1、儿童矮身材儿童矮身材医学课件医学课件发言大纲发言大纲o 什么是儿童矮身材什么是儿童矮身材o 什么是矮身材的主要病因什么是矮身材的主要病因 o 如何筛查儿童矮身材如何筛查儿童矮身材o 如何规范临床干预如何规范临床干预如何界定矮身材如何界定矮身材o 相似生活环境相似生活环境o 同种族、性别、年龄同种族、性别、年龄o 身高身高 / 身长身长 正常人群正常人群 -2 SD 第第3百分位数百分位数发言大纲发言大纲o 什么是儿童矮身材什么是儿童矮身材o 什么是矮身材的主要病因什么是矮身材的主要病因 o 如何筛查儿童矮身材如何筛查儿童矮身材o 如何规范临床干预如何规范临床干预GH-IGF1轴缺陷轴缺陷下丘脑
2、垂体发育缺陷下丘脑垂体发育缺陷IGHD、GHRH缺陷缺陷GHR缺陷（缺陷（Laron综合症）综合症）IGF-I缺陷缺陷非内分泌缺陷非内分泌缺陷特发性矮小特发性矮小（FSS、nFSS）体质性青春发育延迟体质性青春发育延迟营养不良营养不良颅脑损伤、脑浸润病变颅脑损伤、脑浸润病变其他其他骨软骨发育不良骨软骨发育不良染色体病（染色体病（Turner syn）宫内发育迟缓（宫内发育迟缓（IUGR)慢性疾病（慢性肾衰）慢性疾病（慢性肾衰）内分泌系统疾病内分泌系统疾病 先天性甲低、库兴综合征先天性甲低、库兴综合征 抗抗D佝偻病、假甲旁减佝偻病、假甲旁减 中枢性性早熟（中枢性性早熟（CPP） 主要病因主要病因
3、 下丘脑下丘脑垂体垂体GHRGHGHBPIGF-IGFBPIGFIGFBP信号传递信号传递(IGF,IGFBP,I型型IGF-R 生长生长肝肝骨骼骨骼生长板生长板GHRH信号传递信号传递合成合成 ALS)GH和和IGF1对骨骼生长贡献对骨骼生长贡献Efstratiadis et al. Dev Biol 2001 体重体重W= 野生型野生型 100 %G= GHR KO 52 % I = IGF-I KO 30 %D=IGF-I+GHR KO 17 %GH-IGF1轴缺陷轴缺陷o过去过去-生长激素缺乏（生长激素缺乏（GHD）n GHDn 非非GHDo目前趋势目前趋势-IGF1缺乏（缺乏（IGF
4、D）n 原发性原发性IGFDn 继发性继发性IGFD（GHD）GHIGF1激活激活GHRIGF1基因表达基因表达受体后受体后信号传导信号传导靶细胞靶细胞GHIGF1缺陷缺陷激活激活GHRIGF1基因表达基因表达受体后受体后信号传导信号传导GHD20 IGF1DISS10 IGF1DXXXXIGF1缺乏（缺乏（IGFD） GHR缺陷缺陷 GH信号传导缺陷信号传导缺陷 IGF1合成障碍合成障碍 IGF1抵抗抵抗 下丘脑性下丘脑性GH缺乏症缺乏症 垂体性垂体性GH缺乏症缺乏症生长激素缺乏症生长激素缺乏症（GHD）Ht-2SD GV4cm GH峰峰2年年Tanner I期期 睾丸容积睾丸容积2ml特发
5、性矮小（特发性矮小（ISS）o 身高身高 -2SD o BWt正常、正常、GH峰值正常峰值正常o 排除其他疾病排除其他疾病o 可能包含可能包含CDGPo 分类：分类：FSS 与与 non-FSSLaron 综合征综合征 GH 受体缺陷受体缺陷Israeli Cohort Laron et al (1966)Rosenbloom et al, NEJM (1990)Kofoed et al, NEJM (2003)GH抵抗综合征抵抗综合征 STAT5b突变突变 Woods et al, NEJM (1996)GH抵抗综合征抵抗综合征 IGF1突变突变 先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下SG
6、A / IUGRo SGA 成年矮身材n 1015% 缺乏出生后追赶生长n 在矮小人群占 2030%o SGA 成年性疾病n MS、CHD、中风 风险增加Russell-Silver综合症综合症o BL/BW o 伴多种畸形伴多种畸形 非匀称性矮小非匀称性矮小 高额高额 宽眼距宽眼距 口角下垂口角下垂 皮肤血管瘤皮肤血管瘤 颅面骨发育异常颅面骨发育异常(小脸、三角脸小脸、三角脸) 第五指短小变曲第五指短小变曲 并趾并趾 可有精神发育迟滞可有精神发育迟滞 智力低下智力低下 可伴肾功能异常可伴肾功能异常 尿裂尿裂 低血糖低血糖 皮肤色素沉着等皮肤色素沉着等Russell-Silver综合症综合症C
