1、第九章第九章 不对称合成不对称合成Chapter 9 Asymmetric Synthesis不对称合成技术不对称合成技术(Asymmetric synthesis) 基本原理基本原理：创造一个不对称的反应条件或：创造一个不对称的反应条件或环境，使取代或加成按一定的方向进行，环境，使取代或加成按一定的方向进行，从而得到手性纯化合物。从而得到手性纯化合物。 a. 应用不对称前体合成法应用不对称前体合成法：设计构建一个：设计构建一个不对称前体，由于前体分子的不对称性，不对称前体，由于前体分子的不对称性，使分子的一侧空间位阻增大，进攻试剂只使分子的一侧空间位阻增大，进攻试剂只能从位阻小的一侧进攻。此
2、法又分为不对能从位阻小的一侧进攻。此法又分为不对称加成途径和不对称取代途径。称加成途径和不对称取代途径。 实例：实例：Corey 法合成手性纯氨基酸即法合成手性纯氨基酸即属于不对称加成途径。属于不对称加成途径。NYXH2NO H*NYXNCCOOR*HydrogenationNYXNCCOOHRH*HydrogenolysisH2N CHRCO O H*+NYXHO H*HydrazonolactoneOptical pure amino acid.C CO ORO HH2O b. 应用不对称催化剂合成法应用不对称催化剂合成法： 制备一种具有特殊空间结构的加氢制备一种具有特殊空间结构的加氢催化
3、剂，这种催化剂能够识别底物催化剂，这种催化剂能够识别底物分子的潜手性面，使氢原子只能从分子的潜手性面，使氢原子只能从一个方向进行加成。一个方向进行加成。实例：铑实例：铑(I)(I)络合物为催化剂的均相络合物为催化剂的均相催化氢化法催化氢化法 OPPh2OPPh2Rh+BF4R3COOR1NHR2H2催化剂R3COOR1NHR2*H, H2O+R3COOHNH2蒋 氏催化剂 c. c. 酶动力学拆分酶动力学拆分 酶本身是一种手性分子，具有非常好的专一性催酶本身是一种手性分子，具有非常好的专一性催化活性。化活性。 消旋化氨基酸的消旋化氨基酸的 - -氨基经乙酰化以后，用蛋白水氨基经乙酰化以后，用蛋
4、白水解酶水解。解酶水解。 水解酶只能识别并且水解由水解酶只能识别并且水解由L-L-氨基酸形成酰胺键，氨基酸形成酰胺键，因此可以将因此可以将L-L- - -氨基酸游离出来。氨基酸游离出来。 蛋白水解酶不能识别蛋白水解酶不能识别 D-D-氨基酸的酰胺键，因此仍氨基酸的酰胺键，因此仍以乙酰氨基酸形式存在，从而达到分离目的（可以乙酰氨基酸形式存在，从而达到分离目的（可进一步用非酶水解的方法释放氨基酸）。进一步用非酶水解的方法释放氨基酸）。实例：色氨酸乙酰化酶动力学拆分实例：色氨酸乙酰化酶动力学拆分不对称合成方法的分类不对称合成方法的分类 根据对映异构纯的化合物的使用方式，根据对映异构纯的化合物的使用方
5、式， 第一代方法：采用手性底物第一代方法：采用手性底物 第二代方法：采用手性助剂第二代方法：采用手性助剂 第三代方法：采用手性试剂第三代方法：采用手性试剂 第四代方法：不对称催化第四代方法：不对称催化 Most important is to ensure that the configuration of a steoreogenic centre is not destroyed in a subsequent step, or even in an isolation or purification procedure.“第一代第一代” 底物控制方法底物控制方法 在已经存在的临近立体基团
6、在已经存在的临近立体基团(X*)的影响下底物的影响下底物(S)中一个新立体中心的形成。中一个新立体中心的形成。 如果试剂采用如果试剂采用R来表示，产物用来表示，产物用P表示，手性用星表示，手性用星号号*表示，则整个反应可以表示如下。表示，则整个反应可以表示如下。 *P X*RS X*(15.1)这种类型的反应需要对映异构纯的底物；这种类型的反应需要对映异构纯的底物；如：碳水化合物的许多简单反应属于这一类如：碳水化合物的许多简单反应属于这一类。Example-1：甾：甾-3-酮还原成醇酮还原成醇 四氢铝锂还原羰基生成羟基，处于平伏键四氢铝锂还原羰基生成羟基，处于平伏键, 这是试剂从分子位阻较小的
