1、人工合成抗菌药分类和特点人工合成抗菌药分类n一、喹诺酮类n二、磺胺类n三、甲氧苄啶和溴莫普林n四、硝基呋喃类n五、硝基咪唑类 第一节 喹诺酮类抗菌药一、概述【发展概况与分代发展概况与分代】 分代分代 代表药代表药 第一代第一代(1962-1969)(1962-1969) 萘啶酸萘啶酸(nalidixic acid)(nalidixic acid)第二代第二代(1969-1979) (1969-1979) 吡哌酸吡哌酸(pipemidic acid,PPA(pipemidic acid,PPA）第三代第三代(1980-1996)(1980-1996) 诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)(
2、norfloxacin) ( (氟喹诺酮类氟喹诺酮类) ) 第四代第四代(1997-)(1997-) 莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin)(moxifloxacin) ( (新型氟喹诺酮类新型氟喹诺酮类) )各代喹诺酮类药物的主要特性各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势发展趋势 分代分代 药动学药动学 安全性安全性 抗菌活性抗菌活性 抗菌谱抗菌谱 应用应用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G(G- -, ,除铜绿除铜绿) )第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G(G- -, ,铜绿铜绿, ,部分部分G G+ +) )第第3 3代代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致
3、各种感染 ( (G G- -,G,G+ +, ,支支, ,衣衣, ,军军, ,分枝分枝, ,部分厌氧菌部分厌氧菌) )第第4 4代代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G(G- -,G,G+ +, ,支支, ,衣衣, ,军军, ,分枝分枝, ,厌氧菌厌氧菌) ) 药动学特性包括：口服药动学特性包括：口服F F，药物血浓和组织中浓度，药物血浓和组织中浓度，t t1/21/2XNROCOOH1 12 23 34 45 56 67 78 8【构效关系构效关系】基本结构基本结构:4-:4-喹诺酮喹诺酮3 3位位COOH和和4 4位位C=O为活性必需为活性必需在在C C6 6、N N1 1、C
4、C7 7、C C8 8引入不同的基团引入不同的基团 改变抗菌改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNSCNS毒毒性性形成各具特点的喹诺酮类药物。形成各具特点的喹诺酮类药物。【构效关系构效关系】C C6 6引入氟；引入氟；N N1 1引入环丙基；引入环丙基；C C7 7引入哌嗪环；引入哌嗪环；C C7 7引入甲基哌嗪环；引入甲基哌嗪环；C C7 7引入甲基哌嗪环引入甲基哌嗪环 + C + C8 8引入氟；引入氟；C C8 8引入氯或氟；引入氯或氟；甲氧基取代甲氧基取代C C8 8氟或氯氟或氯XNOCOOH12345678F环丙基环丙基哌嗪环哌嗪环F甲氧基甲氧基
5、 甲基甲基哌嗪环哌嗪环【构效关系构效关系】C C6 6引入氟引入氟抗菌活性抗菌活性 5-100 5-100倍倍, ,与与gyrasegyrase的的 亲和性亲和性2-172-17倍，倍， 如全部氟喹诺酮类。如全部氟喹诺酮类。N N1 1引入环丙基引入环丙基抗菌活性抗菌活性， 对衣原体、支原体作用对衣原体、支原体作用, ,如环丙沙星如环丙沙星 等。等。C C7 7引入哌嗪环引入哌嗪环抗铜绿、金葡抗铜绿、金葡, ,如诺氟如诺氟, ,环丙环丙XNOCOOH12345678AB【Mechanism of Action】 important1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和 拓扑异构酶(对
6、G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。 （1）DNA回旋酶(gyrase) （2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV 【Mechanism of Action】 important2.其他可能机制:（1）抑制细菌RNA及蛋白质合成；（2）诱导菌体DNA错误复制；（3）抗菌后效应（PAE）。（4）新近研究发现： 新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrBDNA回旋酶的作用DNA复制、转录、重组与修复均要求复制、转录、重组与修复均要求DNADNA为负超为负超螺旋状螺旋状在在DNA复制和转录时复制和转录时, ,负超螺旋结构必须先解旋负超螺旋结构必须先解旋，导致导致正超螺旋状正超螺旋状
