1、第四章 运动障碍疾病Movement Disorders 第一节 概述 肌张力增高-运动减少综合征(以帕金森病为代表) 特征: 静止性震颤运动迟缓肌强直 肌张力降低-运动过多综合征(以亨廷顿病为代表) 特征: 异常不自主运动 运动障碍疾病(movement disorder)即锥体外系统病(extraparamidial disease)v 随意运动调节功能障碍, 肌力&感觉正常v 病变部位为基底节(basal ganglia)概念两类临床综合征基底节 3个主要神经环路 皮质-皮质环路:大脑皮质尾状核壳核内侧苍白球丘脑大脑皮质 黑质-纹状体环路:黑质与尾状核&壳核间往返联系纤维 纹状体-苍白球
2、环路:尾状核壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球基底节神经联系环路 基底节的基本神经元环路基底节的基本神经元环路诊断路径要点提示 婴儿期或童年早期起病的运动障碍提示产伤 核黄疸脑缺氧或遗传性疾病 成人早期出现震颤可能为良性特发性震颤 中老年期震颤可能为帕金森病 第二节 帕金森病Parkinson disease, PDv 帕金森病(Parkinsondisease, PD) - 震颤麻痹(paralysis agitans)n 中老年常见的神经系统变性疾病临床特征: 静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势步态异常概念病理特征: 黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失 路易体(Lewy body)形成 65
3、岁以上人群患病率1 000/10万 两性患病率无显著差异，男性略多于女性 国内资料: 65岁以上患病率1 700/10万, 其中40%70%未诊断流行病学 随年龄患病率增高病因&发病机制 黑质DA能神经元死亡PD发病可能与多种因素有关, 多种发病机制参与遗传因素环境因素临床症状生理老化自由基线粒体功能衰竭钙超载兴奋氨基酸细胞凋亡 其他受累脑区 中缝核 迷走神经背核病理 病变部位 黑质 蓝斑典型病理特点 黑质蓝斑核含黑色素DA神经元 进行性大量丧失(50%70%) 残留的黑质DA能神经元胞浆内 出现嗜酸性包涵体Lewy体病理 含色素的黑质致密部DA能神经元变性缺失正常脑正常脑PD 脑脑生化病理黑
4、质纹状体神经递质系统DA与ACh递质系统相互拮抗, 维持平衡协调不同肌群动作, 调节肌张力DA ACh 调节正常的基底节环路功能PD: 黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(80%)病理生理基础DAACh功能相对亢进肌张力, 运动神经生化改变与症状成正比左旋酪氨酸酪氨酸羟化酶TH多巴脱羧酶DDCCOMT、MAO-B生化病理L-DOPADA高香草酸（HVA）黑质-纹状体通路的DA递质代谢 多在60岁后发病, 偶有20余岁发病 起病隐袭, 缓慢进展临床表现PD的一般特点 首发症状: 静止性震颤 60%70% 步态异常 12% 肌强直 10% 运动迟缓 10% 症状不对称（呈“N”字形发展）1. 静止
5、性震颤3. 运动迟缓2. 肌强直4. 姿势步态异常n PD主要的临床症状临床表现 拇指与食指“搓丸样”动作 (pill-rolling), 46Hz静止性震颤临床表现1. 静止性震颤(static tremor) 多为首发症状， 自一侧上肢开始, 不对称 静止性震颤特点:安静时出现, 随意运动减轻紧张时加剧, 入睡后消失临床表现70岁以上发病 者, 可不出现震颤部分患者可合 并姿势性震颤1. 静止性震颤(static tremor)姿势性震颤诊断路径要点提示 临床须高度注意震颤与活动的关系 震颤为静止性或动作性通常可提示病因 帕金森病为静止性震颤 v 铅管样强直 (lead-pipe rigi
6、dity)n 屈肌&伸肌均受累, 被动运动关节阻力 始终增高, 似弯曲 软铅管临床表现2. 肌强直(rigidity)v 特点: 被动运动关节时阻力增加铅管样强直v齿轮样强直 (cogwheel rigidity)n 肌强直静止性震 颤, 均匀阻力有断 续停顿, 似转动齿轮临床表现2. 肌强直(rigidity)齿轮样强直l 与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛 (spasticity, 折刀样强直)鉴别v折刀样强直l被动运动关节时, 开始阻力明显, 随后迅速 减弱, 如开水果刀样l常伴腱反射亢进&病理征临床表现2. 肌强直(rigidity)折刀样强直 面具脸(masked face)表情肌活
