1、第七章 颗粒剂n概述概述n颗粒剂的辅料颗粒剂的辅料n颗粒剂的制备颗粒剂的制备n颗粒剂的质量要求颗粒剂的质量要求n颗粒剂生产管理规程颗粒剂生产管理规程n颗粒剂批生产管理记录颗粒剂批生产管理记录一、概述一、概述n颗粒剂：指颗粒剂：指药材的提取物药材的提取物与适宜辅料或与部分药材细与适宜辅料或与部分药材细粉混匀，制成的干燥颗粒状剂型。粉混匀，制成的干燥颗粒状剂型。n产品：降脂颗粒、保健茶等产品：降脂颗粒、保健茶等（一）特点（一）特点(1)作用迅速、生物利用度好；作用迅速、生物利用度好；(2) 服用方便，且药材经过提取处理，体积缩小，清洁服用方便，且药材经过提取处理，体积缩小，清洁卫生；卫生；(3)
2、制剂工艺能实现工业化生产和机械包装，可利用先制剂工艺能实现工业化生产和机械包装，可利用先进设备和技术进行生产，产品质量高；进设备和技术进行生产，产品质量高；( 4) 因含糖较多，贮存、包装不当时，易引湿吸潮、软因含糖较多，贮存、包装不当时，易引湿吸潮、软化或结块，影响质量。化或结块，影响质量。（二）分类：（二）分类：(1) 可溶性颗粒剂：绝大多数为水溶性冲剂，以开水冲可溶性颗粒剂：绝大多数为水溶性冲剂，以开水冲开服用；还有个别品种为酒溶性冲剂，临用冲剂，临开服用；还有个别品种为酒溶性冲剂，临用冲剂，临用时加一定量饮用酒溶化后服用。用时加一定量饮用酒溶化后服用。 (2) 悬浮性颗粉剂：其中含有一
3、部分药材细粉，加开水悬浮性颗粉剂：其中含有一部分药材细粉，加开水呈混悬状，如桔红冲剂、复脉冲剂。呈混悬状，如桔红冲剂、复脉冲剂。(3) 泡腾冲剂：加水冲化时，产生大量二氧化碳气泡，泡腾冲剂：加水冲化时，产生大量二氧化碳气泡，如山楂泡腾冲剂。如山楂泡腾冲剂。（三）流态化制粒设备（三）流态化制粒设备n流态化设备具备良好的流态操作过程，气固两相大面流态化设备具备良好的流态操作过程，气固两相大面积接触，传热传质快，较传统工艺倍提高工作效率；积接触，传热传质快，较传统工艺倍提高工作效率；n完成的剂型流动性好，在制粒中得以广泛应用。完成的剂型流动性好，在制粒中得以广泛应用。二、颗粒剂的辅料二、颗粒剂的辅料
4、（一）稀释剂（一）稀释剂n糖粉：蔗糖磨成的细粉，具有矫味和黏合作用。一般糖粉：蔗糖磨成的细粉，具有矫味和黏合作用。一般先经先经低温干燥后粉碎低温干燥后粉碎，过，过80-100目筛备用；容易吸潮目筛备用；容易吸潮结块，注意密封保存。结块，注意密封保存。n糊精：在冲剂制粒时，具有黏合作用，使颗粒晶于成糊精：在冲剂制粒时，具有黏合作用，使颗粒晶于成形。在冲剂以水化开后，能增加稠度，改善外观和起形。在冲剂以水化开后，能增加稠度，改善外观和起助悬作用。溶于水，不溶于乙醇，不宜用作酒溶性颗助悬作用。溶于水，不溶于乙醇，不宜用作酒溶性颗粒剂。本品在使用前应低温干燥，过筛备用。粒剂。本品在使用前应低温干燥，过
5、筛备用。n药物细粉：药物细粉：（1）贵重细料药，充分利用药材；）贵重细料药，充分利用药材；（2）含芳香挥发性成分的药材，用量少，且挥发性成分）含芳香挥发性成分的药材，用量少，且挥发性成分不易用蒸馏法提出者；不易用蒸馏法提出者；（3）不宜长时间加热的药材，可用）不宜长时间加热的药材，可用100 -120目细粉兑目细粉兑入，加入药材细粉，可适当减少一般赋形剂的用量。入，加入药材细粉，可适当减少一般赋形剂的用量。（二）包封剂（二）包封剂n目的：目的：保存颗粒剂中挥发性成分、增加溶解度、改善保存颗粒剂中挥发性成分、增加溶解度、改善药物的苦味药物的苦味。n环糊精是常用的包封剂，其可减少药物与周围环境的环
