% 和和30%) 90n氧浓缩器：是将空气中的氧分离出来输送给患者，通过对健康相关性生活质量评分(HRQL)进行评估。氧浓缩器治疗效果明显优于压缩氧气瓶n选用27一29浓度(流量为1.52 Lmin)氧疗并且注意长期氧疗n研究结果均显示：持续家庭氧疗可延长有低氧血症的COPD患者的
14、寿命，其寿命与每天吸氧时间的长短有关(每天不应15 h)祛痰药：祛痰药：n由钟南山院士领衔的一项多中心、随机双盲、由钟南山院士领衔的一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的大规模研究安慰剂对照的大规模研究n廉价祛痰药羧甲司坦长期口服治疗（一年）廉价祛痰药羧甲司坦长期口服治疗（一年）可减少可减少24.5的的COPD急性加重，使急性加重，使COPD常常规治疗费用减少规治疗费用减少85n羧甲司坦还能显著改善羧甲司坦还能显著改善COPD患者的症状和生患者的症状和生活质量活质量,而且安全性良好而且安全性良好Lancet，2008,371:2013肺康复治疗：肺康复治疗： 美国胸科学会和欧洲呼吸学会对肺康复评价
15、为：美国胸科学会和欧洲呼吸学会对肺康复评价为：“肺康复是针对有症状及日常活动能力下降的慢性肺康复是针对有症状及日常活动能力下降的慢性呼吸系统疾病患者的有效治疗方法。这是一项有循呼吸系统疾病患者的有效治疗方法。这是一项有循证医学证据、多学科、全面干预的治疗方法，结合证医学证据、多学科、全面干预的治疗方法，结合个体化的治疗。肺康复治疗旨在减轻症状、改善机个体化的治疗。肺康复治疗旨在减轻症状、改善机体功能、增加参与、通过稳定或逆转疾病发展降低体功能、增加参与、通过稳定或逆转疾病发展降低医疗费用。医疗费用。”康复治疗n呼吸生理治疗呼吸生理治疗n肌肉训练肌肉训练n心理康复治疗心理康复治疗n健康教育健康教
16、育COPD患者的家庭康复是安全的，且疗效与门诊康复相当。AnnInternMed2008,149(12):869 呼吸肌锻炼（呼吸肌锻炼（1 1）n改善呼吸功能，提高呼吸肌耐力改善呼吸功能，提高呼吸肌耐力n膈肌锻炼，有助于提高呼吸频率，促进排痰膈肌锻炼，有助于提高呼吸频率，促进排痰n调动全身免疫系统活力调动全身免疫系统活力n减少急性发作，提高生活质量减少急性发作，提高生活质量呼吸肌锻炼（呼吸肌锻炼（2 2）n腹式呼吸腹式呼吸n缩唇呼吸缩唇呼吸n呼吸体操呼吸体操n综合呼吸训练综合呼吸训练物理因子疗法：物理因子疗法：n超短波：利用高频电场使治疗部位均匀受热，超短波：利用高频电场使治疗部位均匀受热，
17、促进血液循环，廓清炎性因子促进血液循环，廓清炎性因子n高频膈肌起搏：利用体外膈肌起搏器刺激膈神高频膈肌起搏：利用体外膈肌起搏器刺激膈神经，使膈肌有规律收缩，改善肺通气经，使膈肌有规律收缩，改善肺通气气道分泌物廓清技术：气道分泌物廓清技术：n体位引流体位引流n胸部扣拍：手动扣拍、振动排痰机胸部扣拍：手动扣拍、振动排痰机n咳嗽训练咳嗽训练n湿化排痰：压缩雾化吸入器湿化排痰：压缩雾化吸入器心理康复：心理康复：nCOPDCOPD患者并发抑郁症的患病率约为患者并发抑郁症的患病率约为10%60%,10%60%,尤其是在尤其是在家吸氧的重症病人家吸氧的重症病人 n伴抑郁的伴抑郁的COPDCOPD患者患者,