7、一面进攻而得这是试剂从分子位阻较小的一面进攻而得的异构体的异构体, 也是两种异构体中的更稳定体。也是两种异构体中的更稳定体。34HOH+LiAlH4HHOH(95% 收率；83d.e.值) 10-甲基在相反一面产生立体位阻甲基在相反一面产生立体位阻Example-2： (-)-异胡薄荷醇硼氢化异胡薄荷醇硼氢化 在含有羟基的立体中心影响下形成新的立在含有羟基的立体中心影响下形成新的立体中心。这一亲核基团和缺电子的硼烷相体中心。这一亲核基团和缺电子的硼烷相互作用使得硼氢化从分子后发生。互作用使得硼氢化从分子后发生。HHOHH5B2H6HOHHHH3BHHOHHHBH2O2HHOHHHHO(收率 9
8、4%; d.e.值 90%)“第二代第二代” 助剂控制方法助剂控制方法 通过连接通过连接“手性助剂手性助剂”(A*)使无手性底物产使无手性底物产生手性，是对以下反应导向后最终脱除得生手性，是对以下反应导向后最终脱除得到手性产物。该法特点：到手性产物。该法特点：P*-A* 是非对映异是非对映异构体混和物。构体混和物。*P A*RS A*(15.2)SA*A*P*优点，就是助剂可以回收并循环使用，优点，就是助剂可以回收并循环使用，缺点：需要两步额外的合成步骤，缺点：需要两步额外的合成步骤，一个用于引入助剂；另一个用于脱除之。一个用于引入助剂；另一个用于脱除之。1. 手性烯醇的烷基化手性烯醇的烷基化
9、 由缬氨酸衍生的唑啉环作为手性助剂，将烯醇锂由缬氨酸衍生的唑啉环作为手性助剂，将烯醇锂和含锆复杂基团交换更为有利，确保烯醇采取所和含锆复杂基团交换更为有利，确保烯醇采取所示构型示构型11和醛反应得到手性产物和醛反应得到手性产物12。 CO2HH2NHCH(CH3)2(1) LiAlH4(2) HCHO , H+NHOH(C2H5O)2ONOCOC2H5H(1) LDA(2)ZrCp2Cl2NOHHO- +ZrCp2ClOH(三步反应的总收率为71%)NOHOH*S-(+)-valine (Cp = 环戊二烯基)(三个阶段后的总收率为71%)12aCHOOH11含锆基团体积更大含锆基团体积更大
10、2. 手性氮手性氮-烯醇式烯醇式 手性唑啉环(4,5-二氢唑)高e.e.值形成的手性助剂。可从天然氨基酸衍生而得，从S,S-(+)-氨基二醇(15)衍生而得的最常用，可通过生成唑啉环保护化合物15中的OH和NH2构型，将伯醇进行选择性甲基化。 HNH2OHH15ONH2+ X-(72%)ONHH(1) NaH(2) CH3I(89%)ONHHHClH2O(85%)OHNH2HHCH3COOH+16HOHOOO手性助剂手性助剂唑啉唑啉氯霉素氯霉素副产物副产物类似氨基醇的保护方法：保护和脱保护类似氨基醇的保护方法：保护和脱保护3. 手性亚胺和腙的烷基化手性亚胺和腙的烷基化 在羰基在羰基-位进行不对
11、称烷基化的方法之一是将后位进行不对称烷基化的方法之一是将后者转化为手性亚胺和腙，采用强碱去质子化。者转化为手性亚胺和腙，采用强碱去质子化。 最有用的手性胺和肼是从氨基酸衍生而得，例如最有用的手性胺和肼是从氨基酸衍生而得，例如:NH2HOHO(i) SOCl2,CH3OH(ii) NaBH4(iii) KH,CH3INH2H(72%)22S-(-)-苯丙氨酸ONHOHOH(i) LiAlH4(ii) C2H5ONONHOHNO(i) NaH,CH3I(ii) LiH4NHOCH3NO2(83%)(72%)S-(-)-脯氨酸S-1-氨基-2-(甲氧甲基吡咯烷)(SAMP)23手性胺试剂的制备手性胺
