1、Diabetes高血糖2022-5-262Normal Regulation of Blood Glucose 12Chapter 37Insulin and Oral Hypoglycemic Drugs2022-5-264Types of diabetes 1.Type 1 diabetes -cell destruction, usually leading to absolute insulin deficiency2.Type 2 diabetes may range from predominantly insulin resistance with relative insuli
2、n deficiency to a predominantly secretary 3. Other specific types 2022-5-2652022-5-266Type 1 diabetic mellitus (TIDM)免疫介导的T1DM特发性T1DM特殊的人种，如美国黑人和南亚印度人1. 遗传2. 病毒感染科萨奇B1病毒、风疹病毒、腮腺炎病毒、巨细胞病毒和脑炎心肌炎病毒2022-5-267Type 1 diabetic mellitusType 2 diabetes(T2DM)1.遗传倾向ApoE4基因突变人口老龄化营养过剩 缺乏体育活动应激化学毒物2.环境因素Type 2 d
3、iabetesT1DM1.保护胰岛2.补充胰岛素T2DM早期：增加胰岛素的敏 感性晚期：同时补充胰岛素2022-5-261. InsulinClassification2. Oral hypoglycemic Drugs(1) 磺酰脲类（2） 双胍类3. -葡萄糖苷酶抑制剂 （1）噻唑烷二酮类(3)胰高血糖素样肽 GLP-11.促胰岛素分泌药(2)非磺酰脲类促胰岛素分泌剂2. 胰岛素增敏剂4. 胰淀粉样多肽类似物5. 醛糖还原酶抑制剂2022-5-26121. InsulinmRNA 前胰岛素原（110）（preproinsulin） 胰岛素原（86)（proinsulin）Insulin(5
4、1)C-peptidetranslateGolgi?粗面内质网2022-5-2613Insulin-Action and Mechanism Insulin-Clinic use1. 1型糖尿病2. 2型糖尿病经饮食控制或口服降血糖药未能控制者 3. 发生各种急性或严重并发症的糖尿病4. 胰岛素强化血糖治疗。用于早期血糖较高的2型糖尿病 患者。可迅速缓解高血糖毒性，减轻胰岛素抵抗和逆转细胞功能。5. 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创 伤以及手术的各型糖尿病6.细胞内缺钾者 2022-5-2615Insulin1)速效胰岛素速效胰岛素 （正规胰岛素）（正规胰岛素） 可静脉给药可静脉给药
5、注射后注射后0.5-1h起效，作用时间起效，作用时间6-8h，每天，每天3次，餐前次，餐前15-30min注射。适用重症糖尿病初始治疗和酮症酸中毒注射。适用重症糖尿病初始治疗和酮症酸中毒2)中效胰岛素中效胰岛素 （低精蛋白锌胰岛素（低精蛋白锌胰岛素NPH，珠蛋白锌胰岛，珠蛋白锌胰岛素素GZI）可静脉给药可静脉给药 注射后注射后1-1.5h起效起效,作用时间作用时间18-24h,餐前餐前30-60min注射注射1.注射剂（Injectable preparation） 2022-5-2616Insulin3)长效胰岛素长效胰岛素 （精蛋白锌胰岛素，（精蛋白锌胰岛素，PZI）不可静脉给药不可静脉给
6、药 注射后注射后4-8h起效，作用时间起效，作用时间24-36h,餐前餐前30-60min注射注射4)单组分胰岛素单组分胰岛素 （McI） 纯度高，不易发生过敏反应纯度高，不易发生过敏反应1.注射剂（Injectable preparation） Insulin-Clinic use3.胰岛素泵（Pump therapy） 2.吸入剂（Inhalation） 2022-5-2618Insulin-Adverse effect1.低血糖症（Hypoglycemia） 2.过敏反应（hypersensitive response） 3.胰岛素抵抗（Insulin resistance） ： 受体前
7、异常，受体水平变化，受体后失常4. 脂肪萎缩（adipose atrophy） 人胰岛素类似物门冬胰岛素门冬胰岛素赖脯胰岛素赖脯胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素人胰岛素类似物1速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 门冬胰岛素（Insulin Aspart）赖脯胰岛素（Insulin Lispro）2超长效胰岛素类似物超长效胰岛素类似物 甘精胰岛素（Insulin Glargine）地特胰岛素（Insulin detemir）注射后注射后10min起效，起效， 用于皮下持续性泵入治疗用于皮下持续性泵入治疗与长效胰岛素联合应用，用于与长效胰岛素联合应用，用于T1DM和餐后血糖控制不佳的和餐后血糖控制不佳的
