1、第一章第一章 新药研究与开发概论新药研究与开发概论n从研究获得先导化合物开始到新药的上市是一个从研究获得先导化合物开始到新药的上市是一个复杂的系统的工程，涉及了药学及生物学科、化复杂的系统的工程，涉及了药学及生物学科、化学学科、临床医学等多个领域。学学科、临床医学等多个领域。n只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合理安排，才能使新药的研究和开发得以顺利进行，理安排，才能使新药的研究和开发得以顺利进行，获得安全、有效、可控的药品，为人民的健康服获得安全、有效、可控的药品，为人民的健康服务；务；n另一方面，新药的研究开发也是一个耗资和费时另一方面，新药
2、的研究开发也是一个耗资和费时的工程。的工程。 第一节第一节 新药研究与开发的过程和方法新药研究与开发的过程和方法Process and Methods of New DrugResearch and Developmentn药物的研究和开发：药物的研究和开发：研究阶段研究阶段和和开发阶段开发阶段。n研究阶段强调学术和技术意义，开发阶段则强调研究阶段强调学术和技术意义，开发阶段则强调市场价值和经济意义。市场价值和经济意义。n新药的研究是为了发现可能成为药物的化合物分新药的研究是为了发现可能成为药物的化合物分子，也称为子，也称为新化学实体新化学实体(New Chemical Entities, N
3、CE)，即在以前的文献中没有报道，即在以前的文献中没有报道过的新化合物。过的新化合物。n新药的开发则是在得到新药的开发则是在得到NCE后，通过各种评价使后，通过各种评价使其成为可其成为可上市的药物上市的药物。n药物研究中各研究之间的相互作用和关系药物研究中各研究之间的相互作用和关系化化合合物物设设计计生生物物评评价价药药理理、药药效效毒毒理理、药药物物代代谢谢研研究究化化学学、物物理理等等性性质质研研究究定定性性、定定量量构构效效关关系系研研究究生生物物、生生物物化化学学、生生物物物物理理性性质质研研究究一、药物发现的过程一、药物发现的过程（Process of Drug Discovery）
4、n通常新药的发现分为四个主要的阶段：通常新药的发现分为四个主要的阶段：n靶分子的确定和选择；靶分子的确定和选择；n靶分子的优化；靶分子的优化；n先导化合物的发现；先导化合物的发现；n先导化合物的优化。先导化合物的优化。n靶分子的确定和选择：靶分子的确定和选择：影响靶分子确定的因素很影响靶分子确定的因素很多，主要包括用于治疗的疾病类型，临床要求，多，主要包括用于治疗的疾病类型，临床要求，筛选方法和模型的建立。此外，研究者的研究能筛选方法和模型的建立。此外，研究者的研究能力和水平，对疾病病理过程的认识，以及商业和力和水平，对疾病病理过程的认识，以及商业和经济的因素等，对靶分子的确定和选择都会起到经
5、济的因素等，对靶分子的确定和选择都会起到重要的影响。重要的影响。n近年来由于科学技术的发展，特别是生物技术的近年来由于科学技术的发展，特别是生物技术的发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶被克隆发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶被克隆和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。n靶分子的优化：靶分子的优化：是在确定了所研究的靶分子后，是在确定了所研究的靶分子后，对靶分子的结构以及与配基的结合部位，结合强对靶分子的结构以及与配基的结合部位，结合强度以及所产生的功能等所进行的研究。度以及所产生的功能等所进行的研究。n靶分子可以发展成为筛选的工具，或用于高通量