12、试剂的制备手性胺试剂的应用实例手性胺试剂的应用实例4. 氮原子氮原子-烷基化：手性甲脒烷基化：手性甲脒 氨基氨基-位的不对称烷基化具有极高的价值，许多位的不对称烷基化具有极高的价值，许多具有生物活性的化合物具有生物活性的化合物(生物碱生物碱)在在N-邻位具有立邻位具有立体中心。氨基的体中心。氨基的-烷基化在非手性的意义上可以烷基化在非手性的意义上可以获得：如首先将氨基转化为叔丁基甲脒获得：如首先将氨基转化为叔丁基甲脒(25) 。NHH+NN-(CH3)2NHNHN25NLiNRLiR2XNR2NN2H4NR2HH2NNOO+5. 不对称迪尔斯不对称迪尔斯-阿德耳反应阿德耳反应 “第二代第二代”
13、 AS D-A反应涉及到非手性二烯和手性反应涉及到非手性二烯和手性亲二烯体，后者常常是丙烯酸衍生物。如，从易亲二烯体，后者常常是丙烯酸衍生物。如，从易得得(+)-樟脑樟脑-10-磺酸磺酸(28)衍生得烯丙酸酯衍生得烯丙酸酯29，与环，与环戊二烯的反应具有较好选择性：戊二烯的反应具有较好选择性：SO3HOSO2O(i)(ii) LiAlH4, -20,H2829(产率77%; 99% e.e.)TiCl2OCH(CH3)22NOOH烯丙酸酯烯丙酸酯Lewis acidCSA6. 立体中心的自行产生立体中心的自行产生 手性底物衍生方式使新立体中心的产生受到前者影响。如果原有中心的四面体几何形状被破
14、坏，立体化学信息则存储在一个新的中心上，原来的立体中心然后可以立体特异性地再产生。该过程使氨基酸如脯氨酸-烷基化成为可能；用它法不容易对映异构特异性生成四面体立体中心。NHHOOH(80%; 98%e.e.)(92%)NHOOHLDANOO-Li+H31NOHO*CH3I(93%)NOOHHBrH2ONHOOH(80%; 98% e.e.)(72%;88% d.e.)LiNH2NHOHONH2(在星号表示的立体中心上所 获得的非对映选择性较差)OHCHOCHO7. 手性亚砜手性亚砜 亚磺酰氯和手性醇反应，如：(-)-薄荷醇得到亚磺酸酯非对映异构体混合物，33和34。分离，采用有机锂试剂取代甲氧
15、基，得到一对手性亚砜。 S OArCl+(=Men*-OH)SArOOMen*.+SArOO.Men*3334RLi (SN2)RLiSArRO.SArR.353632Ar =O(-)-薄荷醇“第三代第三代” 试剂控制方法试剂控制方法 助剂方法的诱人之处可通过使用手性试剂而得到助剂方法的诱人之处可通过使用手性试剂而得到提高，可以直接将非手性底物直接转化为手形产提高，可以直接将非手性底物直接转化为手形产物。物。 SR*P* 该方法和第一代方法一样具有相同缺点：该方法和第一代方法一样具有相同缺点： 需要以化学计量的对映异构体纯的原料。需要以化学计量的对映异构体纯的原料。各种不对称还原方法各种不对称
16、还原方法 1采用铝锂氢的不对称还原采用铝锂氢的不对称还原 2采用硼试剂的不对称还原采用硼试剂的不对称还原 3不对称硼氢化不对称硼氢化 4不对称维蒂希类型反应不对称维蒂希类型反应“第四代第四代” 催化控制方法催化控制方法 将将“第三代第三代”方法的计量手性助剂用非手方法的计量手性助剂用非手性试剂和手性催化剂替代，可获进一步优性试剂和手性催化剂替代，可获进一步优势。势。 该法包括酶催化反应。在使用对映异构纯该法包括酶催化反应。在使用对映异构纯的起始原料上它是最经济的，使该法是最的起始原料上它是最经济的，使该法是最具有魅力。具有魅力。SR*P*催化剂各种催化不对称反应各种催化不对称反应 1催化不对称
17、烷基化催化不对称烷基化 2催化不对称共轭加成催化不对称共轭加成 3催化不对称氢化催化不对称氢化 4不对称氧化不对称氧化 5不对称氮杂环丙基化和环丙基化不对称氮杂环丙基化和环丙基化 6被酶和其它蛋白催化的反应被酶和其它蛋白催化的反应Development From chiral heterogeneous catalysis To homogeneous asymmetric catalysis Using chiral DIOP asymmetric catalyst, DIOP-Rh Mechanism will be discussed further in Section 3 Speci