8、T2DM注射后注射后1-2h起效，起效，24h长期控制血糖，与短效联合应用，每长期控制血糖，与短效联合应用，每天给药一次，用于的天给药一次，用于的 T2DM和成人和成人T1DM2022-5-26212. Oral hypoglycemic Drugs(1) 磺酰脲类（Sulfonylureas）双胍类（Biguanides）3. -葡萄糖苷酶抑制剂（ Glucosidase inhibitors） 噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones）(3)胰高血糖素样肽Glucagons-like peptide 1, GLP-11.促胰岛素分泌药(2)非磺酰脲类促胰岛素分泌剂2. 胰岛素增敏
9、剂4. 胰淀粉样多肽类似物5. 醛糖还原酶抑制剂2022-5-2622磺酰脲类（磺酰脲类（Sulfonylureas）第一代第二代第三代芳香环二环杂环二环杂环1.促胰岛素分泌药碳酰胺碳酰胺2022-5-2623磺酰脲类磺酰脲类药理作用：1.降血糖作用1）刺激胰岛B细胞释放胰岛素3）促进葡萄糖的利用以及糖原和脂肪的合成，降低血清糖原水平2）增加胰岛素与靶组织的结合能力1.促胰岛素分泌药与与B B细胞上的磺酰脲受体结合，抑制细胞上的磺酰脲受体结合，抑制ATPATP敏感钾通道，抑制敏感钾通道，抑制K K外流，外流，促进细胞膜去极化，促进细胞膜去极化，CaCa2+2+内流增加，促进胰岛素释放。内流增加
10、，促进胰岛素释放。2022-5-2624磺酰脲类磺酰脲类2.对水排泄的影响3.对凝血功能的影响格列苯脲和氯磺丙脲有抗利尿作用格列齐特降低血小板的粘附力，刺激纤溶酶原的合成，防治糖尿病微血管病变1.促胰岛素分泌药2022-5-2625磺酰脲类磺酰脲类Clinic use 1.胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效的；2.尿崩症：氯磺丙脲Adverse effect肝肾功能不好的患者易发生持久性的低血糖1.促胰岛素分泌药2022-5-2626磺酰脲类磺酰脲类禁忌症：禁忌症：1）T1DM2） T2DM 伴有酮症酸中毒，昏迷，严重烧伤，感染， 外伤和大手术3）肝肾功能不全，心衰患者4）磺胺药过敏者
11、5）白细胞减少者 6）孕妇和哺乳期妇女1.促胰岛素分泌药2022-5-2627磺酰脲类磺酰脲类Drug interaction1.血浆蛋白结合率高的药物合用易引起低血糖： 水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素3. 乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出，故患者饮酒会导致低血糖2. 肝药酶诱导剂利福平可加速磺酰脲类药物在肝脏的代谢4. 氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药以及口服避孕药均可降低磺酰脲类的降血糖作用，须予注意。1.促胰岛素分泌药2022-5-2628非磺酰脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈瑞格列奈（repaglinide） 作用机制： 与胰岛B细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合
12、，使钾通道关闭，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌。作用特点：吸收快，作用快，可以模仿胰岛素的生理性分泌，有效地控制餐后高血糖。又被称为“餐时血糖调节剂”。临床应用：饮食控制及运动锻炼不能有效控制血糖的T2DM患者。与二甲双胍合用对控制血糖有协同作用。1.促胰岛素分泌药2022-5-2629胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1(Glucagons-like peptide 1, GLP-1)小肠L细胞分泌 GLP-1胰腺A细胞分泌 胰高血糖素胰高血糖素原基因1.促胰岛素分泌药2022-5-26301.促胰岛素分泌药2022-5-2631GLP-1药理作用1. GLP-1可以以葡萄
13、糖依赖的方式作用于胰岛可以以葡萄糖依赖的方式作用于胰岛B细胞，促进胰岛素基细胞，促进胰岛素基因的转录，使胰岛素的合成和分泌增加因的转录，使胰岛素的合成和分泌增加2. GLP-1与GLP-1受体结合后促进IRS2的酪氨酸磷酸化，增加胰岛素的敏感性。3. 刺激B细胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加胰岛B细胞数量；4. 强烈抑制胰岛A细胞的胰高血糖素分泌；5. 促进胰岛D细胞生长抑素分泌，而生长抑素又作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌；6. 抑制食欲与摄食，延缓胃内容物排空1.促胰岛素分泌药2022-5-2632依克那肽(exenatide)长效GLP-l受体激动剂，与人的GLP-1同源性为53%。