6、靶分子可以发展成为筛选的工具，或用于高通量筛选。在此基础上还可以利用筛选。在此基础上还可以利用X-射线单晶衍射技射线单晶衍射技术，核磁共振技术、计算机辅助药物设计术，核磁共振技术、计算机辅助药物设计（CADD）技术等研究这些靶分子（多为酶或蛋）技术等研究这些靶分子（多为酶或蛋白）的结构以及与配体的作用，开展白）的结构以及与配体的作用，开展新化合物的新化合物的设计设计。n先导化合物的寻找和发现：先导化合物的寻找和发现：在选定靶分子后，接在选定靶分子后，接着要寻找对靶分子有较高亲和力，能产生较高活着要寻找对靶分子有较高亲和力，能产生较高活性和选择性的先导化合物。性和选择性的先导化合物。n先导化合物
7、的优化：先导化合物的优化：是在确定先导化合物后所展是在确定先导化合物后所展开的进一步研究，对于先导化合物，不仅要求其开的进一步研究，对于先导化合物，不仅要求其具有亲和性，一定的活性和选择性，还应该具有具有亲和性，一定的活性和选择性，还应该具有较好的生物利用度，化学稳定性以及对代谢的稳较好的生物利用度，化学稳定性以及对代谢的稳定性。影响这些特性的是化合物内在的理化性质，定性。影响这些特性的是化合物内在的理化性质，开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获得药效最佳，副作用最少的新化学实体。得药效最佳，副作用最少的新化学实体。n新药的研究过程是一个复杂的涉
8、及多门学科的过新药的研究过程是一个复杂的涉及多门学科的过程，不仅需要研究化合物的结构与活性之间的关程，不仅需要研究化合物的结构与活性之间的关系（系（构构-效关系效关系），还要研究该化合物的结构与代），还要研究该化合物的结构与代谢之间的关系（谢之间的关系（构构-代关系代关系）及结构与毒性之间的）及结构与毒性之间的关系（关系（构构-毒关系毒关系），这样才能使药物顺利上市，），这样才能使药物顺利上市，应用于临床，发挥低毒高效的治疗作用。应用于临床，发挥低毒高效的治疗作用。二、新药的开发阶段二、新药的开发阶段( The Development of New Drugs )n新药的开发阶段是居于新药的发
9、现研究和市场化新药的开发阶段是居于新药的发现研究和市场化之间的重要过程。这一阶段主要分为二个部分，之间的重要过程。这一阶段主要分为二个部分，前期开发和后期开发。前期开发和后期开发。n进入新药研究与开发阶段的具有一定活性的新化进入新药研究与开发阶段的具有一定活性的新化合物称之为合物称之为研究中的新药研究中的新药（Investigating New Drugs，IND）。）。 新新药药开开发发过过程程中中前前期期和和后后期期开开发发研研究究的的内内容容前前期期开开发发后后期期开开发发药药物物制制备备工工艺艺和和剂剂型型工工艺艺研研究究长长期期稳稳定定性性研研究究临临床床前前的的药药理理、药药效效学
10、学研研究究最最终终剂剂型型的的确确立立亚亚急急性性毒毒性性研研究究后后期期的的期期临临床床研研究究长长期期毒毒性性研研究究期期临临床床研研究究特特殊殊毒毒理理学学研研究究新新药药报报批批资资料料整整理理三三致致( (致致癌癌, ,致致畸畸, ,致致突突变变) )试试验验研研究究新新药药申申报报和和评评价价有有选选择择的的期期临临床床研研究究新新药药上上市市后后的的再再评评价价早早期期的的期期临临床床研研究究I IN ND D申申请请n在新药研究和开发过程中，有许多规范化的管理在新药研究和开发过程中，有许多规范化的管理和要求，以确保新药研究的可靠性。和要求，以确保新药研究的可靠性。n药品的生产必
11、须在符合药品的生产必须在符合GMP（Good Manufacturing Practice）的条件下进行；）的条件下进行；n临床前的试验必须在符合临床前的试验必须在符合GLP（Good Laboratory Practice）的条件下进行；）的条件下进行；n临床研究必须在符合临床研究必须在符合GCP（Good Clinic Practice）的条件下进行。）的条件下进行。n在完成了所有的研究后，研发机构或制药公司将在完成了所有的研究后，研发机构或制药公司将研究资料整理后向所在国家的管理部门提出研究资料整理后向所在国家的管理部门提出新药新药申请申请(New Drug Application, N