7、动少, 双眼凝视, 瞬目减少临床表现3. 运动迟缓(bradykinesia) 行走&转身缓慢 运动迟缓特点:随意运动减少&缓慢手指精细动作困难&僵住临床表现3. 运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)步态:n 早期: 下肢拖曳(freezing), 上肢摆动消失n 后期: 小步态, 启动困难, 慌张步态 (festination)n姿势: 站-屈曲体姿临床表现4. 姿势&步态异常n 转弯时躯干僵硬, 用 连续小步使躯干与头 部一起转动n 自坐位卧位起立困难n 行走时小步前冲(慌张 步态 festination gait)临床表现4. 姿势步态异常慌张步态v M
8、yerson征: 反复叩击眉弓上缘持续眨眼 反应(正常人不持续)临床表现5. 其他症状v 睑阵挛: 闭合的眼睑轻颤动v 睑痉挛: 眼睑不自主闭合v 脂颜(oily face): 皮脂腺汗腺分泌亢进临床表现5. 其他症状v 自主神经系统症状: 多汗顽固性便秘&直立性 低血压v 轻度认知功能减退: 抑郁&视幻觉基因检测: 用DNA印迹技术(southern blot)PCR DNA序列分析检查家族性PD基因突变生化检测: 高效液相色谱(HPLC)检测CSF HVA辅助检查PET & SPECT检测: 早期可显示脑内DAT功能显 著 , DA递质合成, 可早期诊断&病情监测血&CSF检查无异常, C
9、TMRI检查无特征性所见 PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低基线22月34月46月125I-CIT 示踪DA转运体PET成像辅助检查1. PD临床诊断标准诊断&鉴别诊断四主征至少具备2项(前2项必备其一), 症状不对称静止性震颤运动迟缓齿轮铅管样肌强直步态异常中老年发病, 缓慢进行性病程左旋多巴治疗有效患者无眼外肌麻痹小脑体征体位性低血压锥体 系损害&肌萎缩(4) 变性(遗传性)帕金森综合征(5) 帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断(1) 特发性震颤(2) 抑郁症(3) (继发性)帕金森综合征 弥散性路易体病(DLBD) 肝豆状核变性(WD) 亨廷顿舞蹈病(HD) 多系统萎缩(MSA
10、) 进行性核上性麻痹(PSP) 皮质基底节变性(CBGD) 发病年龄早, 姿势性或动作性震颤, 常影响头部 引起点头或摇晃, 无肌强直&运动迟缓 饮酒&服心得安震颤显著减轻 约1/3的患者有家族史(1) 特发性震颤2. 鉴别诊断诊断&鉴别诊断(2) 抑郁症 可伴表情贫乏言语单调自主运动减少, 与PD相 似, 二者常在同一患者并存 无肌强直&震颤 抗抑郁药试验治疗有效2. 鉴别诊断诊断&鉴别诊断(3) (继发性)帕金森综合征病因明确, 例如: 脑外伤 脑卒中 病毒性脑炎 药物重金属& CO中毒2. 鉴别诊断诊断&鉴别诊断(4) 变性(遗传性)帕金森综合征 6080岁多见 临床特征: 痴呆幻觉帕金
11、森综合征运动障碍, 痴呆出现早, 进展迅速, 可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳, 对副作用极敏感 诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断1) 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease, DLBD)(4) 变性(遗传性)帕金森综合征 可引起帕金森综合征 青少年发病, 一侧或两侧上肢粗大震颤, 随意运动 加重, 静止减轻, 有肌强直动作缓慢或不自主运动 肝损害&角膜K-F环 血清铜铜蓝蛋白铜氧化酶活性, 尿铜 CT/MRI可见双侧豆状核异常诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断2) 肝豆状核变性(Wilson disease, WD)(4) 变性(遗传性)帕金森综合征 舞蹈-手足徐动样不自主运