6、糊精是常用的包封剂，其可减少药物与周围环境的接触，具有许多特殊的作用，如可保存挥发性成分，接触，具有许多特殊的作用，如可保存挥发性成分，防止氧化和分解，可使得发性液体、油状液体粉末化防止氧化和分解，可使得发性液体、油状液体粉末化并增加药物溶解度，降低药物的苦味。并增加药物溶解度，降低药物的苦味。（三）泡腾剂（三）泡腾剂n在泡腾颗粒剂中常加在泡腾颗粒剂中常加枸橼酸枸橼酸(或酒石酸或酒石酸)与碳酸氢钠与碳酸氢钠，两者混合一起，遇水产生二氧化碳气体，使颗粒剂呈两者混合一起，遇水产生二氧化碳气体，使颗粒剂呈泡腾状。泡腾状。（四）润滑剂（四）润滑剂n在块形颗粒剂压块时，由于冲头和模孔表面积大，较在块形颗
7、粒剂压块时，由于冲头和模孔表面积大，较易黏冲，需选择适宜的润滑剂。易黏冲，需选择适宜的润滑剂。三、颗粒剂的制备三、颗粒剂的制备n（一）提取（一）提取n水提醇沉工艺水提醇沉工艺：药材加水煎煮：药材加水煎煮 2-32-3次。含挥发性成分次。含挥发性成分的药材，先用水蒸气蒸溜法收集挥发油，水液及药渣的药材，先用水蒸气蒸溜法收集挥发油，水液及药渣与其余药物一同煎煮，若用多级提取器则煎煮与蒸馏与其余药物一同煎煮，若用多级提取器则煎煮与蒸馏可同时进行。合并煎液，浓缩至稠膏状，加可同时进行。合并煎液，浓缩至稠膏状，加50-80%50-80%乙乙醇，充分搅拌后，放置使沉淀醇，充分搅拌后，放置使沉淀，分取醇液，
8、沉淀物以，分取醇液，沉淀物以乙醇洗涤，洗液与滤掖合并，减压回收乙醇，并浓缩乙醇洗涤，洗液与滤掖合并，减压回收乙醇，并浓缩成稠膏状。成稠膏状。 n醇提工艺：多采用渗漉法、醇提工艺：多采用渗漉法、 浸渍法及回流提浸渍法及回流提取法提出药材有效成分。分离提取液经减压回取法提出药材有效成分。分离提取液经减压回收乙醇，并浓缩至稠膏。收乙醇，并浓缩至稠膏。n水提工艺水提工艺：将药材加水煎煮并收集挥发油或采用：将药材加水煎煮并收集挥发油或采用浸渍法、渗漉法提取，提取液及药渣离心除去一浸渍法、渗漉法提取，提取液及药渣离心除去一般杂质后，离心或超过滤技术除去药滴中大分子般杂质后，离心或超过滤技术除去药滴中大分子
9、的无效成分，再用的无效成分，再用减压薄膜浓缩至清膏状减压薄膜浓缩至清膏状，直接，直接喷雾干燥得粉状浸膏，或在清膏中加入一定量的喷雾干燥得粉状浸膏，或在清膏中加入一定量的赋形剂后。喷雾干燥、制粒一步进行，得颗粒剂赋形剂后。喷雾干燥、制粒一步进行，得颗粒剂。（二）制粒（二）制粒n稠浸膏制粒：稠浸膏制粒：（1 1）取干燥糖粉和糊精置适当容器中，混合均匀，加入）取干燥糖粉和糊精置适当容器中，混合均匀，加入稠设膏搅拌均匀，必要时加适当稠设膏搅拌均匀，必要时加适当50-70%50-70%的乙醇，调整的乙醇，调整湿度制成软材，软材的软硬度一般湿度制成软材，软材的软硬度一般以手操能成团、较以手操能成团、较压则
