1、第九章第九章 二氢吡啶类通道阻滞药物的分析二氢吡啶类通道阻滞药物的分析l二氢吡啶类（dihydropyridines，DHP）钙通道阻滞剂，也称钙拮抗剂（calcium antagonist）,是目前临床上特异性最高、作用最强的一类钙拮抗剂，广泛应用于缺血性心血管疾病、高血压、脑血管疾病等的治疗。l第一个DHP类的代表药物硝苯地平第一节第一节 结构与性质结构与性质苯基-1,4-二氢吡啶母核为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失。3,5位酯基为必要基团，酯基中烷氧基不同时，活性增大，同时具有立体选择性4位为苯环取代，苯环邻位或间位有吸电子基团时，活性增加。常见二氢吡啶类药物的结构与物理性质常
2、见二氢吡啶类药物的结构与物理性质苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平Amlodipine BesylateC20H25ClN2O5C6H6O3S 567.05白色或类白色粉末。白色或类白色粉末。在甲醛或在甲醛或N,N-二甲基二甲基甲酰胺中易溶，在乙甲酰胺中易溶，在乙醇中略溶。醇中略溶。非洛地平FelodipineC18H19Cl2NO4 384.25 白色至淡黄色结晶或结晶性粉末；无臭；遇光不稳定。在丙酮、甲醇或乙醇中易溶，在水中几乎不溶。 熔点 141145 伊拉地平 IsradipineC9H21N3O5 371.39白色结晶性粉末。在丙酮中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。熔点约168 拉西地
3、平拉西地平LacidipineC26H33NO6 455.6白色至淡黄色结晶性粉白色至淡黄色结晶性粉末。在丙酮中易溶，在末。在丙酮中易溶，在无水乙醇中略溶，在水无水乙醇中略溶，在水中几乎不溶。中几乎不溶。熔点约熔点约178盐酸尼卡地平 Nicardipine HydrochlorideC26H29N3O6HCl 515.99淡黄绿色结晶性粉末。在甲醇和冰醋酸中易溶，在乙醇中略溶，在水、乙腈和醋酐中微溶。遇光不稳定。熔点：167171硝苯地平 Nifedipine C17H18N2O6 346.34黄色结晶性粉末；无臭；遇光不稳定。在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点 17
4、1175尼伐地平尼伐地平 NilvadipineC19H19N3O6 385.37黄色结晶性粉末。在乙腈中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点 167171尼莫地平NimodipineC21H26N2O7 418.45淡黄色结晶性粉末或粉末；无臭；遇淡黄色结晶性粉末或粉末；无臭；遇光不稳定。在丙酮、三氯甲烷或乙酸光不稳定。在丙酮、三氯甲烷或乙酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶中微溶，在水中几乎不溶熔点熔点 124128尼索地平NisoldipineC20H24N2O6 388.41黄色结晶性粉末；无臭；遇光不稳定。在丙酮或
5、三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点 148152尼群地平 NitrendipineC18H20N2O6 360.37黄色结晶或结晶性粉末；无臭；遇光易变质。在丙酮或三氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点 157161二、主要理化性质二、主要理化性质l1、二氢吡啶环的还原性l二氢吡啶类药物分子中有二氢吡啶环，具有还原性。 可用氧化还原反应鉴别或氧化还原滴定法进行含量测定。l2、硝基的氧化l苯环上大多有硝基，硝基具有氧化性，可被还原为芳伯氨基，进一步用重氮化-偶合反应鉴别。l3、二氢吡啶环氨基质子解离性l与碱作用时,二氢吡啶环1,4-位氢均可发生解离,形成p-共轭
6、而发生颜色变化,利用该类反应可鉴别本类药物 。l4、光不稳定性l二氢吡啶类化合物遇光极不稳定，易发生光化学歧化作用，因此二氢吡啶类药物的分析应该避光操作，同时应检查引入的特殊杂质。l5、旋光性l二氢吡啶环的C4位多为手性碳原子，具有旋光性，如“左氨氯地平”。但是临床药物大多为消旋体。l6、吸收光谱特性l含苯环，在紫外光区有吸收含苯环，在紫外光区有吸收l具特征红外吸收具特征红外吸收IR第二节第二节 鉴别试验鉴别试验一、化学鉴别法与亚铁盐反应二氢吡啶类药物苯环上硝基具有氧化性，可将氢氧化亚铁氧化为红棕色氧化铁沉淀。ChP2015鉴别尼莫地平：与氢氧化钠试液反应二氢吡啶类药物丙酮溶液与氢氧化钠试液反