12、DA)，还需，还需要数月或数年获批准后才可能上市。要数月或数年获批准后才可能上市。第二节第二节 药物合成研究和质量标准药物合成研究和质量标准（The Synthetic Research and Quantity Standard of Drugs）一、药物合成及工艺研究一、药物合成及工艺研究 ( The Synthetic Research of Drugs )n在新药发现时期，主要是合成新化合物，注重的在新药发现时期，主要是合成新化合物，注重的是化合物合成速度，尽快地得到数十到数百毫克是化合物合成速度，尽快地得到数十到数百毫克样品，以供筛选之用。样品，以供筛选之用。n组合化学组合化学，是一
13、种新的合成策略，可在某一时间，是一种新的合成策略，可在某一时间合成大量的化合物。组合合成方法在对先导化合合成大量的化合物。组合合成方法在对先导化合物优化时特别有用。物优化时特别有用。 n一旦新药研究进入一旦新药研究进入IND阶段，就要进行大规模的阶段，就要进行大规模的制备。这时就需要对合成工艺进行优化，既要考制备。这时就需要对合成工艺进行优化，既要考虑生产成本，也要考虑环境友好。虑生产成本，也要考虑环境友好。对乙酰氨基酚的合成工艺研究对乙酰氨基酚的合成工艺研究路线路线1：邻硝基酚副产物难以避免。：邻硝基酚副产物难以避免。路线路线2：需要贵金属铂；第二步重排不易控制。：需要贵金属铂；第二步重排不
14、易控制。路线路线3：苯酚经：苯酚经Fries重排得对羟基苯乙酮，再和羟胺反重排得对羟基苯乙酮，再和羟胺反应形成肟，经应形成肟，经Beckman重排得到对乙酰氨基酚。重排得到对乙酰氨基酚。HOHONO2HONH2Ac2OHONHCOCH3NO2NHOHHOHOC CH3OHOC CH3NOHHNO3H2SO4PtAc2ONH4OHHCl贵贵金金属属铂铂(1)(2)(3)二、药品质量和质量标准二、药品质量和质量标准 ( The Quantity and Quantity Standard of Drugs)n评定药物质量主要须考虑以下两个方面：评定药物质量主要须考虑以下两个方面：（1）药物的疗效和
15、毒副作用）药物的疗效和毒副作用n药物的质量首先取决于药物自身的疗效和毒副作药物的质量首先取决于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。因此要求药物在用，即药物的有效性和安全性。因此要求药物在治疗剂量范围内，不产生严重的毒性反应，不产治疗剂量范围内，不产生严重的毒性反应，不产生或较少产生副作用。药物的疗效和副作用反映生或较少产生副作用。药物的疗效和副作用反映的是的是药物的内在质量药物的内在质量。（2）药物的纯度）药物的纯度n药物的纯度反映的是药物的药物的纯度反映的是药物的外在质量外在质量，主要考虑，主要考虑药物的含量和杂质。药物的含量和杂质。n药物的杂质是指在生产、贮存过程中引进或产生
16、药物的杂质是指在生产、贮存过程中引进或产生的药物以外的其它化学物质，包括由于分子手性的药物以外的其它化学物质，包括由于分子手性的存在而产生的非治疗活性的光学异构体。的存在而产生的非治疗活性的光学异构体。n为了安全有效地使用药物，对药物的纯度和可能为了安全有效地使用药物，对药物的纯度和可能存在的杂质都有较为严格的规定，这些规定就构存在的杂质都有较为严格的规定，这些规定就构成了成了药物的质量标准药物的质量标准。药物质量标准中，有两个。药物质量标准中，有两个重要的指征，重要的指征，一是药物的纯度一是药物的纯度，即有效成分的含，即有效成分的含量；量；另一是药物的杂质限度另一是药物的杂质限度。n各个国家
