1、神经-肌肉接头 和肌肉疾病,神经内科 侯世芳,骨骼肌的解剖,6,乙酰胆碱受体：跨膜糖蛋白，5个亚单位组成，一个受体能结合2个Ach分子。结合后通道开放，引起钠内流和钾外流。,乙酰胆碱受体,骨骼肌疾病临床特征,肌肉疲劳或无力 肌肉萎缩 肌肉疼痛 肌肉痉挛或强直 肌肉假性肥大,疾病临床分类,神经肌肉接头传递障碍疾病： 突出前膜： Lambert-Eaton综合征、 肉毒中毒、 高镁血症、氨基糖苷类药物； 突出间隙：有机磷中毒 突触后膜：重症肌无力,肌肉本身疾病： 肌细胞膜电位异常：周期性瘫痪，强直性肌营 养不良、先天性肌强直 能量代谢障碍：线粒体肌病 肌细胞膜内病变：各种肌营养不良、多发性肌炎、代
2、谢性肌病（脂质沉积型肌病、糖原沉积症等）,重症肌无力 myasthenia gravis(MG),教学要求,掌握：重症肌无力的发病机制、临床表现、诊断和治疗 原则 基本掌握：Lambert-Eaton综合症的临床表现 了解：重症肌无力和Lambert-Eaton综合症的电生理特点 拓展;重症肌无力的研究进展,Myasthenia Gravis(MG),指主要由乙酰胆碱受体抗体（AchRAb）介导细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头(NMJ)突触后膜乙酰胆碱受体(AchR)的自身免疫性疾病。 The main feather of MG usually referred to simpl
3、y as myasthenia,is a fluctuating weakness of certain voluntary muscles,perticularly those innervated by motor nuclei of the brainstem and spinal cord: ocular,chewing,facial,throat ,tongue and limb. Manifest weakening during continued activity , quick restoration of power with rest.,Historical Note,1
4、672英国 Willis描述了一个具有”肌疲劳现象”的患者。 1895年德国Jolly 描述了2例典型病例，重复刺激运动神经产生肌疲劳肌无力反应，首次命名为重症肌无力 （ myasthenia gravis，MG） 1901年德国神经病学家Hermann Oppenheim 首次提出MG与胸腺异常相关 1934年Mary Walker提出使用胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明治疗MG。 1937年Blalock 首次提出切除胸腺治疗MG。,1958年美国Osserman临床分型,1971年改良 1960年Simpson and Nastuck提出MG为自身免疫性疾病。 1973年MG动物模型制作成功(e
5、xperimental autoimmuneMG,EAMG） Fambrough等证实突触后膜 AChR数量明显减少，证实了病变部位，主要由AChR-ab介导的自身免疫性疾病,为以后的胆碱酯酶抑制剂治疗和免疫治疗提供了证据。 2000年美国MG学会提出了基于定量测试的临床分型（MGFA临床分型）与定量评分（quantitative MG score,QMG） 2001年，发现 AChR-ab阴性患者出现抗MuSK抗体等其他抗体，提示：MG可由非AChR的其他抗原所致,自身免疫肌病证据,1）AchR主动免疫动物，EAMG动物模型 2）被动免疫。 3）MG患者血中AchRAb升高 4）与胸腺异常有
6、关 5) 合并其他自身免疫性疾病,病因及发病机制,MG诱发起始部位：胸腺(thymus)；then：骨髓、淋巴结 约90%患者并发胸腺异常-胸腺增生(thymus hyperplasia)80%、胸腺瘤（thymoma）15%；胸腺切除(thymectomy)有效； 分子模拟学说（molecular mimicry） ：特定的遗传素质下，由于病毒或其他非特异性因子感染胸腺后，可使其上皮细胞变成具有新的抗原决定簇的“肌样细胞”，与骨骼肌上的AchR的抗原性相似，其刺激免疫系统产生的AchR-Ab可与胸腺及骨骼肌上AchR发生免疫应答，使AchR大量破坏，导致骨骼肌NMJ传递障碍而产生肌无力,病理
7、改变,肌纤维：变化不明显，有时见到散在肌纤维坏死，淋巴细胞浸润。 神经肌肉接头：病变明显，突触后膜皱褶丧失或减少，间隙加宽，免疫电镜可见突触后膜上有免疫复合物沉积。 胸腺：80%患者胸腺增生，10-20%合并胸腺瘤，为淋巴上皮细胞型。,Clinical manifestation,临床表现：一般资料,患病率：5-15/10万，发病率为0.2-0.5/10万。 发病年龄：任何年龄， 10岁：占10。两个高峰，第1高峰：20-30岁，女性多；第二高峰：50-60岁，男性较多。胸腺瘤多见于50岁以后的男性。 起病：隐袭、亚急性 诱发和加重因素：精神负担)(emotional upset)，情绪障碍，