7、DGPo CDGP多见男孩多见男孩o 在在14岁人群可达岁人群可达5% 随访随访3年仅为年仅为0.1%o 青春期前矮小病因之一（青春期前矮小病因之一（ISS）o 小年龄临床诊断小年龄临床诊断CDGP困难困难 o constitutional advancement of growth（CAG）o constitutional delay of Growth & development（CDG）。CAGCDGPPapadimitriou et al. JCEM 2010, 95Turner综合症综合症病史病史o 因自幼生长明显滞后就因自幼生长明显滞后就诊，诊，GV2-3cmo 出生较胖出生较胖o
8、 父父Ht：176cm 母母Ht：173cmo 15岁无乳房发育岁无乳房发育o Ht 142cm GHTH：169.5cmFAH:142.5cm患患 者者 身身 高高 曲曲 线线 图图Ht（cm）年龄年龄与正常人对照与正常人对照正常人病人足部足部骨龄骨龄新生儿期的新生儿期的TS先天性软骨发育先天性软骨发育不良（不良（ACH）o 四肢短四肢短o 头大头大o 指短分开指短分开（三叉指）（三叉指）o 腹膨，臀翘腹膨，臀翘o 骨骼骨骼X线摄片线摄片 v Hurler 综合症综合症(MPS-IH) 承瘤病承瘤病v病因病因 a-1艾杜糖醛酸苷酶缺乏艾杜糖醛酸苷酶缺乏v 分子病理分子病理相关基因相关基因(1
9、q)突变突变粘多糖病（粘多糖病（ MPS） 库欣综合征库欣综合征（治疗前）（治疗前） （疾病初期）（疾病初期）GV特征特征TH _ _ 妹妹妹妹10.5岁岁 CA=18岁岁BA=13.5岁岁 Ht=147cmWt=30kgBMI=13.9HA=11岁岁TH=165.5cm Geltman 综合征综合征 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18THCA=14岁岁BA=13岁岁Ht=143cmWt=35kgBMI=17HA=9.8岁岁TH=161cmGH病例病例2SHOX基因基因剂量敏感基因剂量敏感基因: 2 拷贝拷贝 = 正常身高正常身高 1 拷贝拷贝 = TS, ISS
10、 (1-2.4%) Leri-Weill (60%) 0 拷贝拷贝 = Langer mesomelic dysplasia 3 拷贝拷贝 = 超长超长? 马德隆畸形马德隆畸形（Madelung）第第4短掌骨短掌骨发言大纲发言大纲o 什么是儿童矮身材什么是儿童矮身材o 什么是矮身材的主要病因什么是矮身材的主要病因 o 如何筛查儿童矮身材如何筛查儿童矮身材o 如何规范临床干预如何规范临床干预有关有关指南指南/共识共识o 对基因重组人生长激素在临床应用的建议对基因重组人生长激素在临床应用的建议 中华儿科杂志，中华儿科杂志，1999o 矮身材儿童诊治指南矮身材儿童诊治指南 中华儿科杂志，中华儿科杂志
11、，2008o 矮小症临床路径矮小症临床路径 卫生部医政司颁布，卫生部医政司颁布，2010o 基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议 中华儿科杂志，中华儿科杂志，20132008年医学会指南年医学会指南2010年卫生部年卫生部矮小症列入我国卫生部医政司颁布的小儿内科临床路径之一如何发现儿童矮身材如何发现儿童矮身材o 病史病史n 母孕史母孕史n 出生史出生史n 出生身长、体重出生身长、体重n 生长发育史生长发育史n 双亲发育史双亲发育史家族矮小史家族矮小史o 体格检查体格检查n 身高（身高（Ht）n 体重（体重（Wt）n 体重指数（体重指数（BMI）n 生
12、长速率（生长速率（GV）n 靶身高（靶身高（THt）n 第二性征检查第二性征检查o 发育水平发育水平 横断面测量（正常参考范围）横断面测量（正常参考范围）o 生长速度生长速度 纵向观察（生长曲线）纵向观察（生长曲线）o 匀称程度匀称程度n 体型匀称体型匀称n 身材匀称身材匀称体格生长评估体格生长评估实验室实验室常规常规检查检查o 血血Rt、尿、尿Rt、肝、肾功能、肝、肾功能o 血氨、电解质血氨、电解质o 甲状腺激素检测甲状腺激素检测o 血糖、胰岛素血糖、胰岛素o 骨骼系统检查骨骼系统检查o 头颅鞍区头颅鞍区MRI中华儿科杂志2005,43:99-103GH-IGF-1 轴异常的诊断流程轴异常的