10、散为宜。压则散为宜。然后以制粒机挤压过然后以制粒机挤压过10-1210-12目筛成颗粒。目筛成颗粒。（2 2）稠膏制粒的优点在于操作简便，制得的颗粒坚硬、）稠膏制粒的优点在于操作简便，制得的颗粒坚硬、整齐，但稠膏的黏性不能太大，否则难以制粒。整齐，但稠膏的黏性不能太大，否则难以制粒。n干浸膏制粒干浸膏制粒（1）干浸膏指将稠浸膏以）干浸膏指将稠浸膏以真空干燥真空干燥，或加糖粉或糊精稀释，或加糖粉或糊精稀释后于后于60-70干燥所的干浸膏块，以及用清膏喷雾干燥干燥所的干浸膏块，以及用清膏喷雾干燥所得的浸膏粉。所得的浸膏粉。（2）干浸膏制粒方法）干浸膏制粒方法:以浸膏粉或干浸膏块粉碎成细粉，加适量糖
11、粉与糊精混以浸膏粉或干浸膏块粉碎成细粉，加适量糖粉与糊精混合均匀，用适当浓度乙醇为润湿剂，制成颗粒。干燥后合均匀，用适当浓度乙醇为润湿剂，制成颗粒。干燥后的颗粒质量好，色泽均匀，但的颗粒质量好，色泽均匀，但操作复杂、费工操作复杂、费工。将将糖粉和糊精稀稀后糖粉和糊精稀稀后加人已干燥的浸膏块，粉碎成加人已干燥的浸膏块，粉碎成40 - 50 目细颗粒。制得颗粒呈粉末状，吸湿性较强，包装要目细颗粒。制得颗粒呈粉末状，吸湿性较强，包装要严密。严密。n稠膏与部分药材细粉混合制粒稠膏与部分药材细粉混合制粒（1 1）将部分药材粉碎成细粉，过）将部分药材粉碎成细粉，过100100目筛，加入糖粉，目筛，加入糖粉
12、，混合均匀，再加入稠浸膏，搅拌均匀，或加混合均匀，再加入稠浸膏，搅拌均匀，或加40-50% 40-50% 乙乙醇适量，制成软材制颗粒。醇适量，制成软材制颗粒。（2 2）生产颗粒剂可节省糊精、糖粉，降低成本，但在水）生产颗粒剂可节省糊精、糖粉，降低成本，但在水中呈混悬状。中呈混悬状。n泡腾颗粒剂的制粒泡腾颗粒剂的制粒（1 1）将泡腾物料）将泡腾物料枸橼酸枸橼酸( (或酒石酸或酒石酸) )与碳酸氧钠与碳酸氧钠，分别与，分别与部分糖粉、糊精、稠浸膏混合，制成两种颗粒，干燥部分糖粉、糊精、稠浸膏混合，制成两种颗粒，干燥后混匀；或将后混匀；或将部分糖粉与碳酸氢钠部分糖粉与碳酸氢钠混匀，以蒸馏水湿混匀，以
13、蒸馏水湿润后制粒，干燥，剩余糖粉与稠浸膏混匀，制软材，润后制粒，干燥，剩余糖粉与稠浸膏混匀，制软材，制颗粒，干燥，再将上述颗粒混匀，喷雾加入挥发油制颗粒，干燥，再将上述颗粒混匀，喷雾加入挥发油或香精，再加枸橼酸混匀，过或香精，再加枸橼酸混匀，过1212目筛目筛2-32-3次后分装。次后分装。（2 2）泡腾颗粒剂须注意控制干颗粒的水分，以免在服用）泡腾颗粒剂须注意控制干颗粒的水分，以免在服用前酸与碱发生反应。前酸与碱发生反应。（三）干燥、整粒（三）干燥、整粒n湿颗粒制成后，摊于洁净的铝盘或搪瓷盘内，盛放在湿颗粒制成后，摊于洁净的铝盘或搪瓷盘内，盛放在专用车架上，推进烘房，尽可能迅速干燥。干燥温度
14、专用车架上，推进烘房，尽可能迅速干燥。干燥温度一般以一般以 60-7060-70为宜，干燥时要逐渐升温为宜，干燥时要逐渐升温。n干燥程度一般控制在干燥程度一般控制在含水量为含水量为2%2%以下以下，然后再用，然后再用8-10 8-10 目筛或振动式筛选机整粒。目筛或振动式筛选机整粒。n干燥方式，可用烘烤、沸腾干燥、振动式远红外干燥干燥方式，可用烘烤、沸腾干燥、振动式远红外干燥等设备进行。等设备进行。（四）包装（四）包装n颗粒剂易于吸潮，应分装于密封的容器中贮存，颗粒剂易于吸潮，应分装于密封的容器中贮存， 一般一般以塑料袋、纸塑复合袋、铝塑袋或瓶包装。以塑料袋、纸塑复合袋、铝塑袋或瓶包装。n块形
