1、第十七章 神经-肌肉接头和肌肉疾病1.神经-肌肉接头疾病 是一组NMJ间传递功能障碍疾病 (neuromuscular junction, NMJ)2.肌肉疾病主要包括周期性瘫痪、多发性肌炎等主要包括重症肌无力、肌无力综合征等 神经神经-肌肉兴奋传递功能肌肉兴奋传递功能是通过神经末梢是通过神经末梢与肌膜的特定部位与肌膜的特定部位-终板终板构成神经构成神经-肌肉肌肉突触突触联系而实现的联系而实现的神经-肌肉接头（突触）由：突触前膜: 内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡ACh释放突触间隙ACh与突触后膜(肌膜的终板)皱褶内乙酰胆碱受体(acytylcholine receptor, AChR)结合
2、概念(Definition)概 念（Definition）突触(synapse)神经神经末稍末稍 神经电冲动突触前膜突触前膜Ca2+内流内流囊泡释放囊泡释放Ach入入突触间隙突触间隙失活失活再摄取再摄取胆碱胆碱酯酶酯酶突触后膜突触后膜AChR突触后膜突触后膜去极化去极化 肌肉收缩Na+内流内流K+外流外流肌肉NMJ传递过程终板电位终板电位产生产生AChR自身抗体自身抗体使使AChR受损或减少受损或减少NMJ疾病的发病机制涉及不同的环节重症肌无力重症肌无力肉毒杆菌中毒肉毒杆菌中毒高镁血症高镁血症抑制胆碱酯酶活力，导抑制胆碱酯酶活力，导致致ACh作用过度延长作用过度延长ACh合成和释放减少合成和释
3、放减少有机磷中毒有机磷中毒Lambert-Eaton氨基甙类药物氨基甙类药物阻碍阻碍Ca2+进入神经末梢进入神经末梢美洲箭毒素美洲箭毒素与与AChR结合，阻断结合，阻断Ach与与AChR结合结合 突触突触前膜前膜突触突触间隙间隙突突触触后后膜膜肌无力 现病史：患者女性，51岁，2月前无明显诱因逐渐出现双侧上眼睑下垂，抬起费力，下午及晚上明显，清晨较轻。入院前3周出现四肢乏力，活动后明显，休息后可缓解，也呈现晨轻暮重。同时自觉进食时间较以前长，咀嚼费力，但无明显吞咽困难和饮水呛咳。发病以来，无头痛头晕、无视物成双、不伴肢体麻木或疼痛及呼吸困难。无肌肉萎缩与肌痛。大小便正常，体重未见明显变化。 既
4、往：否认特殊病史。 病例1 入院查体：神清，言利，双瞳等大正圆，D=3MM，光反射灵敏。左侧睑裂4mm，右侧睑裂6mm，双眼内视差，下视受限，无复视、眼震。双侧额纹及鼻唇沟对称，双侧软腭上抬有力，咽反射存在。双上肢远端V-级，近端IV级。双下肢远端V级，近端IV+级。四肢肌肉无明显萎缩与压痛，腱反射对称（+），病理征（）。感觉系统、共济运动正常。？ 病例1 实验室检查4血尿便常规、电解质、甲功和肝肾功正常。心肌酶 正常，免疫八项正常。4AChR-Ab ：突触前膜1.09（正常值1.1）， 突触后膜1.23（正常值1.1）4电生理检查：右眼轮匝肌低频刺激波幅降低 41% ， 高频刺激波幅递减17
5、%。4疲劳试验：眨眼试验（+）4新斯的明试验：（+）4胸部CT：前纵膈23.4cm低密度影，增强不均匀 强化。肺内正常。 病例1第一节 重症肌无力(Myasthenia Gravis, MG)1. 重症肌无力(MG)的概念、临床表现及治疗2. MG有哪些临床诊断试验3. MG危象的概念、类型及临床表现、鉴别诊断及抢救原则4. MG与肌无力综合征的鉴别本章重点Thomas Willis (1621-1675) an English doctor In 1672, he wrote about “a woman who temporarily lost her power of speech an
6、d became mute as a fish”. HistorySamuel Wilks (1824-1911)a British physician, biographer In 1877, he was credited for the first description and for havingnoted that the medulla was freeof disease.History “Erb-Goldflam syndrome” Wilhelm Heinrich Erb (1840-1921)a German neurologist the first reasonabl
