1、GMP实施过程中问题解答新版GMP认证的要点厂房与设施 检查要点1：厂房、公用设施。（图纸）检查要点2：生产区、仓储区、质量控制区布局图检查要点3：厂房设施清洁维护规程检查要点5：温度湿度控制情况（库房温度湿度需要验证）检查要点6：防虫、防鼠硬件措施及管理文件、记录检查要点7：人员进入生产、贮存、和质量控制区的情况，（控制无关人员随便出入）检查要点8：物流路线（从库房到车间，特别注意在运输过程中的管理措施）新版GMP认证的要点生产区 检查要点1：生产工艺流程图、洁净区送风、回风、排风布局图（根据药品生产过程的风险评估来确定净化级别以及温度湿度压差等要求）检查要点2：环境检测报告检查要点3：产尘
2、操作间、原辅料称量室的设计、防止污染和交叉污染的措施检查要点4：储存功能间是否能够满足物料在车间的暂存和流转。新版GMP认证的要点仓储区 检查要点1：库房布局图 （有特殊贮藏要求的物料如何存放）区域划分是否合理检查要点2：物料接收、发放、发运区域的设置检查要点3：不合格物料、召回药品是否隔离存放（物理隔离建设单独的不合格库或用不锈钢建设围栏、拉线或划分区域不接受）检查要点4：物料储存是否能满足物料贮存条件检查要点5：来料如何请验、如何取样（取样车专家有意见，如企业有条件可以做取样间）新版GMP认证的要点制药用水 检查要点1：机组相关档案（包括设计安装图纸）检查要点2：工艺用水流向图（总送总回储
3、罐、各用水点）有无盲管检查要点3：工艺用水电导率及控制指标检查要点4：原水、制药用水的水质监测规定及相关记录检查要点5：制药用水管道的清洗、消毒、维护保养规程及相关记录检查要点6：制药用水系统的风险评估（偏差以及变更情况）检查要点7：制药用水系统的验证情况新版GMP认证的要点空调系统 检查要点1：机组相关档案（包括设计安装图纸）检查要点2：空调系统图（送风图、回风图、直排图）检查要点3：空调系统的日常监测情况（现场询问）检查要点4：空调系统监测规定及相关记录检查要点5：空调系统的清洗、消毒、维护保养规程及相关记录检查要点6：空调系统的风险评估（偏差及变更情况）检查要点7：空调系统的验证情况新版
4、GMP认证的要点确认与验证 检查要点1：验证总计划检查要点2：确认与验证的范围和程度应当经过风险评估来确定检查要点3：厂房、设施、设备、检验仪器变更后的确认，并保持持续的验证状态检查要点4：设备的清洁验证方案报告检查要点5：关键设备的消毒或灭菌验证检查要点6：三批生产工艺验证情况B 级区送风口和回风口的位置如何设定？ 答：为了保证房间的换气次数和气流组织形式的要求，要合理设置送、回风的位置和面积。在B 级区首先要避免关键区域出现涡流，所以应该在确定工艺设备布局后，再确定送风口和回风口的位置及面积等。风口设置一般为“ 顶送侧下回” 的方式。 正压走廊与负压走廊分别在什么情况采用更合适？同级别区域
5、内不同功能间之间的：适当的压差梯度”，如何把握？有梯度是否必须要压差表？ 答： （1）一般情况下，建议使用正压走廊。特殊情况，如功能间为核心为生产量大的房间，可以增设负压“前室”造成隔断。 （2）同级别不同功能间压差梯度可以由企业自己结合实际情况而定。 （3）压差表不一定要全部装，结合工艺，产品风险选择关键部位装。洁净室换气次数如何确定？ 答；换气次数由以下几个因素确定：带走热量、保持洁净度、风量平衡，这三个方面计算下来，找最大值来决定换气次数。 在洁净度方面，换气次数与设定的自净时间有关，并可以通过计算得出。在新版GMP附录中，建议1520分钟的自净时间；如果采用FFU集中送风的形式，换气次
