1、制作人：002号主要内容主要内容概述概述-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素一、概述一、概述TextTextText（一）抗生素的定义（一）抗生素的定义抗生素是指在低微浓度下即可对某些生命活动有特异抑制作用的化学物质。抗生素主要是细菌、放线菌和真菌等微生物的代谢产物，对各种病原微生物有强大的抑制或杀灭作用。welcome to use these PowerPoint templates, New Content design, 10 years experience抗生素类药物的特抗生素类药物的特点点（1）活性组分易发生变异 微生物菌株的变化、发酵条件等均可导致产品
2、质量发生变化，如组分的组成或比例的改变。（2）化学纯度低 同系物多，异构体多，降解物多。发酵过程不易控制。生产工艺复杂易受污染。分子结构大多不稳定，降解后疗效下降、失效或增加毒副作用。活性产物易发生变异。（3）稳定性差 抗生素分子结构中通常含有活泼基团（往往是抗生素的活性中心）。（二）特点（二）特点（三）抗生素药物的分类（三）抗生素药物的分类1、根据产生抗生素的生物的来源分类、根据产生抗生素的生物的来源分类2、根据抗生素的作用对象分类、根据抗生素的作用对象分类3、根据抗生素的作用机制分类、根据抗生素的作用机制分类4、根据抗生素的化学结构分类（共分为以下九大类）、根据抗生素的化学结构分类（共分为
3、以下九大类）（1）-内酰胺类（内酰胺类（2）氨基糖甙类（）氨基糖甙类（3）四环素类）四环素类（4）酰胺醇类（）酰胺醇类（5）多烯大环类（）多烯大环类（6）大环内脂类）大环内脂类（7）多肽类（）多肽类（8）抗肿瘤抗生素（）抗肿瘤抗生素（9）其他抗生素）其他抗生素（四）抗生素类药物的质量分析（四）抗生素类药物的质量分析 。抗生素类药物的质量控制方法与一般化学药物一样，通过鉴别、检查、含量（效价）测定三个方面来判断其质量的优劣。由于抗生素类药物特点，其分析方法可分为理化方法和生物学法两大类。质量分析质量分析（1）鉴别试验本类药物的鉴别试验主要为理化方法，常用方法有：1.官能团的显色反应2.光谱法3.
4、色谱法4生物学法（已很少应用）（2）检查检查项目：1.影响产品稳定性的检查项目2.控制有机和无机杂质的检查项目3.与临床安全性密切相关的检查项目4.其他检查项目（3）含量或效价测定1.微生物鉴定法2.理化方法3抗生素活性表示方法二、二、-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 （一）化学结构与性质（一）化学结构与性质 青霉素类123456COOHRCONHOCH3CH3SN侧链母核甲乙(6-APA)甲：-内酰胺环 乙：氢化噻唑环不稳定酸性6-氨基青霉烷酸（6-APA）母核无UV吸收CONSOHNCOOHCH3CH3CH2NH2CONSOHNCO O HCH3CH3CH2青霉素（苄青霉素）氨苄西林 头孢菌
5、素类CH2R2COOHSONR1CONH侧链母核甲乙1234567甲环：-内酰胺环 乙环：氢化噻嗪环不稳定7-氨基头孢菌烷酸（7-ACA）母核有UV吸收酸性 头孢氨苄NONHSCH3COOHOCNH2CH2CH2NH2C ONONHSCH3COOH 头孢拉定青霉素类和头孢菌素类结构共同特点： 具有-内酰胺环。 1.1.酸性酸性 有羧基，具有酸性 pKa值在2.5-2.8之间 与碱成盐 如：青霉素G钠、青霉素G钾等 2. 2.旋光性：旋光性： 青霉素族、头孢菌素族都含有手性碳，青霉素族、头孢菌素族都含有手性碳，具有旋光性具有旋光性3.3. - -内酰胺环的不稳定性内酰胺环的不稳定性 干燥、纯净青
6、霉素类抗生素稳定，其水溶液很不稳定，不稳定的部分是-内酰胺环。 -内酰胺环在酸、碱、青霉素酶、某些金属离子的作用下，可使-内酰胺环开环或发生分子重排，而失去抗菌作用。4 4、紫外吸收特性、紫外吸收特性： 青霉素母核无紫外吸收，侧链具有苯环等共轭系统 头孢菌素类母核在260nm有强的紫外吸收（二）鉴别试验（二）鉴别试验 （1）色谱法）色谱法 HPLC:HPLC:规定在含量测定项下的色谱图中，规定在含量测定项下的色谱图中，供试品供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致 TLC: TLC: 比较比较供试品与对照品主峰斑点的比移值供试品与对照品主峰斑点