7、y complete accounts (1878).Samuel Goldflam (1852-1932)a Polish neurologistbest known for his brilliant 1893 analysis of MGHistoryFriedrich Jolly (1844-1904)a German neurologist, psychiatristmyasthenia gravis pseudoparalytica Mary Broadfoot Walker (1888-1974) a British physician first demonstrated th
8、e effectiveness of physostigmine神经-肌肉接头处 (neuromuscular junction) 定位 发生传递障碍的 (transmission disfunction) 获得性 (acquired ) 自身免疫病 (auto-immune disease) 定性神经肌肉接头神经肌肉接头MG概概 念念（Definition）与自身抗体介导的神经-肌肉接头处突触后膜上乙酰突触后膜上乙酰胆碱受体胆碱受体(AchR)受损有关受损有关1、发病机制病因病因&发病机制发病机制 ）1、免疫学说：病因胸腺肌样细胞胸腺肌样细胞AChR构型改变构型改变AChRAb病毒、非病毒、
9、非特异性感特异性感染因子染因子4MG患者常见胸腺异常，15%MG患者合并胸腺瘤，70%的MG患者胸腺肥大、淋巴滤泡增生抗原抗抗原抗体相互体相互作用作用新抗体新抗体肌细胞肌细胞AChR神经肌神经肌接头接头4 80%90%的的MG患者外周血可检出患者外周血可检出AChR-Ab,其他肌无力患者通常其他肌无力患者通常()4许多AChR-Ab()患者可检出抗肌肉特异性受体 酪氨酸激酶抗体(MuSK), 也可能是免疫介导的 病因&发病机制 MG患者常合并其他自身免疫性疾病1、免疫学说：病因病因&发病机制 2、遗传学说：A familial predisposition is found in 5% of
10、the cases 与人类白细胞抗原（HLA）基因相关性， MG患者HLA(B8, DR3, DQB1)基因型频率较高Pathology Thymus Neuromuscular Joint Muscle fibers 4人群发病率820/10万4患病率约50/10万4发病年龄两个高峰： 2040岁, 女性男性，23倍 4060岁，男性居多4胸腺瘤: 5060岁MG患者多见, 95% generalized MG; 60-80% ocular MG Specificity: 如果在明显无力的肌肉上进行SFEMG时颤抖正常而且没有阻滞， 则基本可以排除MG的诊断。 They may also o
11、ccur in MND, peripheral neuropathy, myopathy.3血血AChR-Ab滴度测定滴度测定485%90%全身型、50%60%单纯眼肌型 患者血AChR-Ab滴度，特异性可达99%，敏感性为88%。但滴度正常不能排除诊断4也可见于其他情况：线粒体肌病、SLE等等实验室检查4、疲劳试验疲劳试验(Jolly试验试验)受累肌肉重复活动后使肌无力明显加重实验室检查下蹲眨眼咀嚼50次次Jolly.mpg4新斯的明(neostigmine)试验 新斯的明0.5-1.0mg+阿托品0.5mg, im。每10分钟一次，共观察60分钟。20分钟后肌无力症状明显减轻为阳性4依氯酚