15、颗较剂一般用防潮蜡纸或玻璃纸。最好用锡箔纸块形颗较剂一般用防潮蜡纸或玻璃纸。最好用锡箔纸分块包封后，再用硬纸盒包装，外面再用分块包封后，再用硬纸盒包装，外面再用l l层玻璃纸封层玻璃纸封严。严。n颗粒剂宜贮存于阴凉、通风、干燥处。颗粒剂宜贮存于阴凉、通风、干燥处。四、颗粒剂的质量要求四、颗粒剂的质量要求n辅料用量辅料用量n外观性状外观性状n溶化性溶化性n水分水分n硬度硬度n粒度粒度n装量差异装量差异n卫生学卫生学n辅料用量：颗粒剂加辅料量一般不超过干膏量的辅料用量：颗粒剂加辅料量一般不超过干膏量的 2 倍，或不超过清浸膏量的倍，或不超过清浸膏量的 5 倍。倍。n外观性状：颗粒剂成品应干燥，颗粒
16、均匀，色泽一外观性状：颗粒剂成品应干燥，颗粒均匀，色泽一致，无吸糊、软化、结块、潮解等现象。致，无吸糊、软化、结块、潮解等现象。n溶化性：溶化性：(1)(1)可溶性颗粒剂可溶性颗粒剂：取颗粒剂：取颗粒剂10g10g，加热水，加热水2020倍，搅拌倍，搅拌5min5min；块状冲剂；块状冲剂1 1块，称定重量，加热水块，称定重量，加热水2020倍，搅拌倍，搅拌5min 5min ，均应全部溶化，但可允许有轻微浑浊。，均应全部溶化，但可允许有轻微浑浊。(2) (2) 泡腾性颗粒剂泡腾性颗粒剂：加水后应立即产生二氧化碳气，并：加水后应立即产生二氧化碳气，并呈泡腾状呈泡腾状. .，5min 5min
17、内颗粒应分散或溶解在水中。内颗粒应分散或溶解在水中。n水分：除有特别规定外，含水量不得超过水分：除有特别规定外，含水量不得超过 5.0% 。一。一般颗粒剂照般颗粒剂照中国药典中国药典) 2010年版附录，水分测定法年版附录，水分测定法第一法测定；含挥发性成分的颗粒剂按照水分测定法第一法测定；含挥发性成分的颗粒剂按照水分测定法第二法测定。第二法测定。n硬度：取块状冲剂硬度：取块状冲剂5 5块，从块，从1m1m高处平坠于厚高处平坠于厚2cm2cm的的松木板上，不得有一块破碎缺角松木板上，不得有一块破碎缺角( (缺作破碎论缺作破碎论) )。n粒度：取单剂量包装的颗粒剂粒度：取单剂量包装的颗粒剂5 5
18、包，多剂量包装的包，多剂量包装的颗粒剂颗粒剂l l包，称定重量，置于筛内过筛。过筛时，包，称定重量，置于筛内过筛。过筛时，筛保持水平状态，左右往返轻轻筛动筛保持水平状态，左右往返轻轻筛动3min3min，不能，不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒和粉末总和，通过一号筛和能通过五号筛的颗粒和粉末总和，不得超过不得超过15% 15% 。n装量差异：单剂量包装的颗粒剂的装量差异检查，应装量差异：单剂量包装的颗粒剂的装量差异检查，应符合下表规定。凡规定检查含量均匀度的可不检查装符合下表规定。凡规定检查含量均匀度的可不检查装量差异。量差异。n卫生学检查：应符合有关规定。卫生学检查：应符合有关规定。五、颗粒
