1、 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 1一、胆碱酯酶一、胆碱酯酶（cholinesterase, chE)真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶胆碱能神经末梢突触间隙胆碱能神经末梢突触间隙神经元神经元红细胞红细胞对对Ach特异性高特异性高底物：乙酰胆碱，乙酰底物：乙酰胆碱，乙酰 甲胆碱甲胆碱假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶神经胶质细胞神经胶质细胞血浆血浆肝、肾、肠肝、肾、肠对对Ach特异性低特异性低底物：丁酰胆碱，乙酰胆底物：丁酰胆碱，乙酰胆 碱，琥珀酰胆碱，普鲁碱，琥珀酰胆碱，普鲁卡因卡因2带负电荷的阴离子部位丝氨酸羟基酸性作用点组氨酸咪唑环碱性作用点ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离
2、子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳共价结合，形成Ach与AchE的复活物 ACh与ChE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化ChE 乙酰化ChE迅速水解，分离出乙酸，并使AchE游离，使酶的活性恢复 3二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶活性，使胆碱能抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，产神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，产生拟胆碱作用生拟胆碱作用 。根据与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢分类：根据与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢分类：易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明等）易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明等）难逆性
3、抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）4抗胆碱酯酶药作用机制季胺阳离子与AChE阴离子部位结合羰基炭与AChE酯解部位丝氨酸羟基共价结合5（一）易逆性抗（一）易逆性抗AChE药药【药理作用】【药理作用】（-）AChEACh 1.M样作用：样作用： 1）眼）眼 缩瞳，眼内压下降，调节痉挛；缩瞳，眼内压下降，调节痉挛； 2）腺体分泌增加）腺体分泌增加 3）平滑肌兴奋）平滑肌兴奋 胃肠道、支气管、泌尿道胃肠道、支气管、泌尿道 4）心血管系统）心血管系统 ：心率减慢，心输出量减少等心率减慢，心输出量减少等6【药理作用】【药理作用】2.N样作用：样作用： 骨骼肌兴奋骨骼肌兴奋抗抗
4、AChE药药+骨骼肌直接兴奋作用；骨骼肌直接兴奋作用；3.中枢神经系统作用：中枢神经系统作用： 兴奋中枢，高剂量常引起抑制或麻痹兴奋中枢，高剂量常引起抑制或麻痹7【临床应用】【临床应用】 2、腹气胀和尿潴留、腹气胀和尿潴留新斯的明新斯的明 3、青光眼、青光眼毒扁豆碱毒扁豆碱 4、解救竞争性神经肌肉阻滞药过量中毒、解救竞争性神经肌肉阻滞药过量中毒新斯的明等新斯的明等 5、阿尔茨海默病、阿尔茨海默病他克林他克林 原发性痴呆症：进行性认知障碍和记忆力损害为主的原发性痴呆症：进行性认知障碍和记忆力损害为主的 中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病表现：受累骨骼肌极易疲劳；表现：受累骨骼肌极易疲劳