17、为确保药物质量，均制订了各自的药品各个国家为确保药物质量，均制订了各自的药品质量标准，质量标准，药典药典就是国家控制药品质量的标准，就是国家控制药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供应和销售及使用的依是管理药物生产、检验、供应和销售及使用的依据，具有法律的约束力。据，具有法律的约束力。n我国于我国于1953年制订和颁布了年制订和颁布了中华人民共和国中华人民共和国药典药典，自，自1985年以后每年以后每5年重新修订出版一次，年重新修订出版一次，现行的药典是现行的药典是2005年版。年版。n我国还规定未列入国家药典的药品，必须按经国我国还规定未列入国家药典的药品，必须按经国家批准的家批准的国家药
18、品标准国家药品标准执行。执行。三、我国新药的分类和管理要求三、我国新药的分类和管理要求n我国政府于我国政府于1984年由第六届全国人大常委会七年由第六届全国人大常委会七次会议通过了次会议通过了中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法，并根据药品管理法的要求于并根据药品管理法的要求于1985年由卫生部制年由卫生部制订并实施订并实施“新药审批办法新药审批办法”。现行的。现行的“药品管理药品管理法法”是是2001年在第九届全国人大常委会第二十年在第九届全国人大常委会第二十次会议上修订的，次会议上修订的，2007年国家食品药品监督管年国家食品药品监督管理局修订并实施了新的理局修订并实施了新的“
19、药品注册管理办法药品注册管理办法”。n我国的我国的“药品注册管理办法药品注册管理办法”中规定，中规定，新药申请新药申请是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。n对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。n对生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已对生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请确定为有国家标准的药品的注册申请确定为仿制药申请仿制药申请。四、新药研究和开发中的其它问题四、新药研究和开发中的其它
20、问题n1985年年4月月1日开始实施的日开始实施的中华人民共和国专中华人民共和国专利法利法，开始对药品领域的发明创造给予方法专，开始对药品领域的发明创造给予方法专利保护；利保护；n2001年年7月月1日对专利法又进行了第二次修改。日对专利法又进行了第二次修改。n1983年年1月月1日起实施的日起实施的中华人民共和国商标中华人民共和国商标法法，对药品商标实行保护。，对药品商标实行保护。n国务院还于国务院还于1992年年12月月12日通过和发布了日通过和发布了药品行政保护条例药品行政保护条例，并于，并于1993年年1月月1日起日起实施。实施。 （1）专利和专利权：）专利和专利权：n专利是专利法中最
21、基本的概念。公众对它的认识专利是专利法中最基本的概念。公众对它的认识一般有三种含义：一是指专利权；二是指受到专一般有三种含义：一是指专利权；二是指受到专利权保护的发明创造；三是指专利文献。通常所利权保护的发明创造；三是指专利文献。通常所说的专利主要是指专利权。说的专利主要是指专利权。n专利权是由国家专利行政部门，依据专利法的规专利权是由国家专利行政部门，依据专利法的规定，对符合授权条件的专利申请的申请人，授予定，对符合授权条件的专利申请的申请人，授予一种实施其发明创造的专有权。一项发明创造被一种实施其发明创造的专有权。一项发明创造被授予专利权以后，专利法保护该专利不受侵犯。授予专利权以后，专利
22、法保护该专利不受侵犯。n我国专利法规定有三种专利：我国专利法规定有三种专利：发明专利发明专利、实用新实用新型专利型专利和和外观设计专利外观设计专利。并规定发明专利权的保。并规定发明专利权的保护期限为护期限为20年，实用新型专利权和外观设计专利年，实用新型专利权和外观设计专利权的保护期限为权的保护期限为10年，均自申请日起计算。年，均自申请日起计算。n专利具有时间性和地域性的限制。专利具有时间性和地域性的限制。（3）专利的保护对象及条件）专利的保护对象及条件 n药品专利的保护对象主要是药品领域的新的发明药品专利的保护对象主要是药品领域的新的发明创造，包括新开发的原料药，新的药物制剂或复创造，包括