13、诊断流程oHt -2SD（或（或第第3百分位数）百分位数）oBA 实际年龄实际年龄2 岁以上者岁以上者o生长速率生长速率 第第25百分位百分位o 2 岁儿童（岁儿童（ 7 cm/年）年）o4.5岁至青春期儿童（岁至青春期儿童（ 5 cm/年）年）o青春期儿童（青春期儿童（ 6 cm/年）年）o骨龄（骨龄（BA）：）：骨骼发育贯穿整个生长过程骨骼发育贯穿整个生长过程n反映各年龄段的骨成熟度反映各年龄段的骨成熟度n左手、腕骨正位左手、腕骨正位X片片观察各骨化中心生长发育情况观察各骨化中心生长发育情况n我国临床多采用我国临床多采用G-P图谱法图谱法n正常标准：正常标准：BA与与CA相差相差1岁岁 落
14、后落后 / 超前超前过多过多 视为视为异常信号异常信号oGH-IGF-1轴功能测定：轴功能测定： GH激发试验激发试验(Ins/精氨酸精氨酸/可乐定可乐定/L多巴多巴)n GH峰值峰值 5 g/L （ 完全性完全性GHD） 510 g/L （部分性部分性GHD）n 须两项试验提示异常方能确诊须两项试验提示异常方能确诊GHDoIGF-I和和IGFBP-3测定测定：存在年龄、发育程度依赖性存在年龄、发育程度依赖性 受营养等因素影响受营养等因素影响o非生理性体外动态试验非生理性体外动态试验o所谓所谓“正常正常”反应反应 - 人为因素人为因素o存在年龄、性发育依赖性变化存在年龄、性发育依赖性变化o结果
15、判定受到检测结果判定受到检测 试剂、方法等因素影响试剂、方法等因素影响（定量精确性、重复性有限）（定量精确性、重复性有限）强调结合临床综合分析判断强调结合临床综合分析判断oIGF-I生成试验：检测生成试验：检测GH、GHR功能功能 疑为疑为GHI、疗效预估、疗效预估o其他激素检测：其他激素检测： 依据临床表现依据临床表现o影像学检查：影像学检查：下丘脑、垂体下丘脑、垂体MRI检查检查 排除先天发育异常或肿瘤可能性排除先天发育异常或肿瘤可能性 o染色体核型分析：女孩染色体核型分析：女孩 疑有染色体畸变疑有染色体畸变o血清血清IGF-1o 血清血清IGFBP-3 头颅头颅鞍区鞍区MRINEJM,
16、2002;347(20):1604-11JCEM 2002, 87(11):5076-84n血清血清IGF-1、IGFBP-3 头颅鞍区头颅鞍区MRINEJM, 2002;347(20):1604-11JCEM 2002, 87(11):5076-84GH激发试验激发试验o 是目前临床诊断是目前临床诊断GHD重要依据重要依据o 存在一定存在一定局限性局限性 难以作为诊断金标准难以作为诊断金标准n 重复性及准确性欠佳（重复性及准确性欠佳（15%假阳性）假阳性）n 不能反映生理不能反映生理GH分泌分泌n 影响因素多影响因素多激发药物、检测方法、性发育等激发药物、检测方法、性发育等o GH峰值峰值诊
17、断阈值诊断阈值是人为设定是人为设定o 正常与异常鉴定值之间存在重叠正常与异常鉴定值之间存在重叠单纯依据单纯依据GH激发试验激发试验诊断诊断GHD可能造成误诊可能造成误诊应重视临床综合判断应重视临床综合判断血清生长因子与血清生长因子与GHD诊断诊断o 反映内源性反映内源性GH状态状态 GHD筛查指标筛查指标 o 受性别、年龄、青春期、营养及遗传等影响受性别、年龄、青春期、营养及遗传等影响 宜建立实验室相应正常参考值宜建立实验室相应正常参考值o IGF-1 可考虑可考虑GHD可能可能o IGFBP-3 有助有助 3岁岁o ISS 5岁岁o SGA 4岁岁o Turner综合征综合征 Ht 第第5百
18、分位数百分位数 甚至可在甚至可在2岁时开始治疗岁时开始治疗o PWS 在肥胖发生前（通常在肥胖发生前（通常2岁左右）岁左右） 治疗治疗对日后生长代谢对日后生长代谢有益有益J Pediatr. 2003,143:415-421J Clin Endocrinol Metab. 2008,93: 42104217J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92: 804810Endocr Pract. 2009,15(Suppl 2),1-29应强调应强调BA较小疗效较佳较小疗效较佳疾疾 病病剂量剂量 g/（kgd）U/（kgd）生长激素缺乏症生长激素缺乏症 儿童期儿童期25-50