18、al terms Prelog rules(Cahn-Ingold-Prelog) 测量选择性的重要参数测量选择性的重要参数: 对映异构体过量对映异构体过量 (e.e.) 生成主要异构体生成主要异构体比例减去生成少量异构体比例。比例减去生成少量异构体比例。enantiomeric excess ， 全手性全手性 (homochiral) e.e. = 100%非对映立体异构体过量非对映立体异构体过量 (d.e.) 生成主要生成主要非对映异构体比例减去生成少量非对映非对映异构体比例减去生成少量非对映异构体的比例异构体的比例diastereomeric excess。 成功的不对称合成反应的标准成
19、功的不对称合成反应的标准 具有高的具有高的e.e.值值( e.e.80具有应用价具有应用价值）值） 手性试剂易于制备并能循环使用；手性试剂易于制备并能循环使用； 可以制备可以制备R和和S两种异构体；两种异构体； 最好是催化型的合成反应。最好是催化型的合成反应。 利用反应物本身存在的手性结构利用反应物本身存在的手性结构 利用手性试剂利用手性试剂 利用手性催化剂利用手性催化剂手性药物合成实例手性药物合成实例1. 地尔硫地尔硫的手性合成：的手性合成：HClOCOCH3NSOMeONMe22. 酶催化动力学拆分酶催化动力学拆分3.手性催化不对称合成手性催化不对称合成HNH2SOMeCOOHOHOHRC
20、OOH赖氨酸_LCOOHNO2SOMeOH / H2ONO2SOHOMeOMeCOOMeNO2SOH2)SNO2transDLHHOCOOMeMeOClCH2COOMeMeOCHOHClHClNSOMeONMe2OCOCH3OCOCH3NSOMeONMe2HNSOMeOOHMeOCHOClCH2COOMeMeOOCOOMeHHDL transenzymeHOCOOMeMeOH路线路线2：酶催化动力学拆分：酶催化动力学拆分SNH2OHOHNH2SOMeNSOMeONMe2HClCOOMeHCOOMeMeOOsO4/NMOdihydroquinineMeOCOOMeOHOH23RS，MeC(OMe
21、)3COOMeMeOOOMeMe路线路线3：手性催化剂作用的不对称合成：手性催化剂作用的不对称合成SNH2OMeNH2SNSOMeONMe2HClCOOMeMeOCOOMeClMe3SiClKOAcOAcOAc 以合成以合成18-甲基炔诺酮的中间体甲基炔诺酮的中间体前手征性二酮（前手征性二酮（）为起始原料为起始原料 用一般方法还原，分用一般方法还原，分子中二羰基都能被还子中二羰基都能被还原，可产生原，可产生 ？四四 个异个异构体构体()，而，而17-羟基物羟基物(,)可环合可环合成天然构型物，成天然构型物，14-羟羟基物基物(,)环合成不环合成不需要的需要的13-型异构体。型异构体。OOO(I
22、I)四个异构体四个异构体 （）用卡尔伯斯酵母或用卡尔伯斯酵母或啤酒酵母发酵不对称还原啤酒酵母发酵不对称还原 （）中的羰基只有一个能立体专一的）中的羰基只有一个能立体专一的还原还原成羟基成羟基，而不使，而不使C14 的羰基发生消旋化，所的羰基发生消旋化，所以只得到一个以只得到一个C13及及C17的手征性中心属于的手征性中心属于 天然甾体构型的光学活性物（天然甾体构型的光学活性物（），收率），收率可达可达90%，（）继续合成最后可得产物）继续合成最后可得产物18-甲基炔诺酮（甲基炔诺酮（）。（）羰基只有一个能立体专一还）羰基只有一个能立体专一还原成羟基原成羟基啤酒酵母发酵啤酒酵母发酵 继续合成最后可得产物继续合成最后可得产物18-甲基炔诺酮甲基炔诺酮合成奥美拉唑的手性氧化试剂 将硫醚氧化为亚砜： 选择性氧化试剂：最新上市的手性药物 药物名称：奥沙利铂(Oxaliplatin) 商品名称：艾恒(Eloxatin) 开发单位：法国赛诺菲安万特公司 上市国家：法国 上市年份：2004年奥沙利铂：两个手性中心！