12、动 如运动障碍以肌强直运动减少为主, 易误诊PD 家族史(常染色体显性遗传) 伴痴呆精神症状可鉴别 遗传学检查(HD基因 4p16.3)可确诊 诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断3) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD)临床症状体征: 锥体外系 锥体系 小脑 自主神经1) 多系统萎缩(Multiple system atrophy, MSA)v 主要累及基底节脑桥橄榄小脑自主神经系统v 左旋多巴治疗不敏感根据临床&病理分为: 纹状体黑质变性(SND) Shy-Drager综合征(SDS) 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)(5) 帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断1) M
13、SA: 纹状体黑质变性(SND) 病理改变: 累及尾状核壳核苍白球 临床特征 运动迟缓&肌强直, 震颤不明显 可有锥体系小脑&自主神经症状(5) 帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断1) MSA: Shy-Drager综合征(SDS) 临床特征: 自主神经症状最突出 直立性低血压 性功能障碍 排尿障碍(5) 帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断1) MSA: 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA) 临床特征: 小脑锥体系症状突出 MRI显示: 小脑&脑干萎缩(5) 帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断2) 进行性核上性麻痹(PSP) 临床特征: 核上性眼肌麻痹(垂直凝视不能) 常
14、伴额颞痴呆/假性球麻痹 构音障碍&锥体束征 对左旋多巴反应差(5) 帕金森叠加综合征 CT/MRI特征: 脑干上部萎缩诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断n 神经保护治疗, 减缓阻断神经变性过程n 避免推迟减轻药物并发症&不良反应n 缓解症状, 减轻生活残疾治疗治疗目的2. 手术治疗3. 康复治疗1. 药物治疗促进DA释放 (金刚烷胺) L-Dopa替代 (L-Dopa)DA受体激动 (溴隐亭)抗ACh (安坦)拟DA对症治疗, 恢复DA-ACh平衡L-Dopa增效剂 (恩托可朋)治疗PD药物治疗作用位点1. 药物治疗治疗3一氧甲基一氧甲基酪氨酸酪氨酸 二羟基二羟基苯乙酸苯乙酸 副作用: 口干视物模糊
15、便秘排尿困难 严重可有幻觉妄想, 可加重认知障碍 青光眼前列腺肥大禁用 对震颤强直均有效, 对运动迟缓疗效差安坦(artane) 12mg, 3次/d, p.o(1) 抗胆碱能药治疗1. 药物治疗100mg, 2次/d, p.o不宜300mg/d 副作用: 不安意识模糊下肢网状青斑踝部水肿心律失常 慎用: 肾功能不全癫痫严重胃溃疡肝病 禁用: 哺乳期妇女治疗1. 药物治疗(2) 金刚烷胺(amantadine) 促进DA释放&减少DA再摄取, 改善运动减少强直 &震颤等, 单独或与安坦合用, 适于早期轻症患者v目前控制症状最有效药物/PD治疗的金标准v 替代机制: 外源性多巴胺前体(L-Dop
16、a)透过血 脑屏障(BBB)DA能神经元摄取&脱羧DA(3) DA替代药物(L-Dopa, 复方L-Dopa) 对运动迟缓&肌强直疗效好 可改善PD病人所有临床症状 早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂治疗1. 药物治疗2) 复方L-Dopa (L-Dopa+多巴脱羧酶抑制剂)1) L-Dopa 控释剂(作用时间长) Madopar HBS息宁(Sinemet CR)标准型美多芭(Madopar)- L-Dopa+苄丝肼帕金宁(Sinemet)-L-Dopa+卡比多巴水溶剂(起效快)弥散型美多芭(Madopar dispersible)(3) DA替代药物 治疗1. 药物治疗 小剂量开始: 1