19、剂生产管理规程五、颗粒剂生产管理规程n原辅料的预处理原辅料的预处理(1)(1)原辅料使用前需核对品名、规格和数量，并目检原辅料使用前需核对品名、规格和数量，并目检，过筛，如为液体应过滤，除去异物。，过筛，如为液体应过滤，除去异物。(2)(2)处理后的原辅料应在盛器内外附有标签，写明品处理后的原辅料应在盛器内外附有标签，写明品名、规格和重量，作好记录。剩余的原辅料应立即名、规格和重量，作好记录。剩余的原辅料应立即返回中间站。返回中间站。n配料与制粒配料与制粒(1)(1)由前工序转来的细粉、稠膏（浸膏）应通过中间站或专职由前工序转来的细粉、稠膏（浸膏）应通过中间站或专职质检人员检查，并附检验合格单
20、。质检人员检查，并附检验合格单。(2)(2)配料配料前核对原辅料品名、数量、规格、批号、生产厂家，前核对原辅料品名、数量、规格、批号、生产厂家，与化验单相符，以防错投。配料计算、称量及投料应复核与化验单相符，以防错投。配料计算、称量及投料应复核，做好记录。，做好记录。(3)(3)制粒制粒时，必须粉料混合均匀后，逐渐加入稠膏或黏合剂，时，必须粉料混合均匀后，逐渐加入稠膏或黏合剂，一个批号分几次制粒，颗粒大小、松紧一致。一个批号分几次制粒，颗粒大小、松紧一致。(4)(4)对黏合剂的温度、浓度、数量等基本条件，必须按品种、对黏合剂的温度、浓度、数量等基本条件，必须按品种、特点制定必要的技术参数，严格
21、控制操作。特点制定必要的技术参数，严格控制操作。(5)(5)称盘所用的衡器，使用前校正，并称盘所用的衡器，使用前校正，并定期校验定期校验。(6)(6)所使用的容器应清洁、无异物。所使用的容器应清洁、无异物。n颗粒干燥：颗粒干燥：(1)(1)按品种规定控制湿颗粒厚度、数量，干燥过程中经常按品种规定控制湿颗粒厚度、数量，干燥过程中经常翻料，并记录；翻料，并记录；(2)(2)严格控制并定时严格控制并定时记录烘房温度，定时循环通记录烘房温度，定时循环通，防止颗，防止颗粒融溶焦糊、变质，控制颗粒水分在规定范围之内；粒融溶焦糊、变质，控制颗粒水分在规定范围之内；(3)(3)应定期检查烘房应定期检查烘房温度
22、的均匀性温度的均匀性；(4)(4)若用沸腾床干燥时，所用的若用沸腾床干燥时，所用的空气要净化处理空气要净化处理，制定出，制定出有关相应的技术参数，不断检查有无结料现象；有关相应的技术参数，不断检查有无结料现象；(5)(5)干燥后的颗粒应放凉立后装入洁净的容器中下转。干燥后的颗粒应放凉立后装入洁净的容器中下转。n整粒与混合整粒与混合(l)(l)筛去筛去不合格颗粒及药粉；不合格颗粒及药粉；(2)(2)整粒机落料斗中应装有整粒机落料斗中应装有永久磁铁永久磁铁，吸除意外进入颗粒中的，吸除意外进入颗粒中的铁屑；铁屑；(3)(3)芳香性物料按规定用量在整粒过程中芳香性物料按规定用量在整粒过程中逐渐加入逐渐
23、加入，颗粒混合，颗粒混合后，后，密闭存放密闭存放 4h 4h 以上以上，便于渗透均匀。，便于渗透均匀。(4)(4)制好颗粒装在洁净容器内，容器内外附有标签，标明品名制好颗粒装在洁净容器内，容器内外附有标签，标明品名、批号、数量、件数、日期、工号，及时送中问站；、批号、数量、件数、日期、工号，及时送中问站；(5)(5)特殊有毒品种特殊有毒品种，应在密闭室中生产，操作人员应隔离操作，应在密闭室中生产，操作人员应隔离操作，室内应装有除尘装，排出的粉尘集中处理。，室内应装有除尘装，排出的粉尘集中处理。n分装分装(1)(1)分装前核对半成品品名、规格、批号、数量，应与化验合分装前核对半成品品名、规格、批