5、；病因：抗病因：抗AchAch受体的抗体；受体的抗体；处理：新斯的明等处理：新斯的明等1、重症肌无力、重症肌无力新斯的明、吡斯的明、安贝氯胺新斯的明、吡斯的明、安贝氯胺8常用易逆性抗常用易逆性抗AChE药药新斯的明新斯的明毒扁豆碱毒扁豆碱9新斯的明新斯的明【作用特点】【作用特点】1.1.与酶结合后形成的氨基甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对与酶结合后形成的氨基甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，恢复也较慢酶的抑制作用较持久，恢复也较慢2.2.选择性高选择性高骨骼肌骨骼肌 胃肠道和膀胱平滑肌胃肠道和膀胱平滑肌 心血管、腺体、眼和支气心血管、腺体、眼和支气管平滑肌管平滑肌 * * 抑制抑制A
6、ChE AChE * * 直接激动骨骼肌细胞膜上的直接激动骨骼肌细胞膜上的N NM M-R -R * * 促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放AChACh3.3.本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用透过角膜，对眼睛无明显作用104 4、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大1010倍以上。倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后注射后510min510min起作用，维持起作用，维持2-4h2-4h5
7、5、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排原形肾排11【临床应用】【临床应用】1 重症肌无力重症肌无力是一种神经肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病是一种神经肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病病因：患者血清中存在抗病因：患者血清中存在抗AchAch受体的抗体，与受体的抗体，与AchAch受体结合后，抑制受体结合后，抑制AchAch与受体的结合，从而发生神与受体的结合，从而发生神经肌肉传递障碍经肌肉传递障碍表现：骨骼肌进行性肌无力：眼睑下垂、肢体无表现：骨骼肌进行性肌无力：眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重者可导致呼吸困难力、咀
8、嚼和吞咽困难，严重者可导致呼吸困难治疗：皮下或肌内注射科迅速改善症状，但一般治疗：皮下或肌内注射科迅速改善症状，但一般采用口服给药。采用口服给药。122 腹气胀和尿潴留腹气胀和尿潴留3 阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速4 非除极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒非除极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒【临床应用】【临床应用】13【不良反应】【不良反应】禁忌症：机械性肠梗阻禁忌症：机械性肠梗阻 尿路闭塞尿路闭塞 支气管哮喘支气管哮喘 胆碱能危象胆碱能危象 (cholinergic crisis)(cholinergic crisis)：重症肌无：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所力的病人
9、，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力颤和无力14毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品为从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已能人工合成本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。 作用机制：抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压151617毛果芸香碱毛果芸香碱毒扁豆碱毒扁豆碱作用作用降低眼内压降低眼内压降低眼内压降低眼内压机理机理（+）M-R（-）AChE用途用途1-2%溶