17、25mg(1/2片)开始, 23次/d 缓慢加量 注意: 禁止合用VB6 L-Dopa, 250mg治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物 1) L-Dopa 小剂量开始: 开始用62.5mg(1/4片), bid-tid 缓慢加量: 视症状控制增至125mg, bid-tid 最大剂量: 250mg, tid-qid 剂量个体化: 根据年龄症状类型&严重度确定 注意副作用标准剂Madopar250(L-Dopa+苄丝肼)2) 复方L-Dopa 治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物 日 期7AM11AM3PM7PM第1W1/21/21/2第2W1/21/21/21/2第3W11/21/21/
18、2第45W111/21/2第67W1111/2首选药物: 标准剂型美多芭(Madopar)250, 用法空腹用药(餐前1h&餐后2h)治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物 适用于症状波动早期轻症患者 不能替代美多芭作为首选药物控释剂 缺点: 生物利用度较低, 起效缓慢 优点: 血药浓度稳定, 作用时间长, 利于控制症状波动Madopar HBS (L-Dopa+苄丝肼)息宁(Sinemet CR)治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物 2) 复方L-Dopa 帕金森病药物治疗要点提示 帕金森病的DA替代治疗应制定计划 尽量减少发生&处理与L-Dopa治疗相关的 后期合并症的风险 水溶剂适用于
19、适应证: 吞咽障碍需迅速改善症状者 清晨运动不能 “开”期延迟, 下午“关闭”状态 剂末肌张力障碍患者 10min起效, 作用维持时间同标准型美多芭快治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物 2) 复方L-Dopa v 禁用: 狭角型青光眼、精神病v 慎用: 活动性消化道溃疡v 急性副作用: 恶心呕吐体位性低血压, 偶有心律失常v 迟发合并症: 运动症状波动异动症精神症状(3) DA替代药物-副作用治疗1. 药物治疗 治疗 增加每日服药次数 增加每次服药剂量 用缓释剂或加辅助药剂末效应(wearing-off)治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症)1) 症状波动(motor
20、 fluctuation) 表现 每次用药有效时间 出现运动功能下降 用药后又改善 “开-关 ” (on-off)现象 表现: 运动不能(关)与运动 改善(开)交替出现 开期常伴异动症 关期可僵住(freezing) 与服药时间血药浓度无关 治疗可试用 DA受体激动剂 控释型息宁1) 症状波动(motor fluctuation) 治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症) 表现: 舞蹈-手足徐动 单调刻板不自主动作 肌张力障碍 分类:剂峰运动障碍双向运动障碍肌张力障碍2) 异动症(dyskinesia)治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症) 表现: 血
21、药浓度高峰期 (用药12h)出现运动增多 与用药过量&DA受 体超敏有关剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia) 治疗: 减少复方L-Dopa单 次剂量 晚期患者需合用DA 受体激动剂2) 异动症(dyskinesia)治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症) 表现: 剂初&剂末期运动障碍 (onset & end-of-dose dyskinesia) 机制不清, 治疗困难双相运动障碍(biphasic dyskinesia) 治疗: 用弥散型美多芭 增加服药次数 加用DA受体激动剂2) 异动症(dyskinesia)治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物