18、,病情恶化和住院的危险比无抑郁者病情恶化和住院的危险比无抑郁者高高1.51.5倍倍 n焦虑与焦虑与COPDCOPD症状恶化的频率增加和住院相关症状恶化的频率增加和住院相关, ,其住院时其住院时间几乎是不伴焦虑患者的间几乎是不伴焦虑患者的2 2倍倍Am J Respir Crit Care Med 2008,178:913 肺再生：肺再生：n 维维A A酸酸 ：在肺脏发育过程中增加肺泡分隔，在成年大鼠和小鼠中能逆转弹性蛋白酶处理导致的组织学和生理学变化，但在其他物种中尚未证实这种作用n人类肺泡形成在大约6岁时就已停止,是否可逆仍存争议 n 一项临床研究使用全反式维A酸和9-顺式维A酸治疗肺气肿患
19、者6个月之后，临床指标、患者健康状态或CT扫描密度未显示出任何改善干细胞移植：干细胞移植：n研究证实人胚胎干细胞被转化成肺泡研究证实人胚胎干细胞被转化成肺泡型上皮型上皮细胞，后者具有修复损伤肺泡的能力细胞，后者具有修复损伤肺泡的能力 nCOPDCOPD患者气道阻塞的主要原因之一在于肺实质患者气道阻塞的主要原因之一在于肺实质蛋白水解破坏导致弹性回缩力丢失，仅靠药物蛋白水解破坏导致弹性回缩力丢失，仅靠药物治疗很难逆转这一现象治疗很难逆转这一现象n可能有出现癌症或畸胎瘤的风险可能有出现癌症或畸胎瘤的风险肺减容术：肺减容术：n1957年，Brantigan等首次提出肺减容术（LVRS）的概念来治疗CO
20、PDn1966年，Crenshaw首次通过纤维支气管镜在肺叶支气管处用药物闭塞肺大疱n近年来，经支气管镜肺减容术（BLVR）即通过支气管镜阻塞相应支气管而使膨胀过度的肺萎陷（“内科切除”）达到LVRS的疗效，成为研究的热点肺减容术肺减容术 ：nGOLD指出指出,对部分晚期重度肺气肿患者可行肺对部分晚期重度肺气肿患者可行肺减容手术治疗减容手术治疗n著名的美国肺气肿治疗研究著名的美国肺气肿治疗研究(NETT)7年随访结年随访结果显示：常规优化药物治疗结合开胸肺减容手果显示：常规优化药物治疗结合开胸肺减容手术较单纯药物治疗组患者死亡危险显著下降术较单纯药物治疗组患者死亡危险显著下降(P0.003)
21、n内科微创肺减容术效果好、操作简便、安全性内科微创肺减容术效果好、操作简便、安全性好、费用低，对于重度肺气肿可能是一种有前好、费用低，对于重度肺气肿可能是一种有前途的新疗法途的新疗法 经支气管镜微创肺减容技术经支气管镜微创肺减容技术 ：n经支气管镜放置单向活瓣栓子技术经支气管镜放置单向活瓣栓子技术 n经支气管镜灌注生物蛋白胶技术经支气管镜灌注生物蛋白胶技术 ：在直视下：在直视下将黏合剂注入靶肺段将黏合剂注入靶肺段, ,使基本无功能的肺段、使基本无功能的肺段、肺叶塌陷肺叶塌陷, ,从而达到肺减容目的从而达到肺减容目的n支气管旁路支架减容术支气管旁路支架减容术 肺移植术：肺移植术：n单侧或双侧肺移
22、植都可以作为终末期单侧或双侧肺移植都可以作为终末期COPD的的治疗方法治疗方法 n双肺移植患者术后中位生存时间较单肺移植患双肺移植患者术后中位生存时间较单肺移植患者长者长(6.41年对年对4.59年年,P0.0001)，尤其是对年，尤其是对年龄龄60岁的患者岁的患者 n对于对于60岁以上的患者岁以上的患者,双肺移植患者的生存期双肺移植患者的生存期并不明显优于单肺移植患者并不明显优于单肺移植患者 Lancet 2008,371(9614): 744 COPDCOPD新进展：新进展： 应以整体观念指导应以整体观念指导COPDCOPD及其合及其合并症的管理，从而改变并症的管理，从而改变COPDCOPD自然病自然病程，为治疗提供全新靶向。程，为治疗提供全新靶向。 谢谢！谢谢！