10、液滴眼溶液滴眼治疗青光眼治疗青光眼0.05%溶液滴眼溶液滴眼治疗青光眼治疗青光眼特点特点性质稳定，刺激性弱；性质稳定，刺激性弱；滴眼后滴眼后10-15分钟起效，分钟起效，30-40分钟达高峰，分钟达高峰，可维时可维时4-8小时小时性质不稳定，易分解，应性质不稳定，易分解，应避光保存，刺激性强；滴避光保存，刺激性强；滴眼后眼后5分钟起效，分钟起效，1-2小时小时达高峰，维时达高峰，维时12-36小时小时不良反应不良反应收缩睫状肌，调节收缩睫状肌，调节痉挛，可致视力模糊痉挛，可致视力模糊调节痉挛，常有眼痛、调节痉挛，常有眼痛、头痛、视力模糊头痛、视力模糊18 依酚氯胺(edrophonium ch
11、oride)特点：1、抗AchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。515min后作用消失，故不作为治疗用药2、主要用于诊断重症肌无力19方法：快速静脉注射依酚氯胺方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，3045秒后秒后未见药效再静脉注射未见药效再静脉注射8mg，出现短暂肌肉收缩而，出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无重症肌无力力)，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。准备阿托品以防毒性反应。2021 特点：特点：抗抗AchE作用只有毒扁豆碱的作用只有毒扁豆碱的1/10，对重，
12、对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎炎 (小儿麻痹症小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善后遗症的治疗，以改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救毒的解救22232425常用抗常用抗AChE药用途的比较药用途的比较 26医疗用药类：乙硫磷、异氟磷医疗用药类：乙硫磷、异氟磷 剧毒类：对硫磷、内吸磷剧毒类：对硫磷、内吸磷（LD5010mg/kg）杀虫剂类杀虫剂类 高毒类：敌敌畏、甲胺磷高毒类：敌敌畏、甲胺磷（LD5010100mg/kg） 中度毒类：乐果、敌百虫中度毒类：乐果、敌百虫（LD501001000mg/kg） 低度毒
13、类：马拉硫磷低度毒类：马拉硫磷（LD5010005000mg/kg）战争毒剂类：沙林、梭曼，毒性极大战争毒剂类：沙林、梭曼，毒性极大（二）难逆性抗（二）难逆性抗AChE药有机磷酸酯类药有机磷酸酯类【分类】【分类】27 有机磷农药属有机磷酸酯或硫代磷酸酯类化有机磷农药属有机磷酸酯或硫代磷酸酯类化合物，多呈油性或结晶状，色泽由淡黄色至棕色，合物，多呈油性或结晶状，色泽由淡黄色至棕色，稍有挥发性，且有蒜味。稍有挥发性，且有蒜味。 毒物进入人体的途径：主要经过消化道，呼吸道，毒物进入人体的途径：主要经过消化道，呼吸道，皮肤粘膜三条途径皮肤粘膜三条途径毒物的代谢：肝脏内浓度最高毒物的代谢：肝脏内浓度最高
14、毒物的排泄：毒物的排泄：2424小时经肾脏排出，小时经肾脏排出，4848小时完全排小时完全排出体外出体外据统计，我国农村和城镇有机磷农药中毒占急诊据统计，我国农村和城镇有机磷农药中毒占急诊中毒的中毒的49.1%，居各种中毒之首。在中毒死亡患，居各种中毒之首。在中毒死亡患者中，因有机磷农药中毒致死者占者中，因有机磷农药中毒致死者占83.6%。有机磷农药有机磷农药概述概述28抗胆碱酯酶作用机制有机磷的磷原子亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具亲核性的氧原子共价键结合，形成磷酰化AChE可在几分钟或几小时内“老化”：磷酰化AChE的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化ACh