12、铵(tensilon)试验5、抗胆碱酯酶药物试验实验室检查注射前注射后诊断活动后无力、休息或抗胆碱酯酶药物缓解晨轻暮重的骨骼肌易疲劳新斯的明或依氯酚铵试验阳性低频重复电刺激神经时相应肌肉动作电位波幅递减10%以上阳性血清AChR-Ab增高神经肌肉接头突触后膜皱褶减少AChR减少。除外其他疾病。重症肌无力的研究现状。中国神经科学杂志，2002，18：473-476最新标准诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 (1) Lambert-Eaton综合征也称肌无力综合征, 是一组累及胆碱能突触的自身免疫病 4小细胞肺癌最常见, 60%的小细胞肺癌患者 有不同程度的Lambert-Eaton综合征4其他如胃癌
13、、前列腺癌&直肠癌等4偶与自身免疫病(恶性贫血、系统性红斑狼 疮等)有关, 或查不到病因确认与原发肿瘤有关, 约2/3的患者伴癌肿病因 (1) Lambert-Eaton综合征抗肿瘤抗体与周围神经末梢突触前膜电压门控性钙通道发生交叉反应, 影响ACh释放发病机制 神经肌肉传递障碍副肿瘤病变(1) Lambert-Eaton综合征 男性患者居多, 多在5070岁发病 神经症状常早于肿瘤症状, 潜伏期可长达5年临床表现 (1) Lambert-Eaton综合征. 表现肌无力&易疲劳, 患肌分布与MG不同4肢体近端肌（骨盆带肌）&躯干肌症状明显, 4活动后疲劳，短暂用力收缩后肌力反而增 强，持续收缩
14、后又呈疲劳状态。 眼外肌不受累, 咽喉肌较少受累 常见膝、踝反射消失临床表现 . 常发生口干, 少汗, 便秘, 阳痿等自主神经症状 (1) Lambert-Eaton综合征临床未表现肌无力的肌肉也可出现1. 神经重复电刺激检查高频刺激使递质释放增加所致低频电刺激波幅变化不大高频电刺激运动神经反应幅度增高220倍,波幅增高200%为(+)与MG表现相反(1) Lambert-Eaton综合征Lambert-Eaton综合征低频波幅递减-5Hz右面神经MG高频波幅递增至200%以上 -20Hz 左尺神经可呈(+)反应, 但不如MG敏感 3. NMJ突触前膜电压门控性钙通道自身Ab-P/Q亚型, 对
15、任何病因Lambert-Eaton综合征均呈高度敏感性 &特异性4. AChR-Ab阴性, 个别病例合并眼睑下垂& AChR-Ab水平增高 2. 新斯的明试验(1) Lambert-Eaton综合征1. 抗胆碱酯酶药无效2. 盐酸胍2550mg/(kg.d), 分34次, p.o. 可对严重残疾患者有益 药物副作用: 骨髓抑制, 肾功能衰竭 治疗 (1) Lambert-Eaton综合征3. 病因治疗 手术切除肺癌即使对原发病无效, 常可 改善肌无力症状鉴别诊断鉴别诊断类重症肌无力综合征（ Lambert-Eaton Myasthenic syndrom，LEMS）MGLambert-Eato
16、n综合征综合征病变性质及部位病变性质及部位自身免疫病自身免疫病, , 突触后膜突触后膜AChRAChR病病变导致变导致NMJNMJ传递障碍传递障碍自身免疫病自身免疫病, , 累及胆碱能累及胆碱能突触前膜突触前膜电压依赖性电压依赖性钙通道钙通道患者性别患者性别女性居多女性居多男性居多男性居多伴发疾病伴发疾病其他自身免疫病其他自身免疫病癌症癌症, , 如肺癌如肺癌临床特点临床特点眼外肌、延髓肌受累眼外肌、延髓肌受累, , 全身性全身性骨骼肌波动性肌无力骨骼肌波动性肌无力, , 活动活动后加重、休息后减轻后加重、休息后减轻, , 晨轻晨轻暮重暮重四肢肌无力为主四肢肌无力为主, , 下肢症状重下肢症状
17、重, , 脑脑神经支配肌不受累或轻神经支配肌不受累或轻疲劳试验疲劳试验(+)(+)短暂用力后肌力增强、持续收缩后短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现又呈病态疲劳是特征性表现药物试验药物试验(+)(+)可呈可呈(+), (+), 但不明显但不明显低频低频 高频重复电刺激高频重复电刺激波幅均降低波幅均降低, , 低低频更明显频更明显90%90%有有高频可使波幅增高高频可使波幅增高血清血清AChR-AbAChR-Ab水平水平增高增高不增高不增高2、肉毒杆菌中毒肉毒杆菌中毒 ：4作用于突触前膜阻碍了神经作用于突触前膜阻碍了神经-肌接头的传递功能肌接头的传递功能 (阻碍钙离子阻碍钙离子