8、感染(respiratory)，接种疫苗，月经期、妊娠或产褥期，全麻。,哪些肌肉易感？,extraocular muscles facial muscles chewing muscle throat muscle tongue muscle neck muscles limb proximal muscles breathing muscle 平滑肌和心肌不受累,眼外肌(extraocular muscles),Initial manifestation in 50 of the cases，eventually in more than 85-90% 。 Unilateral painle
9、ss ptosis without ophthalmoplegia or pupillary abnormality in an aduit will most often prove to be due to MG Usually accompanied ophthalmoplegia ,manifest diplopia ，does not correspond to a particular innervation Usually accompanied by weakness of eye closure,其他肌群,： 表情肌：80受累及，5-10为首发或唯一受累处。 闭眼无力，苦笑面
10、容、鼓腮不能，闭口力弱 咽喉肌：谈话声音逐渐变弱含糊、饮水呛咳吞咽困难， 咀嚼肌：咀嚼费力，进食时间延长，常伴体重下降。 四肢：仅极少数为首发，近端重，双侧对称。 颈肌、躯干肌可受累，常有抬头困难、翻身起床困难。 累及膈肌及呼吸肌，出现呼吸困难称为重症肌无力危象(MG crisis) 无力的特点：肌无力呈活动后加重，休息后减轻、晨轻暮重。 部分病人合并甲状腺疾病或其他结缔组织病。,Clinical classification,Osserman classification,I型：ocular type：单纯眼外肌受累，无其他肌群受累的临床及电生理表现，不向其他部位发展，预后好。 II型：ge
11、neralized type IIA型：轻度全身型：四肢轻度无力，无明显延髓肌肉受累， IIB型：中度全身型：四肢明显无力，或延髓肌肉受累明显。 III型：acute severe type：起病急，全身骨骼肌受累，很快加重，半年内出现呼吸肌受累。 IV型：late severe type：起病半年后出现呼吸肌受累。,其他类型,青少年型MG:10%，单纯眼肌型多见，占60%，全身少见，激素治疗效果好。 新生儿型MG：母亲是患者，12%新生儿因体内抗体高而发病，数周逐渐改善。 先天性MG：母亲不患病，有家族史，婴儿期出现症状，多为男孩，为AchR基因突变所致的遗传病。 药源性MG：青霉胺。,重症
12、肌无力危象（MG crisis）,出现呼吸肌无力，以致不能维持正常换气功能时，称为重症肌无力危象。分三种： 肌无力危象（myasthenic crisis）：为疾病本身发展所致，新斯的明肌注暂时好转。 胆碱能危象(cholinergic crisis)：因使用胆碱酯酶药物过量所致。临床除呼吸困难外，还可见皮肤潮红、心动过缓、肌束颤动、瞳孔缩小、气道分泌物增多等，肌注新斯的明加重。 反拗性危象(brittle crisis)：对药物无反应，可能与AchR敏感性降低有关。,辅助检查,疲劳试验(Jolly test）：受累肌肉反复收缩后出现无力， 冰试验：冰袋放在力弱的肌肉上（上睑）两分钟，使温度从
13、3529，肌力明显改善为阳性；（睑裂比基线开大2mm以上）。机制：可能与AChE随温度活性减低有关 休息试验：病人在安静、黑暗的房间闭目休息30分钟后肌无力好转，维持2-5分钟为阳性。 新斯的明试验（neostigmine test）：新斯的明1.5mg+阿托品0.5mg im 10分钟后起效，20-30分钟最好， 症状改善明显或临床相对评分60%为阳性，可确诊。,电生理（Electrophysiologic studies）,肌电图（electromyography,EMG）： 重复神经刺激(repetitive nerve stimulation,RNS)： 指采用低频(25 Hz) 和高