7、应显橙红色。ChP2015鉴别硝苯地平：沉淀反应1,4-二氢吡啶的结构可与重金属盐类形成沉淀尼莫地平+氯化汞 白色沉淀尼群地平+碘化铋钾 橙红色沉淀ChP2015鉴别尼莫地平注射液：重氮化-偶合反应苯环硝基+锌粉 H+ 芳伯氨基 重氮化偶合反应BP2015鉴别硝苯地平：取本取本品品25mg25mg，加，加10ml10ml盐酸盐酸- -水水- -乙醇混合溶液（乙醇混合溶液（1.51.5：3.5:53.5:5），微热，加入锌粒），微热，加入锌粒0.5g0.5g，放置，放置5 5分钟，过滤，滤液分钟，过滤，滤液加亚硝酸钠溶液（加亚硝酸钠溶液（10mg/L10mg/L）5ml5ml，放置，放置2 2分
8、钟，再加入氨分钟，再加入氨基磺酸铵溶液（基磺酸铵溶液（50g/L50g/L）2ml2ml，摇匀，加入盐酸萘乙二胺，摇匀，加入盐酸萘乙二胺溶液（溶液（5g/L5g/L）2ml2ml，即显，即显红色红色（持续（持续5 5分钟以上）分钟以上） 二、分光光度法紫外分光光度法本类药物均具有芳环，在紫外区有特征吸收尼群地平软胶囊的鉴别（ChP2015）：盐酸尼卡地平（JP16）：取本品及其对照品，分别加乙醇（取本品及其对照品，分别加乙醇（99.5%99.5%）溶解）溶解并稀释制成每并稀释制成每1ml1ml中含中含10g10g的供试品溶液和对照的供试品溶液和对照品溶液，照紫外品溶液，照紫外- -可见分光光度
9、法测定，供试品可见分光光度法测定，供试品溶与对照品溶液在相同波长处的吸收光谱一致。溶与对照品溶液在相同波长处的吸收光谱一致。紫外分光光度法尼群地平片的鉴定（ChP2015）:三、色谱法高效液相色谱法尼莫地平片的鉴别（ChP2015）:薄层色谱法苯磺酸氨氯地平的鉴定（ChP2015）:取本品与苯磺酸氨氯地平对照品，分别加甲醇溶解并稀取本品与苯磺酸氨氯地平对照品，分别加甲醇溶解并稀释制成每释制成每1ml1ml中含氨氯地平约中含氨氯地平约5mg5mg的溶液，作为供试品溶的溶液，作为供试品溶液与对照品溶液。照薄层色谱法（通则液与对照品溶液。照薄层色谱法（通则05020502）试验，吸）试验，吸取上述两
10、种溶液各取上述两种溶液各10l10l，分别点于同一硅胶，分别点于同一硅胶G G薄层板上，薄层板上，以甲基异丁基酮以甲基异丁基酮- -冰醋酸冰醋酸- -水（水（2:1:12:1:1）的上层液作为展开）的上层液作为展开剂，展开后，晾干，喷以稀碘化铋钾试液，供试品溶液剂，展开后，晾干，喷以稀碘化铋钾试液，供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液主斑点的位置所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液主斑点的位置和颜色相同。和颜色相同。第三节第三节 有关物质与检查有关物质与检查 二氢吡啶类药物遇光极不稳定，易发生光化学歧化作用，引入杂质因此各国药典标准中均规定在避光条件下进行有关物质检查，大多采用HPL
11、C，亦可采用TLC。一、硝苯地平中有关物质的检查硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别产生两种降解氧化产物杂质 硝苯地平 杂质（主要）对人体极为有害第四节第四节 含量测定含量测定一、铈量法利用二氢吡啶类药物的还原性，可用铈量法测定含量。也称硫酸铈法，是以Ce(SO4)2为标准溶液的氧化还原滴定法。由于酸度较低时Ce4+易水解，故本滴定在强酸条件下进行。Ce4+具有黄色，Ce3+为无色，故Ce4+自身可作指示剂，但不够灵敏，常用邻二氮菲作指示剂，终点敏锐。本法特别适合于糖浆剂、片剂等制剂的测定。硝苯地平的含量测定（硝苯地平的含量测定（ChP2015）硝苯地平与硫酸铈反应的摩尔比为1:2.用邻二氮菲指示液指示终点。终点时微过量的Ce4+将指示液中的Fe2+氧化成Fe3+，使橙红色消失，以指示终点。邻二氮菲指示液应临用新制。二、紫外-可见分光光度法本类药物在紫外光区有特征吸收，因此可用紫外-可见分光光度法测定含量。尼群地平软胶囊的含量测定（ChP2015）：三、高效液相色谱法尼莫地平分散片的含量测定（ChP2015）：四、非水溶液滴定法利用二氢吡啶的弱碱性，JP16采用非水滴定法测定盐酸尼克地平含量，以醋酐-冰醋酸（7:3）为溶剂，高氯酸滴定液滴定，电位法指示终点。