18、进入神经末梢造成进入神经末梢造成乙酰胆碱释放障碍乙酰胆碱释放障碍) 4 临床表现为临床表现为对称性对称性的脑神经损害和骨骼肌瘫痪。的脑神经损害和骨骼肌瘫痪。4多有肉毒杆菌中毒多有肉毒杆菌中毒 的流行病学史。的流行病学史。4新斯的明试验阴性鉴别诊断鉴别诊断3、线粒体脑肌病线粒体脑肌病 ：慢性进行性眼肌麻痹（：慢性进行性眼肌麻痹（CPEO）4波动性无力，休息后好转，波动性无力，休息后好转，4新斯的明试验无效或弱新斯的明试验无效或弱4低频刺激无衰减，低频刺激无衰减，4AChR-抗体无，抗体无，4肌活检可诊断肌活检可诊断(破碎红纤维破碎红纤维)。鉴别诊断鉴别诊断4、多发性肌炎4三联征：四肢近端肌无力、
19、肌肉压痛，肌萎缩4无波动，进行性进展4血清肌酶CK增高4免疫指标异常：抗核抗体甚至干燥综合征抗体（+）4新斯的明无效4低频电刺激阴性鉴别诊断鉴别诊断5、延髓麻痹4后组脑神经受累出现咽喉肌无力4无波动，进行性进展4血清肌酶明显增高4疲劳试验阴性4新斯的明无效鉴别诊断鉴别诊断6、其他肌无力4肌病：甲亢性肌病、进行性营养不良4周期性瘫痪4周围神经病：GBS、动眼神经麻痹4运动神经元病：进行性脊肌萎缩4脊髓病：脊髓炎等4脂质沉积症 肌无力 易疲劳 服维生素B2效果好鉴别诊断鉴别诊断假肥大型肌营养不良症假肥大型肌营养不良症鸭步治疗 溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)，60mg口服
20、，4次/d。病人吞咽困难，可在餐前30分钟服药、晨起行走无力可起床前服药少数患者可用新斯的明12mg，肌肉注射 可改善症状，但不能影响病程1、对症抗胆碱酯酶药溴新斯的明 15-30mg口服，4次/d，3060分钟起效毒蕈碱样症状：xun腹痛、腹泻、恶心、呕吐、流涎、支气管分泌物增多、流泪、瞳孔缩小和出汗等副作用给予阿托品0.4mg可减轻治疗 1、对症抗胆碱酯酶药观察体征瞳孔平滑肌括约肌腺体分泌2、病因治疗治疗 长效免疫治疗4胸腺切除术：首选4糖皮质激素：甲基泼尼松龙4免疫抑制(环磷酰胺, 硫唑嘌呤）4血浆置换：4静脉免疫球蛋白短效免疫治疗危象适用治疗 4非胸腺瘤：胸腺切除4胸腺瘤：胸腺切除 局
21、部放疗外科治疗术后术前术中术前术后胸部CT(纵隔窗)胸腺瘤治疗 胸腺切除60岁MG患者 全身型MG(包括老年患者) 眼肌型合并胸腺瘤 眼肌型伴复视对抗胆碱酯酶药不敏感者 约80%无胸腺瘤患者术后症状可缓解治疗 胸腺切除病因治疗 症状严重患者一般不宜胸腺切除可改善&缓解症状, 疗效常在数月或数年后显现v 抗胆碱酯酶药反应较差, 已行胸腺切除患者适用Cushing综合征, 高血压, 糖尿病, 胃溃疡,白内障, 骨质疏松, 戒断综合征等 副作用病因治疗治疗 皮质类固醇小剂量递增法： 隔 日20mg/d，每周递增1 0mg, 到 6080mg/d晨服 4-5d后515mg数年维持 门诊隔日用药可减轻副
22、作用, 1个月症状改善, 数月疗效达峰冲击疗法：甲基泼尼松龙1g/d, 连用35d, 地塞米松1020mg/日 79天 13个疗程 泼尼松口服515mg1年以上用于反复发生危象&大剂量泼尼松不缓解，已用插管和呼吸机治疗 皮质类固醇v剂量激素用药早期肌无力可能加剧, 应住院治疗, 剂量&疗程个体化硫唑嘌呤(azathioprine)23mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)开始4严重或进展型病例胸腺切除术后用抗胆碱酯酶药 改善不明显可试用4激素疗效不佳或不能耐受，不能应用激素的患者骨髓抑制, 易感染应定期检查血液分析&肝、肾功能, 白细胞女，4多于饱餐或过劳起病,注射胰岛素、肾上腺素、 大