15、E。此时复能剂也难以使该酶活性恢复，须等待新的AChE出现才可水解Ach，此过程需几周，故中毒后应立即抢救291.急性中毒急性中毒 轻者以轻者以M样症状为主，中度者可同时有样症状为主，中度者可同时有M样症状和样症状和N样症状，严重中毒者除外周样症状，严重中毒者除外周M样和样和N样症状外，还出样症状外，还出现中枢神经系统症状。死亡的主要原因为呼吸衰竭，继现中枢神经系统症状。死亡的主要原因为呼吸衰竭，继发性心血管功能障碍发性心血管功能障碍【中毒表现】【中毒表现】M样症状（毒蕈碱样）：样症状（毒蕈碱样）：M-R被激动所表现的症状被激动所表现的症状N样症状（样症状（ 烟碱样烟碱样 ）：）：N-R被激动
16、所表现的症状被激动所表现的症状30M样症状眼：瞳孔缩小（针尖样）、视力模糊、眼痛腺体：唾液腺、汗腺、支气管腺体分泌增加 流涎、大汗淋漓、肺部湿罗音平滑肌：收缩痉挛 胃肠道恶心、呕吐、腹痛、腹泻 呼吸道胸腔紧缩感、呼吸困难 泌尿道膀胱逼尿肌收缩，小便失禁心血管：心率减慢、心收缩力下降31N样症状N1-R：自主神经节兴奋 眼、腺体、平滑肌表现同M样症状 心血管系统表现NA能神经效应：血压升高，收缩力增加N2-R：骨骼肌收缩，肌肉颤动，抽搐，严重 的出现全身肌肉强制性痉挛，后期转为抑制，出现肌无力 32中枢神经系统症状先兴奋后抑制脑内Ach增加兴奋、不安、惊厥意识模糊、共济失调、谵语、反射消失、昏迷
17、、中枢性呼吸麻痹血压下降，呼吸消失33有机磷中毒临床分级有机磷中毒临床分级 轻度中毒：轻度中毒：M M样症状为主样症状为主 头晕，头痛，恶心，呕吐，出汗，胸闷，视力模头晕，头痛，恶心，呕吐，出汗，胸闷，视力模 糊，无力等，瞳孔可能缩小。糊，无力等，瞳孔可能缩小。 全血胆碱酯酶活力下降到正常值的全血胆碱酯酶活力下降到正常值的70-50%70-50% 中度中毒：中度中毒：M M样症状样症状+N+N样症状样症状 除上述以外，肌束震颤，瞳孔缩小，轻度的呼吸除上述以外，肌束震颤，瞳孔缩小，轻度的呼吸 困难，大汗，流涎，腹痛，腹泻，步态蹒跚，神困难，大汗，流涎，腹痛，腹泻，步态蹒跚，神 志清楚或模糊，血压
18、可以升高。志清楚或模糊，血压可以升高。 全血胆碱酯酶活力下降到正常值的全血胆碱酯酶活力下降到正常值的505030%30% 重度中毒：重度中毒：M M样症状样症状+N+N样症状样症状+ +中枢神经系统症状中枢神经系统症状 除上述以外，神志不清，昏迷，瞳孔针尖大小，除上述以外，神志不清，昏迷，瞳孔针尖大小， 肺水肿，全身肌束震颤，大小便失禁，呼吸衰竭。肺水肿，全身肌束震颤，大小便失禁，呼吸衰竭。 全血胆碱酯酶活力下降到正常值的全血胆碱酯酶活力下降到正常值的30%30%以下。以下。34发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中；表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降，主要症状有神经衰弱征候群和腹胀、
19、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小无特效治疗方法2.慢性中毒慢性中毒35【中毒防治中毒防治】1.预防预防 :安全管理，自身防护安全管理，自身防护2.诊断诊断血中胆碱酯酶活性、毒物接触史、中毒表现3.急性中毒的抢救急性中毒的抢救 （1）清除毒物）清除毒物:脱离中毒环境，去除衣物脱离中毒环境，去除衣物 敌百虫口服中毒不宜用碱性溶液洗胃敌百虫口服中毒不宜用碱性溶液洗胃敌百虫在碱性环境中可转化为毒性更强的敌敌畏敌百虫在碱性环境中可转化为毒性更强的敌敌畏对硫磷在高锰酸钾溶液中氧化成毒性更强的对氧磷对硫磷在高锰酸钾溶液中氧化成毒性更强的对氧磷 皮肤清洗（温水或肥皂水）皮肤清洗（温水或肥皂水）洗胃（洗胃（2%碳酸
20、氢钠溶液）导泻（硫酸镁）碳酸氢钠溶液）导泻（硫酸镁）冲洗眼睛（冲洗眼睛（ 2%碳酸氢钠溶液或碳酸氢钠溶液或0.9%生理盐水）生理盐水）36（2 2）支持对症治疗：）支持对症治疗： 重点维持正常心肺功能，保持呼吸道通畅：重点维持正常心肺功能，保持呼吸道通畅：呼吸衰竭时，应立即吸氧、吸痰，必要时行气管插管、人呼吸衰竭时，应立即吸氧、吸痰，必要时行气管插管、人工呼吸。有肺水肿者，使用阿托品的同时可给予糖皮质激工呼吸。有肺水肿者，使用阿托品的同时可给予糖皮质激素、速尿。素、速尿。脑水肿时，使用脱水剂和糖皮质激素。脑水肿时，使用脱水剂和糖皮质激素。按心律失常类型及时应用抗心律失常药物按心律失常类型及时应