7、的比移值 是否一致是否一致 中国药典大多采用中国药典大多采用HPLCHPLC法法进行鉴别进行鉴别 （2）光谱法）光谱法 1紫外吸收光谱（UV）根据吸收光谱的特征数值，比如最大吸收波长、吸收系数，鉴别原料药的真伪 2红外吸收光谱（IR）将供试品的红外光谱和标准对照光谱进行对照，应一致（3）呈色反应）呈色反应异羟肟酸铁反应：青霉素及头孢霉素在碱性中与羟胺作用， -内酰胺环破裂生成羟肟酸；在稀酸中与高铁离子呈色茚三酮反应反应：-氨基结构遇茚三酮显蓝紫色斐林试剂反应：-CONH-似肽键，可产生双缩脲，开环分解，使碱性酒石酸铜还原显紫色，如阿莫西林与重氮苯磺酸反应：侧链含有酚羟时，能与重氮苯磺酸试液偶合
8、呈色（4）各种盐的反应各种盐的反应 钾、钠离子的火焰反应：钾、钠离子的火焰反应： eg： 阿莫西林钠、头孢尼西钠、头孢西丁钠、阿莫西林钠、头孢尼西钠、头孢西丁钠、 头孢曲松钠等钠离子的鉴别头孢曲松钠等钠离子的鉴别 青霉素青霉素V钾、青霉素钾等钾离子的鉴别钾、青霉素钾等钾离子的鉴别（三）检查（三）检查 本类抗生素的杂质主要有高分子聚合物、有关物质、异构体等，一般采用HPLC法控制其限量，也有采用测定杂质的吸光度来控制杂质量的。此外，有的进行结晶性、抽针与悬浮时间等有效性试验，部分抗生素还检查有机溶剂残留量。（四）含量测定（四）含量测定 HPLC法法内标法校正因子内标法校正因子外标法外标法一法多用
9、（鉴别、检查、含测）一法多用（鉴别、检查、含测）一法多用（鉴别、检查、含量测定）一法多用（鉴别、检查、含量测定）哌拉西宁原料药的含量测定哌拉西宁原料药的含量测定色谱条件色谱条件色谱柱色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相流动相：以甲醇0.2mol/L磷酸二氢钠溶液10氢氧化四乙基铵溶液水（400503547）用磷酸调节pH值至5.5为流动相。检测波长检测波长：254nm。流速流速：一般情况，1ml/min柱温柱温：室温或一般在50以下TextTextText三、氨基糖苷类抗生素三、氨基糖苷类抗生素（一）化学结构与性质HON HO HO HON HOOO HC HOC H3OO HO H
10、C H2O HN HC H3CCN HN HH2NN H2 链霉胍链霉胍 链霉糖链霉糖 N- N-甲基甲基-L-L-葡萄糖胺葡萄糖胺 链霉双糖胺链霉双糖胺性质性质 1 1、碱性与溶解度：、碱性与溶解度： 链霉素分子中有3个碱性中心，其中链霉胍上两个胍基为强碱性，葡萄糖胺上的甲氨基碱性较弱，易与无机酸或有机酸成盐 链霉素硫酸盐易溶于水，不溶于乙醇、三氯甲烷 2 2、旋光度：、旋光度： 本类抗生素分子结构中含有多个氨基糖，具有旋光性。 3 3、苷的水解性与稳定性：、苷的水解性与稳定性： 链霉素：最稳定pH57.5，pH8易水解 4 4、紫外吸收光谱、紫外吸收光谱 链霉素分子中含有胍基，230nm有
11、紫外吸收。庆大霉素、奈替米星无紫外吸收。（二）鉴别试验（二）鉴别试验（1 1）茚三酮反应）茚三酮反应 链霉素分子中有链霉素分子中有氨基糖苷氨基糖苷结构，具有羟基胺类结构，具有羟基胺类和和a-a-氨基酸的性质，可与茚三酮缩合成蓝紫色化氨基酸的性质，可与茚三酮缩合成蓝紫色化合物。合物。CNH2+HOOHOHOOOHNOO+ CO + 3 H O22氨基酸水合茚三酮蓝紫色缩合物 （2 2） N- N-甲基葡萄糖胺反应甲基葡萄糖胺反应 如链霉素如链霉素经水解经水解，产生，产生N-N-甲级葡萄糖胺甲级葡萄糖胺，在在碱性碱性溶液中与溶液中与乙酰丙酮乙酰丙酮缩合成吡咯衍生物，缩合成吡咯衍生物，在对二甲氨基苯
12、甲醛的酸性醇溶液反应下，在对二甲氨基苯甲醛的酸性醇溶液反应下，多羟基断开，生成多羟基断开，生成樱桃红色樱桃红色缩合物。缩合物。 （3 3）麦芽酚反应）麦芽酚反应 （4）坂口反应）坂口反应RN=CNH2NH2链霉胍BrO-N=CNHBrNH2ROH-RN=CN-NH2BrN=C=NNH2RNOHBrO-NBrOORN=C=NNH2NONRNHCONHBr橙红色此为链霉素水解产物链霉胍的特有反应。此为链霉素水解产物链霉胍的特有反应。本品水溶液加氢氧化钠试本品水溶液加氢氧化钠试液，液，水解生成链霉胍。链霉胍和水解生成链霉胍。链霉胍和8-羟基喹啉（或羟基喹啉（或a-萘酚）分别同次溴酸萘酚）分别同次溴酸钠反应，钠反应，其各自产物再相互作用生成橙红色化合物其各自产物再相互作用生成橙红色化合物 （5 5）硫酸盐反应）硫酸盐反应白 4242BaSOSOBaH+（6 6）色谱法）色谱法（7 7）光谱法）光谱法（8 8）molischmolisch试验试验（三）含量测定（三）含量测定（链霉素、庆大霉素）回顾回顾-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素概述概述氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素