22、-副作用(迟发并发症) 表现: 足小腿痛性痉挛 多发于清晨服药前 清晨肌张力障碍 (early-morning dystonia)肌张力障碍(dystonia)2) 异动症(dyskinesia)治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症)治疗: 睡前用控释片或长效 DA受体激动剂 起床前服弥散型美多芭 或标准剂 根据剂峰剂末运动障 碍发生时间增减复方 L-Dopa用量 表现多样: 生动的梦境 抑郁焦虑欣快轻躁狂 错觉幻觉精神错乱 意识模糊 治疗: 调整药物&剂量, 无效可用 奥氮平(olanzepine) 喹迪平(quetiapine) 利哌酮(risperidone)3)
23、精神症状治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症)Early or late use L-Dopa ?权衡利弊,早期小剂量使用L-Dopan 迟用L-Dopa不利: 药物疗效 活动能力生活质量 工作能力 死亡率可能治疗1. 药物治疗 激活D1D2受体, 药效强, 作用长培高利特(Pergolide, 协良行)治疗1. 药物治疗(4) DA受体激动剂由于增加返流性由于增加返流性心瓣膜病的发生心瓣膜病的发生率率2008年退出中国年退出中国市场市场 激活D2, D3受体 剂量50150mg/d吡贝地尔(Trastal, 泰舒达)治疗1. 药物治疗(4) DA受体激动剂 早期病人可单
24、用 中期病人可与复方L-Dopa合用 不易引起异动症&症状波动 协同复方L-Dopa的作用, 减少Madopar用量 延缓开关现象出现 用作神经保护剂(DATATOP方案与维生素E合用) 抑制神经元内DA分解, 增加脑内DA含量治疗1. 药物治疗(5) 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂-L-Dopa增效剂 副作用: 口干胃纳减退 体位性低血压等 慎用: 胃溃疡患者 用法: 2.55mg, 2次/d(早午) 可引起失眠, 避免傍晚 服用治疗1. 药物治疗(5) 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂思吉宁(selegiline)成分: 丙炔苯丙胺(deprenyl)增加脑内DA含量机制抑制L-Dopa
25、在外周代谢加速通过血脑屏障阻止胶质细胞内DA降解 增强Madopar疗效 减少症状波动 单独使用无效治疗1. 药物治疗(6) 儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂思柯丹(Comtan)200 mg, 5次/d恩托可朋(entacapone)答是美(Tasmar)100200mg, 3次/d托可朋(tolcapone)v 苍白球丘脑底核毁损切除术v 脑深部电刺激(DBS)v 细胞移植术 总体评价: 不适合早期患者, 术后仍须坚持服药 毁损术有效, 但不提倡 DBS是中晚期PD患者药物治疗无效时的较好选择 细胞移植术尚处在实验室阶段 治疗2. 外科治疗苍白球丘脑底核毁损切除术 丘脑毁损切除手
26、术: 对震颤有效 苍白球毁损切除手术: 对运动迟缓有效 适应证: 单侧, 以震颤强直为主 药物治疗失败或出现不能耐受的副作用 禁忌证: 脑卒中史治疗2. 外科治疗脑深部电刺激(DBS) 适应证: 药物治疗失效不能耐受&出现异动症患者 对年龄较轻, 一侧的震颤、强直疗效好 术后仍需药物治疗 治疗2. 外科治疗 刺激靶点: 丘脑底核, 苍白球 原理: 纠正基底节过高的抑制性输出, 改善症状ActivaTM 运动控制系统治疗2. 外科治疗脑深部电刺激(DBS)细胞移植术 供体: 自体或胎儿肾上腺髓质&黑质 靶点: 壳核&尾状核 目标: 移植细胞继续合成释放DA 目前仍处于试验阶段治疗2. 外科治疗 加强护理, 减少并发症: 晚期卧床者适用 功能训练: 语言进食行走等训练&指导 改进日常用具 房间卫生间的扶手, 防滑橡胶桌垫, 餐具把手 提高生活自理能力治疗3. 康复治疗l 变性疾病, 无根治方法l 早期患者: 合理的DA治疗, 可维持数年工作& 生活自理能力l 晚期患者: 全身僵直, 卧床不起l 常见的死因：肺炎、骨折等并发症预后