21、用抗心律失常药物 用地西泮控制惊厥用地西泮控制惊厥 抗休克抗休克 维持水电解质、酸碱平衡维持水电解质、酸碱平衡 保肝、抗生素等内科综合治疗。保肝、抗生素等内科综合治疗。 危重患者可输新鲜血浆治疗，以促进血中毒素排出及胆危重患者可输新鲜血浆治疗，以促进血中毒素排出及胆碱脂酶活力恢复。碱脂酶活力恢复。37（3）解毒药物）解毒药物 1、M-R阻断药：阿托品阻断药：阿托品 及早，足量，反复注射。及早，足量，反复注射。 轻度：肌内注射，轻度：肌内注射，0.5-1.0mg，2-3次次/日日 中度：肌内或静脉注射，中度：肌内或静脉注射，1-3mg，每，每0.5-2h一次一次 重度：静脉注射，重度：静脉注射，
22、1-3mg，每，每15-30min一次一次2、使用特效胆碱酯酶复活药，恢复酶活性、使用特效胆碱酯酶复活药，恢复酶活性对抗对抗ACh的的M样作用，对样作用，对N样作样作用无明显改善；大剂量阿托品还用无明显改善；大剂量阿托品还能阻断神经节的能阻断神经节的NN受体，对抗受体，对抗有机磷酸酯类的神经节兴奋作用。有机磷酸酯类的神经节兴奋作用。阿托品也能部分解除中枢神经系阿托品也能部分解除中枢神经系统中毒症状，使患者苏醒统中毒症状，使患者苏醒 38一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有：碘解磷定氯解磷定NCHCH3NOH.I-+NCHCH3NOH.Cl-+胆碱酯酶复活药胆碱酯酶
23、复活药临床常用临床常用39胆碱酯酶复活药作用机制正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位以静电引力结合，进而其肟基（NOH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键 直接解毒作用：能与体直接解毒作用：能与体内游离的有机磷酸酯类内游离的有机磷酸酯类直接接合，成为无毒的直接接合，成为无毒的磷酰化解磷定磷酰化解磷定40氯解磷定 胆碱酯酶复活药中的首选药 稳定，使用方便，可肌内注射或静脉给药 作用极快，肌肉注射12分钟即可生效，特别 适用于农村基层使用和初步急救 复活AChE的作用较强，约为碘解磷定的1.5倍 不良反应较轻且价格低廉 41【作用特点】【作用特点】 对骨骼肌作用最为明显，明显减轻对骨骼肌作用
24、最为明显，明显减轻N样症状，能迅速制样症状，能迅速制止肌束颤动；止肌束颤动； 对对M样作用较差，需与阿托品联合用药样作用较差，需与阿托品联合用药 对中枢神经系统的中毒症状（如昏迷）有一定改善，对中枢神经系统的中毒症状（如昏迷）有一定改善， 可使昏迷病人迅速苏醒，停止抽搐可使昏迷病人迅速苏醒，停止抽搐 效果因有机磷酸酯类不同而异：效果因有机磷酸酯类不同而异： 疗效较好：内吸磷、马拉硫磷和对硫磷疗效较好：内吸磷、马拉硫磷和对硫磷 疗效稍差：美曲膦酯、敌敌畏疗效稍差：美曲膦酯、敌敌畏 无效：乐果无效：乐果【局限性】【局限性】 不能直接对抗体内积聚的不能直接对抗体内积聚的ACh的作用，故应与阿托品合用
25、的作用，故应与阿托品合用42碘解磷定（PAM)最早应用的AchE复活药，药理作用与氯解磷定相似。水溶性低，不稳定，久置释放碘含碘，可引起口苦、咽痛及其他碘反应 大剂量本身可抑制AchE43解毒药物的应用原则早期用药：老化早期用药：老化联合用药：单用无法消除所有症状联合用药：单用无法消除所有症状足量用药：足量用药： 阿托品阿托品：“ “ 阿托品化阿托品化” AChEAChE复活药复活药：N样症状全部消失、胆碱酯酶活力为样症状全部消失、胆碱酯酶活力为50%60%时，可停药，如再次出现上述症状和指征，时，可停药，如再次出现上述症状和指征，应该尽快补充用药，再次给予首次用药的半量应该尽快补充用药，再次给予首次用药的半量重复用药：重复用药：4445思考题思考题双眼去动眼神经的家兔，左眼滴加毛果芸香双眼去动眼神经的家兔，左眼滴加毛果芸香碱，右眼滴加毒扁豆碱，哪只眼睛的瞳孔会碱，右眼滴加毒扁豆碱，哪只眼睛的瞳孔会缩小？原因是什么？缩小？原因是什么？新斯的明的药理作用，临床应用及不良反应新斯的明的药理作用，临床应用及不良反应有机磷酸酯类中毒的防治措施有哪些？有机磷酸酯类中毒的防治措施有哪些？46