7、DNA形成。形成。DNADNA回旋酶的功能回旋酶的功能在于在于使正超螺旋状使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。恢复负超螺旋结构。DNA回旋酶的作用细菌细菌DNADNA回旋酶为四聚体回旋酶为四聚体(A(A2 2B B2 2) )，作用于正超螺旋：，作用于正超螺旋： A A亚基亚基切断后侧双链切断后侧双链( (开口活性开口活性, ,nicking activity) ) B B亚基亚基介导介导ATP水解供能、前侧双链后移水解供能、前侧双链后移 A A亚基亚基封闭切口封闭切口( (封口活性封口活性, ,closing activity) ) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。最终使正超螺旋变为负超螺旋。D
8、NA回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA回旋酶回旋酶切断后侧双链切断后侧双链在前侧封闭切口在前侧封闭切口Quinolones Quinolones ()()正超螺旋正超螺旋DNA负超螺旋负超螺旋DNAp喹诺酮类抑制喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶回旋酶切口活性切口活性与与封口活性封口活性。 问 题喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。拓扑异构酶的作用拓扑异构酶拓扑异构酶( (topoisomease)topoisomease)( (四聚体四聚体C C2
9、 2E E2 2) )为解为解链酶，可在链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代复制时将环连的子代DNA解解环连环连拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环连解环连喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环连解环连Quinolones Quinolones p喹诺酮类喹诺酮类抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV的解环连的解环连活性活性阻碍细菌阻碍细菌DNA复制复制细菌死亡。细菌死亡。()【耐药性 】n1药物作用靶点发生突变： DNA回旋酶的基因gyrA 拓扑异构酶IV的基因parC或grlA n2细胞质膜通透性降低 外膜膜孔蛋白OmpF和OmpC的缺失n3主动外排耐药机
10、制 主动外排蛋白 【氟喹诺酮类的共性】n体内过程体内过程n抗菌作用抗菌作用n临床应用临床应用n不良反应不良反应n用药注意用药注意【Pharmacokinetics】1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等 使F。2.分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度血浓， 脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度血浓。3.代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄； 氧氟-、左氧氟-、洛美- 70% 原形肾排； 其他药物肝肾清除均很重要。【Antibacterial Action】 important抗菌性质：广谱杀菌抗 菌 谱：对
11、需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用；对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第4代抗厌氧菌作用最强）。【Clinical Uses】 importantn1.泌尿生殖道感染:l（1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、 l 前列腺炎等 均有效；l（2）淋病：首选环丙-、氧氟-、内酰胺类l（3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星 【Clinical Uses】 importantn2.呼吸系统感染：n(1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染: n 首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉素；n(2)支原体、衣原体、军团菌感染：n 左氧氟沙星、莫西
12、沙星 替代大环内酯类。n(3)结核病和非典型分枝杆菌感染：n 环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。【Clinical Uses】 importantn3.肠道感染及伤寒：l 菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选l 伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松4.流脑鼻咽部带菌者 的 根除治疗。5.除诺氟沙星外，均可用于：铜绿所致骨与关节感染、G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。【Adverse Reaction】 importantn1.胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起。n2.中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大