6、数将提高，因为FFU产生热量大，所以换气次数要提高一些。在无菌关键区域，企业应当将关注重点放在保证正确的气流模型方面。在 C、D 级区域有涡流的话，影响不大，但在A 、B 级高风险区域影响就会很大。新版GMP对温湿度有要求吗？ 答：企业应依据自身产品和工艺的特性制订适宜的温湿度控制范围。新版GMP对温湿度没有明确的具体数值要求，如果没有特殊要求温度应控制在1826、相对湿度控制在45%65%。洁净室的温度与相对湿度应与药品生产要求相适应，应保证药品的生产环境和操作人员的舒适度。要综合考虑物料、产品工艺，设备、仪表防腐蚀、静电、潮湿、操作环境的微生物滋生等因素来设置合适的温、湿度范围。固体制剂车
7、间多品种生产时，除洁净走廊保持正压防止交叉污染以外. 还有哪些措施可以防止交叉污染？ 答 ：防止交叉污染的其他措施还要有： 在产尘间增加前室. 防出粉尘扩散； 从设备选型方面考虑选择密闭生产或自带除尘装置的设备； 用过的器具通过正压的洁净走廊转移至器具清洗间时，应放在密闭的容器内或塑料袋内，防止用过的器具的物料撒落在走廊上引起交叉污染： 生产结束,按经过验证的清洁标准操作规程进行彻底淸洁，并定期监测清洁效果. 防止交叉污染； 生产实践中应根据产品工艺的特性设置合理的控制手段，如果工作区域有产品、物料直接暴露、产尘作业等应穿戴相应的洁净服、口罩、手套等，同时还应考虑穿戴相应的个人防护设备。B级区
8、的工器具清洁是否一定要退出该区域？ 答：无菌操作的B区不设水池及地漏，且清洗后须灭菌才能进入无菌操作区，此，必须退出B区后清洗。在B+A区，因为A级区吸用B级区的空气，造成B级区气流组织混乱，如何解决？ 答：此问题提法不完全对，因为A级可以是FFU的形式，也可以是单独HVAC机组的送风。B级区不是单向流区，是乱流区。应注意回风尽可能在人员操作而的下游一侧；如A级取FFU的形式，应注意RABS的取风是在操作区的背面、侧面，最好是设单独的风管，取风口低于操作面，减少取风对产品暴露区的可能风险。在单向流区，高效过滤器送风口风速测试的取样点如何选择？ 答：单向流区通常有二种情况，一种是满布高效灌装间的
9、灌装机上方；另一种是灌装间为非满布高效而灌装机上带的FFU设备；WHO 2010对此的要求是在离散流器15-30公分的位置下应均匀送风，风速为0.4520m/s（指导值)，在工作层面的风速不应小于0.36 m/s。这一要求宜与PICs（药品检查国际合作机构）的PI032-2第120节的解释同时考虑，立足点应放在合理的气流及有效的保护上。灌装室（可最终灭菌产品、C级背景下的A级保护）是否必须有在线的浮游菌、尘埃粒子、沉降菌的检测，可不可以定期监测？ 答：对可最终灭菌的产品而言，我国法规对C级下的A级送风，无在线监测的要求。即使是非最终灭菌产品，法规连续在线监测也只局限于悬浮粒子，而浮游菌、沉降菌
10、的检测并不能及时指示微生物的状况，因此，只有定期监测，没有连续测试的提法。 完整性测试：GBT25915.3-2010洁净室? 受控环境第三部分。P27 B6.2.7验收限制。当读数大于上风向气溶胶浓度的10-4（0.01%）时，就认为有在泄漏，供需双方也可商定其他验收限制。请问“需双方也可商定其他验收限制”是指（0.01%）的基础上还是其他方法。 答：因为检漏的通用标准就是低于0.01%，我们没有必要去深钻这类技术性细节了；HEPA过滤器的安装，往往有许多假阳性情况，主要是过滤器边侧有一小缝，此处存在涡流。我们只要保证产品操作区达到附录的要求即可。环境灭菌：甲醛效果好，但致癌，欧美已禁止，还
11、有更好更为可行的方法吗？ 答：汽化过氧化氢。请注意：如果不是无菌操作区，不需要对环境“灭菌”；如果环境的所有指标表明，生产环境始终处于良好的受控状态，也不需要环境“灭菌”，人的是环境的主要污染源，因此，关键是控制好人员，要通过各种方式降低环境的污染水平，但不一定要采用汽化过氧化氢来大消毒。专门设计的称量室在规范上有什么具体要求？ 答：如何防止污染和交叉污染是考虑的主要因素，称量室一般采用层流罩设计，材质应易于清洁，如不锈钢。 除正常的HVAC系统外，另应考虑工艺除尘，让物料暴露的称量位置有一定的负压，但负压不宜过大，否则影响称量的正确性。 洁净厂房为了保证一定的压力梯度，则需要空调净化系统不间