19、0.075-0.15青春期青春期25-700.075-0.2Turner综合征综合征500.15PWS35-50 0.10-0.15SGA35-70 0.1-0.2ISS43-70 0.125-0.2治疗剂量治疗剂量J Pediatr. 2003,143:415-421J Clin Endocrinol Metab. 2008,93: 42104217J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92: 804810Endocr Pract. 2009,15(Suppl 2),1-29应采用应采用个体化治疗个体化治疗宜宜从小剂量开始从小剂量开始 疗程疗程o rhGH疗程疗程 应
20、应视视病因、病因、病情病情o 为改善成年身高为改善成年身高目的目的，治疗应至少持续，治疗应至少持续1年以上年以上o 短期治疗难以达到改善短期治疗难以达到改善FHt目的，临床不予目的，临床不予推荐推荐Pediatrics. 2005 Apr;115(4):e458-462 J Clin Endocrinol Metab. 2005,90(9):5247-5253停药停药o 治疗后身高大于正常成人身高治疗后身高大于正常成人身高-2SDo 接近成年身高接近成年身高 ( GV 16 岁岁; 女孩女孩BA 14岁岁o 经济原因经济原因、满意度等多为影响停药的常见因素满意度等多为影响停药的常见因素o 为改
21、善体成分、脂代谢、心功能等为改善体成分、脂代谢、心功能等 GHD、PWS患者可用至成人期，但剂量患者可用至成人期，但剂量亦亦小小J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jun;96(6):1587-1609rhGH疗效评估疗效评估o 短期疗效短期疗效评价指标评价指标 以身高以身高SDS的变化为最好，的变化为最好，GV、GV SDS或或GV可供参考可供参考o 第一年第一年有效反应有效反应指标为指标为 Ht SDS 增加增加 0.30.5 GV 较治疗前较治疗前增加增加 3cm/年年 GV SDS 1 J Clin Endocrinol Metab. 2008,93: 4210
22、4217GH 分泌分泌GH 敏感性敏感性GH 缺乏缺乏 GHDPIGFDGH 抵抗抵抗ISSSHOXTSSGASGHDAdapted from Cohen P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4235-4236.疗效评估疗效评估o 长期疗效评价长期疗效评价指标指标 成人身高成人身高SDS 成人身高成人身高SDS始治时身高始治时身高SDS 成人身高成人身高预测预测成年成年身高身高（PAH） 成人身高成人身高遗传靶身高遗传靶身高（THt） J Clin Endocrinol Metab. 2008,93: 42104217剂量调整策略剂量调整策略o
23、 根据根据体重体重选择和调节剂量选择和调节剂量o 根据根据治疗反应治疗反应调节剂量调节剂量o 根据根据性发育性发育状态调节剂量状态调节剂量o 根据根据生长预测生长预测模型模型调节剂量调节剂量o 根据根据血清血清IGF1水平水平调整剂量调整剂量rhGH治疗总体原则治疗总体原则o 应遵循应遵循个体化个体化原则原则 采用早治疗、足剂量、长疗程采用早治疗、足剂量、长疗程o 在治疗评估中应充分在治疗评估中应充分考虑医疗资源的合理配置考虑医疗资源的合理配置 投入与效益比、获益与风险投入与效益比、获益与风险比比o 不宜单纯以身高满意度来决定治疗及疗程不宜单纯以身高满意度来决定治疗及疗程强调强调 严格掌握严格掌握rhGH治疗的治疗的适应证适应证以及各种以及各种适应证的适应证的治疗方案，治疗方案，熟悉可能出现的熟悉可能出现的不良反不良反应应，才能保证矮身材患儿治疗的有效性及安，才能保证矮身材患儿治疗的有效性及安全性，做到全性，做到rhGH临床规范应用。临床规范应用。总结总结o 儿童矮身材临床较常见儿童矮身材临床较常见o 早期筛查生长滞后对预后至关重要早期筛查生长滞后对预后至关重要o 强调矮身材的病因诊断，切勿漏诊误诊强调矮身材的病因诊断，切勿漏诊误诊o 助长干预须遵循病因治疗原则助长干预须遵循病因治疗原则o 重视矮身材的临床随访重视矮身材的临床随访 谢谢 谢谢 大大 家家 ！