13、、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用n 机制： Quinolones抑制GABA与受体结合。 Quinolones抑制茶碱类代谢。 NSAID使Quinolones对GABA抑制增强【Adverse Reaction】 importantn3.皮肤反应及光敏反应： 28%（司氟、氟罗、洛美 最多见；莫西-无，左氧氟-极低）。n 表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。n 机制：（1）过敏反应； （2）光敏性与产生1O2有关。【Adverse Reaction】 importantn4.软骨损害：n （1）幼龄动物负重关节软骨损害。n （2）儿童用药
14、后出现关节肿痛。 （培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙-无）；n5.其他： 肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。全球近全球近2020年撤出市场的喹诺酮类药物年撤出市场的喹诺酮类药物n 药物药物 上市时间上市时间 上市国家上市国家 撤市原因撤市原因n替马沙星替马沙星 1992 1992 美国美国 溶血性贫血、溶血性贫血、 低血糖、肾衰低血糖、肾衰n格帕沙星格帕沙星 1997 1997 德国德国 Q-TQ-T间期延间期延长长n曲伐沙星曲伐沙星 1998 1998 美国美国 肝脏毒性肝脏毒性n阿拉沙星阿拉沙星 1998 1998 美国美国 肝脏毒性肝脏毒性n加替沙星加替沙星 1999 1999 美国美
15、国 血糖紊乱血糖紊乱【Caution】 important1. 不宜常规用于18岁青少年儿童、孕妇、授乳妇2. 禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者3. 慎与茶碱类、NSAID合用 或 避免合用。4. 与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔2-4h5. 用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟-)【药物相互作用 】n1避免与抗酸药、含金属离子的药物同服n2慎与茶碱类或NSAID合用或避免合用 二、常用氟喹诺酮类药物二、常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星诺氟沙星 ( (norfloxacin) norfloxacin) 环丙沙星环丙沙星 ( (ciprofloxacin)ciprofloxacin
16、)氧氟沙星氧氟沙星 ( (ofloxacin) ofloxacin) 左氧氟沙星左氧氟沙星 ( (levofloxacin)levofloxacin)洛美沙星洛美沙星 ( (lomefloxacin) lomefloxacin) 氟罗沙星氟罗沙星 ( (fleroxacin)fleroxacin)司氟沙星司氟沙星 ( (sparfloxacin) sparfloxacin) 培氟沙星培氟沙星 ( (pefloxacin)pefloxacin)依诺沙星依诺沙星 ( (enoxacin) enoxacin) 莫西沙星莫西沙星( (moxifloxacin)moxifloxacin) 吉米沙星吉米沙
17、星( (gemifloxacin) gemifloxacin) 加替沙星（加替沙星（gatifloxacingatifloxacin）（后三种为第四代）（后三种为第四代）诺氟沙星诺氟沙星( (norfloxacin, ,氟哌酸氟哌酸, ,淋克星淋克星) )第一个用于临床第一个用于临床的氟喹诺酮类药；的氟喹诺酮类药；口服口服 F F 较低，较低，t t1/21/2为为3-4h3-4h；主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染 和和 淋病，外淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；用可治疗皮肤及眼部感染；对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。
18、无效。环丙沙星环丙沙星( (ciprofloxacin,环丙氟哌酸环丙氟哌酸, ,悉得欢悉得欢) )体外抗菌活性体外抗菌活性最强（对最强（对G G- -菌）菌）；对对铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、军团铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、军团菌、淋球菌菌、淋球菌 抗菌活性高；抗菌活性高；对氨基糖苷类对氨基糖苷类/ /第第3 3代头孢耐药菌仍敏感。代头孢耐药菌仍敏感。对多数厌氧菌对多数厌氧菌不敏感不敏感。氧氟沙星氧氟沙星( (ofloxacin,氟嗪酸氟嗪酸, ,奥氟星奥氟星, ,泰利必妥泰利必妥) )胆汁中浓度高胆汁中浓度高( (为血浓的为血浓的7 7倍倍) )，尿中原形，尿中原形70%7