12、断地运行,但厂房基本上不可能不间断生产，可否在不生产过程中将空调机组设置成值班模式，降低风机频率，以保持相对正压 ? 答：可以的，对于无菌产品：首先空调机组在值班模式下，关键房间能够确保对周围低级别区域相对正压；值班模式下的温湿度要能满足区域内物料存放条件，同时要验证在自净时间内系统能满足规范的要求。无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确保仍能达到规定的洁净度级别要求。纯化水使用回路、注射水系统应采用什么方法处理，以降低系统的微生物污染水平？ 答：纯化水使用回路，通常可采用中压紫外灯在线杀菌，但紫外的强度要根
13、据流量计算，通常采用30 mj/cm2作为照射剂量值。此外，可根据微生物污染水平的变化，定期采用巴氏消毒法消毒，例如，在80以上循环1-2小时。至于注射用水，当停产检修或因故导致微生物超过纠偏限度时，应采用纯蒸汽灭菌。注射用水及纯蒸汽系统往往会出现红锈，企业是否有必要每年象设备初始钝化那样，将系统定期钝化？答：红锈是行业中的一种普遍现象。在特殊情况下，一个企业的冷注射用水，在钝化和去红锈的一周后，又会出现红锈。系统曾3次钝化及去红锈，每次处理一周后，整个系统又出现红锈了。FDA还没有就红锈问题提出书面的意见，来阐述高纯水及纯蒸汽中的红锈现象。“红锈的标准”仍是以符合美国药典的水质标准为依据。可
14、以理解，系统中红锈严重的部位应在系统的高温和汽水分离区，一般企业是不可能对这些部位进行初始钝化的。 红锈产生的必然及反复性，在不影响水质时，没有必要对系统按初始钝化的方法处理。因为钝化并不能彻底解决红锈问题，过度钝化会加大工作量，而且有可能损坏系统。必要时，可在系统使用点加过滤器、定期清洗。也可根据问题的严重程度采用磷酸、柠檬酸、草酸以及柠檬酸铵来处理。最终灭菌的配药罐装管路清、洗灭菌后，管路系统在密闭条件下存有少量的冷凝水行否？或应再次打开，排尽冷凝水自然晾干？还是必须马上吹压缩空气干燥？ 答：按GMP要求，管路在不使用时，应能将水排尽，设计上有0.1%的坡度。对可最终灭菌的产品而言，SIP
15、是降低生物负荷的一种措施，结束后，将冷凝水排空，不必用压缩空气吹干。由于配罐及管路壁总不可能完全干燥，通常的做法是，在下批生产前，用一定量的新鲜注射用水淋洗整个系统。水系统中，回水压力有无具体要求？老系统回水压不到0.05MPa（备注：水质监测合格，回水流速符合要求，大于0.9m/s） 答：当所有主要用水点打开时（洗手池的用水量很小），回水仍能有大于0.9m/s的水平，但所有用水点同时用水的概率较低，因此，通常能够符合要求。没有回水压力的限度标准。2010版GMP首次提出计算机化系统验证，目前中国制药认证机构对计算机化系统验证的关注度有多少，检查中是否会对不成熟的计算机化系统验证提出疑问？ 答
16、：目前我国制药认证机构对计算机化系统验证比较关注，这是国际制药业的发展趋势，但此项工作处起步阶段，缺乏必要的专职技术人员，与国际的差距较大。现国内系统或设备的设计上也存在不足，这肯定需要一个过程。注射用水分配系统管道的灭菌可以使用过热水吗？过热水与纯蒸汽相比哪个更好？ 答：注射用水系统，并不是一个无菌系统，USP注射用水的限度标准是10CFU /100ml。国外资料均采用纯蒸汽灭菌，没有过热水灭菌的做法。 注射用水管路一般比较长，有可能在某个部位因安装不当积存空气，对灭菌效果影响较大，因为过热水主要是依靠接触传递热量。积存空气也会影响蒸汽的灭菌效果，但毕竟蒸汽的穿透性更好些。经过灭菌效果验证可将过热水灭菌视为强化的巴氏消毒。 我们不幸是文明人，入世深似一天，离自然远似一天。离开了泥土的花草，离开了水的鱼，能快活吗？能生存吗？从大自然，我们取得我们的生命；从大自然，我们应分取得我们继续的滋养。【徐志摩】