24、号、数量，应与化验合格单相符；格单相符；(2)(2)应规定人员负责分装设备且工具的调试、养护和保管；应规定人员负责分装设备且工具的调试、养护和保管；(3)(3)机器分装前应试装，检查封口情况且装量差异，试装合格机器分装前应试装，检查封口情况且装量差异，试装合格后开机生产，定时抽样检查装填量差异及封口；后开机生产，定时抽样检查装填量差异及封口；(4) (4) 称量、检测所用的衡器，使用前应校正，定期校检验；称量、检测所用的衡器，使用前应校正，定期校检验；(5)(5)分装好的半成品装入洁净、干燥容器中，容器内外附有标分装好的半成品装入洁净、干燥容器中，容器内外附有标签，标明名称、批号、规格签，标明
25、名称、批号、规格 数量、件数、日期、工号。数量、件数、日期、工号。n包装包装(1)(1)直接接触保健食品的内包装材料应采取适当方法消毒直接接触保健食品的内包装材料应采取适当方法消毒灭菌，灭菌干燥后密封保存；灭菌，灭菌干燥后密封保存；(2)(2)包装室内温度包装室内温度 18-28 18-28 ，相对湿度，相对湿度 50%-60%50%-60% ，旋，旋转式分装机上应有吸尘罩转式分装机上应有吸尘罩排除粉尘排除粉尘；(3)(3)对包装袋及标签上的品名、规格、批号等文字，必须对包装袋及标签上的品名、规格、批号等文字，必须复核校对。包装结束后应统计包装袋及标签领用数、复核校对。包装结束后应统计包装袋及
26、标签领用数、实用数及剩余数。剩余和报废包装袋及标签按标签管实用数及剩余数。剩余和报废包装袋及标签按标签管理办法处理。理办法处理。六、颗粒批生产管理记录六、颗粒批生产管理记录n原辅料过筛记录原辅料过筛记录n制湿颗粒质量检查记录制湿颗粒质量检查记录n颗粒水分检查记录颗粒水分检查记录n整理后颗粒质量检查记录整理后颗粒质量检查记录n批混含量均匀度检查记录批混含量均匀度检查记录n装量差异检查记录装量差异检查记录n脆碎度检查记录脆碎度检查记录n包装密封性检查记录包装密封性检查记录n微生物检查记录微生物检查记录n包装检查记录包装检查记录颗粒剂制备实例（降脂宁颗粒）颗粒剂制备实例（降脂宁颗粒）n配方配方n生产
27、工艺流程生产工艺流程n原料药材的整理炮制原料药材的整理炮制n制剂操作过程和工艺条件制剂操作过程和工艺条件 决明子、山楂加水煎煮决明子、山楂加水煎煮 2 2 次，每次次，每次 2h 2h ，合并煎，合并煎液，滤过，滤液浓缩成膏；其余荷叶、何首乌用液，滤过，滤液浓缩成膏；其余荷叶、何首乌用 50% 50% 乙醇回流提取乙醇回流提取 3 3 次，第一次次，第一次3h3h，第二次，第二次2h2h，第三次，第三次 lhlh，回收乙醇，浓缩成膏。与上述浓缩膏合并，加入，回收乙醇，浓缩成膏。与上述浓缩膏合并，加入糖粉适量，混合，制成颗粒，干燥，制成糖粉适量，混合，制成颗粒，干燥，制成l000gl000g。n质量控制质量控制n半成品、成品质量标准半成品、成品质量标准（1）半成品质量标准）半成品质量标准（2）成品质量标准）成品质量标准（3 3）成品质量微生物指标）成品质量微生物指标