23、量葡萄糖能诱发4肌无力表现：四肢弛缓性对称性瘫，4无力自双下肢开始, 对称性, 近端为著, 严重者 可致呼吸麻痹、小便潴留。 临床表现低血钾型周期性瘫痪4 甲亢性周期性瘫痪，发作频率较高，持 续时间短，1天内4 肌张力低、腱反射减弱或消失临床表现低血钾型周期性瘫痪4发作期血清低钾，常见低血钾(远端远端发作间正常发作间正常血钾血钾低钾周期低钾周期性麻痹性麻痹感觉障碍有无末梢型末梢型传导传导束型束型脊髓脊髓病变病变周围周围神经病神经病MGL-E肌电图肌电图肌源性肌源性神经源性神经源性肌肌电电图图磁磁共共振振运动运动神经神经元病元病肌肌活活检检多发性肌炎多发性肌炎肌营养不良肌营养不良可出现呼吸肌麻痹
24、的疾病MGGBS脊髓炎脊髓炎周期性麻痹周期性麻痹定位定位N-M接头接头周围神经周围神经脊髓脊髓肌膜钙通道肌膜钙通道临床临床特点特点易疲劳易疲劳晨轻暮重晨轻暮重末梢型末梢型感觉、感觉、运动障碍运动障碍传导束型传导束型感觉运动障碍感觉运动障碍（横贯性）（横贯性）反复发作反复发作发作间正常发作间正常颅神经颅神经受累受累实验室实验室检查检查疲劳试验疲劳试验(+) AchRAbCSF蛋白蛋白细胞分离细胞分离脊髓脊髓MRI髓内异常信号髓内异常信号血钾血钾电生理电生理高低频刺激高低频刺激波幅均波幅均降低降低周围神经损周围神经损害害治疗治疗有效有效抗胆碱酯酶抗胆碱酯酶免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制补钾补钾鉴
25、别诊断 现病史：患者，女性，51岁，2月前无明显诱因逐渐出现双侧上眼睑下垂上眼睑下垂，抬起费力，下午及晚上明显，清晨较轻。入院前3周出现四肢乏力四肢乏力，活动后明显，休息后可缓解，也呈现晨轻暮重。同时自觉进食时间较以前长，咀嚼费力咀嚼费力，但无明显吞咽困难和饮水呛咳。发病以来，无头痛头晕、无视物成双、不伴肢体麻木或疼痛及呼吸困难。无肌肉萎缩与肌痛。，大小便正常，体重未见明显变化。 既往：否认特殊病史。 病例1提上睑肌四肢骨骼肌咀嚼肌 入院查体：神清，言利，双瞳等大正圆，D=3MM，光反射灵敏。左侧睑裂4mm，右侧睑裂6mm，双眼内双眼内视差，下视受限视差，下视受限，无复视、眼震。双侧额纹及鼻唇
26、沟对称，双侧软腭上抬有力，咽反射存在。双上肢远端V-级，近端IV级。双下肢远端V级，近端IV+级。四肢肌肉无明显萎缩与压痛，腱反射对称（+），病理征（）。感觉系统、共济运动正常。 病例1内直肌下直肌定位诊断神经-肌接头：突触后膜提上睑肌 实验室检查4血尿便常规、电解质、甲功和肝肾功正常。心肌酶 正常，免疫八项正常。4AChR-Ab ：突触前膜1.09（正常值1.1）， 突触后膜1.23（正常值1.1）4电生理检查：右眼轮匝肌低频刺激波幅降低 41% ， 高频刺激波幅递减17%。4疲劳试验：眨眼试验（+）4新斯的明试验：（+）4胸部CT：前纵膈23.4cm低密度影，增强不均匀 强化。肺内正常。
27、病例1MG本病例本病例患者性别4060岁男性居多女性，51岁伴发疾病可其他自身免疫病无临床特点眼外肌延髓肌受累全身性骨骼肌易疲劳晨轻暮重眼外肌咀嚼肌四肢骨骼肌受累易疲劳晨轻暮重疲劳试验(+)(+)药物试验(+)(+)低高频重复电刺激低频刺激波幅均降低10%以上低频刺激波幅降低 41% 高频波幅降低 17%血清AChR-Ab增高（后膜）增高（后膜）定性诊断 思思 考考 题题4疲劳试验和新斯的明试验阳性是否可确诊为MG？为什么？4其它发生在神经-肌肉接头处的疾病还有什么？参参 考考 书书4 王维治主编，王维治主编，神经病学神经病学第一版，第十三章，第一版，第十三章，1173-1192页，人民卫生出版社，页，人民卫生出版社，2006。4Armstrong SM, Schumann L.“Myasthenia gravis: diagnosis and treatment.” J Am Acad Nurse Pract. 2003 Feb;15(2):72-8.4 Ceremuga TE, Yao XL, McCabe JT.“Etiology, mechanisms, and anesthesia implications of autoimmune myasthenia gravis.” AANA J. 2002 Aug;70(4):301-10.