19、0%；对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌 有效。有效。 左氧氟沙星左氧氟沙星( (levofloxacin,利复星利复星) )第三代中安全性、有效性第三代中安全性、有效性最优最优；抗菌活性是氧氟抗菌活性是氧氟-2-2倍，对厌氧菌、支原体、衣原体、倍，对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌军团菌 有较强杀灭作用，对有较强杀灭作用，对MRSA有活性。有活性。洛美沙星洛美沙星( (lomefloxacin,多龙多龙, ,洛美灵洛美灵) )体内体内 抗抗G G- -、G G+ + 菌、结核菌菌、结核菌 活性较强；活性较强；对多数厌氧菌的活性对多数厌氧菌的活性 10h)10h
20、)；体内抗菌活性较高，体内抗菌活性较高，体外活性略体外活性略 环丙沙星。环丙沙星。光敏反应光敏反应多见。多见。德国德国BayerBayer公司研制开发公司研制开发，1999.91999.9德国首先上市，我国德国首先上市，我国20022002年上市。年上市。1 1、高效、广谱高效、广谱；2 2、对大多数、对大多数G G+ +、G G- -、结核菌、衣原体、支原、结核菌、衣原体、支原体、体、厌氧菌厌氧菌活性强；活性强；3 3、不良反应、不良反应发生率低发生率低，几乎无光毒性。几乎无光毒性。莫西沙星莫西沙星( (moxifloxacin，拜复乐拜复乐）第二节第二节 磺胺类药磺胺类药 n是一类化学结构
21、为对氨基苯磺酰胺的人工合成是一类化学结构为对氨基苯磺酰胺的人工合成抗菌药抗菌药n是最早用于防治全身性细菌感染的一类有效抗是最早用于防治全身性细菌感染的一类有效抗菌药物菌药物n由于耐药、过敏及由于耐药、过敏及 -LAs-LAs类出现类出现n临床上大部分已被其它抗菌药替代临床上大部分已被其它抗菌药替代n但少数磺胺药对某些感染性疾病有显著疗效但少数磺胺药对某些感染性疾病有显著疗效n使用方便、性质稳定、价格低廉使用方便、性质稳定、价格低廉n加之加之TMPTMP协同作用协同作用磺胺类药磺胺类药一、化学结构及分类n1 1口服易吸收用于全身感染的磺胺药口服易吸收用于全身感染的磺胺药（1 1）短效：磺胺吡啶（
22、已淘汰）短效：磺胺吡啶（已淘汰） 磺胺异噁唑（磺胺异噁唑（SIZSIZ） 磺胺二甲嘧啶磺胺二甲嘧啶（2 2）中效：磺胺嘧啶（）中效：磺胺嘧啶（SDSD）、）、 磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（SMZSMZ）（3 3）长效：磺胺多锌（长效：磺胺多锌（SDMSDM） n2 2口服难吸收用于肠道感染的磺胺药口服难吸收用于肠道感染的磺胺药 柳氮磺胺吡啶（柳氮磺胺吡啶（SASPSASP） 酞磺胺噻唑（酞磺胺噻唑（PSTPST） n3 3局部外用磺胺药局部外用磺胺药 磺胺醋酰钠（磺胺醋酰钠（SA-NaSA-Na） 磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-AgSD-Ag） 磺胺米隆（磺胺米隆（SMLSML） 二、抗菌谱二、抗
23、菌谱 n敏感：敏感：A族溶血性链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎族溶血性链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌和诺卡菌属奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌和诺卡菌属n较敏感：大肠埃希菌、志贺菌属、布鲁菌属、变较敏感：大肠埃希菌、志贺菌属、布鲁菌属、变形杆菌属和沙门菌属形杆菌属和沙门菌属 n有效：沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫和弓有效：沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫和弓形虫滋养体形虫滋养体n无效：支原体、立克次体和螺旋体无效：支原体、立克次体和螺旋体nSD-Ag和磺胺米隆（和磺胺米隆（SML）：铜绿假单胞菌有：铜绿假单胞菌有效效 三、抗菌机制三、抗菌机制 抑制二氢叶酸合成酶，抑制核酸、
24、蛋白质合成。抑制二氢叶酸合成酶，抑制核酸、蛋白质合成。 四、耐药机制 n1细菌二氢叶酸合酶改变n2代谢途径改变n3细菌合成PABA增加n4细菌对药物通透性降低 六、不良反应 n泌尿系统损害：如结晶尿（多喝水）n过敏反应：皮肤、粘膜的过敏反应n血液系统反应：骨髓抑制等n其他：消化道症状、肝损害、核黄疸 各种磺胺药特点nSIZ（菌得清）：乙酰化物在尿中溶解度高nSD（磺胺哒嗪、地亚净）： 首选治疗流脑、诺卡菌属引起的肺部感染、脑膜炎 与乙胺嘧啶联用治疗弓形虫病 nSMZ（新诺明、新明磺）n脑脊液浓度SDn尿中浓度SIZnSDM（周效磺胺） T1/2为150200hr（69天） 与乙胺嘧啶联用预防抗
25、氯喹的恶性疟（咯萘啶 ） 与乙胺嘧啶联用预防免疫缺陷者卡氏肺孢子虫病 nSA-Na（磺胺醋酰钠）:无刺激性、穿透力强，适于眼科感染nSML（磺胺米隆） 对铜绿假单胞菌、金葡菌和破伤风梭菌有较强作用 不受PABA影响，易渗入创面和焦痂 抑制碳酸酐酶可致酸中毒nSD-Ag（烧伤宁） 对铜绿假单胞菌作用显著强于SML 不受PABA影响 有收敛、促进创面干燥、结痂与愈合作用 第三节 甲氧苄啶 n甲氧苄啶（TMP，磺胺增效剂） 1二氢叶酸还原酶抑制剂 2抗菌谱与SMZ相似，但活性强20100倍 3对人体毒性小 4. 单用易产生耐药性 nSMZ-TMP（SMZco，复方新诺明） 1SMZ：TMP为5：1 2双重阻断机制 3用于：泌尿系感染、呼吸道感染、肠道感染、霍乱、伤寒、卡氏肺孢子虫肺炎、诺卡菌病