23、新开发的原料药，新的药物制剂或复方，新的制备工艺或其改进。方，新的制备工艺或其改进。n但是专利能否授权的条件是该发明的但是专利能否授权的条件是该发明的新颖性、创新颖性、创造性和实用性造性和实用性。n新颖性新颖性是指在申请日以前没有同样的药品发明在是指在申请日以前没有同样的药品发明在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其它方式为公众所知，也没有同样的药品或者以其它方式为公众所知，也没有同样的药品发明由他人向国家专利行政部门提出过申请并且发明由他人向国家专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以前所公布的专利申请文件中。记载在申请日以前所公布的专
24、利申请文件中。n创造性创造性是指同申请日以前的技术相比，该药品发是指同申请日以前的技术相比，该药品发明有突出的实质性的特点和显著的进步。明有突出的实质性的特点和显著的进步。n实用性实用性是指该药品发明能够创造或者使用，并且是指该药品发明能够创造或者使用，并且能够产生积极效果。能够产生积极效果。（4）专利的保护）专利的保护n我国专利实行的是早期公开、延迟审查制度，在我国专利实行的是早期公开、延迟审查制度，在专利自申请日起到专利权保护期限的专利自申请日起到专利权保护期限的20年中，有年中，有三个不同的阶段。三个不同的阶段。 双方互不干涉的过渡期双方互不干涉的过渡期：指从专利申请之后到公：指从专利申
25、请之后到公开之前的时间。开之前的时间。 临时保护期临时保护期：指专利申请公开后到专利授权之前：指专利申请公开后到专利授权之前的时间。的时间。 保护期保护期：指专利授权以后的有效时间内。任何单：指专利授权以后的有效时间内。任何单位或个人未经专利权人许可，都不得实施其专利位或个人未经专利权人许可，都不得实施其专利.2. 药物的命名药物的命名n药品的商品名药品的商品名: 大多数商品在市场上销售时都有大多数商品在市场上销售时都有其商品名（其商品名（trade name），又称为品牌名），又称为品牌名(brand name)，药物也不例外。药品商品名，药物也不例外。药品商品名在选用时不能暗示药物的疗效和
26、用途，且应简易在选用时不能暗示药物的疗效和用途，且应简易顺口。顺口。n药物的通用名药物的通用名（Generic Name或或 Common Name），也称为国际非专利药品名称），也称为国际非专利药品名称(International Nonproprietary Name, INN)，是，是WHO推荐使用的名称。推荐使用的名称。nINN通常是指有活性的药物物质，而不是最终的通常是指有活性的药物物质，而不是最终的药品，因此是药学研究人员和医务人员使用的共药品，因此是药学研究人员和医务人员使用的共同名称，因此一个药物只有一个药品通用名，比同名称，因此一个药物只有一个药品通用名，比商品名使用起来更为
27、方便。药品通用名的确定应商品名使用起来更为方便。药品通用名的确定应遵循遵循WHO的原则，且不能和已有的名称相同，的原则，且不能和已有的名称相同，也不能和商品名相似。也不能和商品名相似。n我国药典委员会编写的我国药典委员会编写的中国药品通用名称中国药品通用名称(CADN)是中国药品命名的依据，基本是以世是中国药品命名的依据，基本是以世界卫生组织推荐的界卫生组织推荐的INN为依据，为依据，中文名尽量和英中文名尽量和英文名相对应，可采取音译、意译或音译和意译相文名相对应，可采取音译、意译或音译和意译相结合，以音译为主结合，以音译为主。nINN中对同一类药物常采用同一词干，中对同一类药物常采用同一词干，CADN对对这种词干规定了相应的中文译文。这种词干规定了相应的中文译文。n药品通用名也是药典中使用的名称。药品通用名也是药典中使用的名称。