14、赫拉毒蜥特点： 在不引起低血糖和增加体重的基础上治疗2型糖尿病。应用：二甲双胍、磺酰脲类制剂，或两种药物联合治疗达不到目标血糖水平的患者注射用药，每天给药两次 (通常在早餐和晚餐之前)1.促胰岛素分泌药2022-5-2633Sitagliptin phosphate (DPP-IV)1.促胰岛素分泌药2022-5-2634Sitagliptin phosphate (DPP-IV)磷酸西他列汀磷酸西他列汀特点：磷酸西他列汀耐受性良好，发生低血糖的危险低于格列吡嗪并且使体重减轻。应用：磷酸西他列汀的作用完全依赖于内源性GLP-1的分泌，故不适用于GLP-1分泌有障碍者。1.促胰岛素分泌药2022
15、-5-2635噻唑烷二酮类化合物1.罗格列酮（Rosiglitazone）2.匹格列酮（Pioglitazone）3.曲格列酮（Troglitazone）4.环格列酮（Ciglitazone）5.恩格列酮（Eglitazone） 2. 胰岛素增敏剂36药理作用：1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖2.改善脂肪代谢紊乱3.对2型糖尿病血管并发症的防治作用4.改善胰岛B细胞功能噻唑烷二酮类化合物2. 胰岛素增敏剂增加细胞对糖的利用降低TG, 和LDL水平抑制血小板聚集，炎症反应，内皮细胞增生阻止胰岛B细胞的衰退，增加胰岛密度和面积，但不影响胰岛素的分泌2022-5-2637药理作用机制：药理作用机制：
16、PPAR- 1.增加PPAR-的活性噻唑烷二酮类化合物2. 胰岛素增敏剂2022-5-2638药理作用机制：药理作用机制： 2.增强胰岛素信号传递噻唑烷酮类PPAR- 2. 胰岛素增敏剂2022-5-2639leptin药理作用机制药理作用机制 3.降低脂肪细胞瘦素和TNF-的表达2. 胰岛素增敏剂2022-5-2640药理作用机制：药理作用机制： 4.改善胰岛B细胞功能2. 胰岛素增敏剂2022-5-2641药理作用机制：药理作用机制： 5.增加外周组织GLIUT1和GLUT4的转录和合成2. 胰岛素增敏剂2022-5-26422022-5-2643o 二甲双胍（metformin） o 苯
17、乙双胍（phenformin） 双胍类（Biguanides） 1.促进脂肪组织摄取葡萄糖2.降低葡萄糖在肠的吸收及糖原异生3.抑制胰高血糖素释放药理作用：临床应用： 肥胖及单用饮食控制无效的轻症糖尿病患者不良反应：乳酸性酸血症，酮血症2. 胰岛素增敏剂2022-5-2644-葡萄糖苷酶抑制剂-glucosidase inhibitors 阿卡波糖 （acarbose） 米格列醇 (miglitol) -葡萄糖苷酶应用：应用：1.对易发生夜间低血糖者更为有益，2.特别适用于老年糖尿病患者。3. 阿卡波糖与磺酰脲类或双胍类降糖药物合用，可增强疗效，作用持久稳定，可适当减少其用量。2022-5-2
18、645胰淀粉样多肽类似物醋酸普兰林肽 (pramlintide acetate) 药理作用：药理作用：1.延缓葡萄糖的吸收，2. 抑制胰高血糖素的分泌，3.减少肝糖生成和释放，因而具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制的作用。临床应用：临床应用：主要用于1型和2型糖尿病胰岛素治疗的辅助治疗，但不能替代胰岛素。禁用于胰岛素治疗依从性差的患者注射给药2022-5-26461. Insulin2. Oral hypoglycemic Drugs1) Sulfonylureas3) Biguanides4) Glucosidase inhibitors2)Thiazolidin
19、ediones5) Glucagons-like peptide 1, GLP-1Summary- Type 1 diabetesSummary2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点和药物治疗策略练 习 1胰岛素可用于治疗A胰岛素依赖型（1型）糖尿病 B轻度2型糖尿病 C身体肥胖 D反应性高血糖 E血管神经性水肿A练 习 3下列哪一降血糖药可用于治疗尿崩症 A格列吡嗪 B格列齐特 C格列本脲 D吸入型胰岛素 E氯磺丙脲E练 习 4格列本脲降血糖的主要作用机制是：A.增强肌肉组织糖的无氧酵解 B. 促进葡萄糖降解 C.拮抗胰高血糖素的作用 D.妨碍葡萄糖的肠道吸收 E.刺激胰岛细胞释放胰岛素E练 习 5.下列哪种降血糖药较易造成乳酸血症：A 优降糖 B 甲苯磺丁脲 C 胰岛素 D 氯磺丙脲 E 甲福明E练 习 6. 下列哪种降血糖药禁用于有严重 肝病的糖尿病病人：A.结晶锌胰岛素 B.正规胰岛素 C.阿卡波糖 D.甲苯磺丁脲 E.氯磺丙脲E谢谢您的观看！