14、频（10Hz20Hz）超强重复电刺激神经干，在相应肌肉记录复合肌肉动作电位。常规检查的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经，结果判断用第4或5波与第1波的波幅相比较，低频波幅衰减15以上为异常，称为低频波幅递减，为MG特异性表现（高频也衰减）,单纤维肌电图（SFEMG）：同一运动单位支配的肌纤维间的间隔时间（jitter），延长55微妙为阳性。敏感性高 其他：胸腺CT：胸腺增生或胸腺瘤 免疫学检查：AchRAb等测定、各种自身抗体 甲功全套，中年以上查肿瘤标志物。,实验室检查-5种自身抗体,AChRAb：阳性率85-95%。 其他抗体： 抗肌肉特异性络氨酸肌酶抗体（抗MuSK-Ab）：与重症
15、MG有关 抗兰尼碱受体（Ryanodine，RyR-Ab)抗体：与胸腺瘤有关 抗连结素（Titin-Ab） 抗体:与胸腺瘤和晚发型MG有关 抗乙酰胆碱酯酶抗体（AchEab),诊断依据,（1）临床特征：某些特定的横纹肌群肌力表现出波动性无力和疲劳现象，眼外肌受累最常见，肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重，经休息后缓解。 （2）疲劳试验阳性 （3）新斯的明试验阳性。 (4)电生理学特征：RNS波幅递减15以上；和/或SFEMG“颤抖”增宽，伴有或不伴有阻滞。,鉴别诊断,肌无力综合征,又称 Lambert-Eaton shydrome，为突触前膜钙离子通道蛋白异常所致 中老年男性多见，2/3伴发恶
16、性肿瘤，小细胞肺癌多见，也可不伴肿瘤， 主要累及四肢，下肢明显，眼肌面肌受累少见，肌无力特征是开始活动后反而减轻，继续活动后又加重，多伴自主神经功能异常。 新斯的明试验反应差。 肌电图：高频重复电刺激波幅递增，100%为阳性。,进行性肌营养不良,儿童起病，有家族史，进行性缓慢加重，可见对称性双侧眼外肌麻痹，面肌麻痹、球麻痹，四肢近端无力伴肌肉萎缩。肌酶升高，无波动性及疲劳现象。对胆碱酯酶药物无效。电生理肌源性损害，肌活检和基因检测确诊,治 疗,治疗方法,1、改善症状的胆碱酯酶抑制剂 2、首选去除病因胸腺切除 3、急性加重期短程免疫治疗：血浆置换、大剂 量免疫球蛋 白(IVlg)冲击治疗，大剂量
17、激素冲击疗法。 4、稳定病情的长程免疫治疗：非激素免疫抑制剂 （硫唑嘌呤、麦考酚酯、环孢素，他克莫司(FK506)、环磷酰胺等） 可短期配合激素口服，除儿童外不主张长期用激素,对症治疗,胆碱酯酶抑制剂：抑制胆碱酯酶活性，Ach 降解减少存活时间延长。 代表药物：溴吡斯的明(pyridostigmine bromide) 和新斯的明(neostigmine) 溴吡斯的明60120mg tid，po，一天不超过8片 仅对症，不治本.可配合山莨菪碱5-10mg,tid.po.应与免疫治疗合用 肌无力危象时:新斯的明1.5mg+阿托品1mg,肌注.,病因治疗,胸腺摘除(thymectomy)首选： 适
18、应症：1、18岁65岁之间胸腺增生各型患者 2、任何年龄胸腺瘤者。 术后根据病情和胸腺病理配合免疫抑制剂，必要时胸腺放疗。 效果：年轻女性增生者术后效果好。5年内效果最好。,免疫药物治疗,急性期或术前短期强化治疗 三种：激素冲击疗法、IVLG和血浆置换疗法： 1、大剂量激素冲击方法：甲强龙(methyl prednisolone)：1000mg/d,入500ml盐水静点，以后每三天减半量，60mg以后改口服 ，以后根据病情慢减量 副作用：早期一过性加重、高血压、高血糖、胃溃疡、骨质疏松、低钾等 -,2、丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIg）冲击治疗：方法：
19、0.4g/kg.d静点，五天为一疗程。适用于各种类型，多为抢救用药，也有预防复发作用 3、血浆置换(plasma exchange,PE)：方法：每次血浆交换量为30一50 mlkg，每周2-3次，进行35次。 心律失常、心功能不全、凝血系统疾病等慎用；目前少用,长期巩固治疗应用免疫抑制剂（immunosuppressants）： 可与短程治疗同用或单独应用， 代表药物：硫唑嘌呤、环胞菌素A、他可莫司、环磷酰胺（用于恶性胸腺瘤患者）。 注意：低剂量开始逐渐加量。监测白细胞、血小板及肝肾功能，疗程1-2年,危象的处理,是MG最危急状态，要充分重视。基本处理原则： 1、保持呼吸道通畅，抗感染。 2
20、、初步鉴别是何种类型的危象，一般先给予新斯的明1.5mg im,如无好转予无创呼吸机，效果不好尽早插管上呼吸机。然后再配合其他疗法。,应慎用的药物,部分抗感染药物(如氨基糖甙类抗生素等以及两性霉素等抗真菌药物) 部分心血管药物(如利多卡因、奎尼丁、B受体阻滞剂、维拉帕米等)， 部分抗癫痫药物(如苯妥英钠、乙琥胺等) 部分精神科药物(如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等 部分麻醉药物(如吗啡、哌替啶等)，部分抗风湿药物(如青霉胺、氯喹等)。禁灌肠；,预后与展望,目前治疗效果比较好的神经免疫病，我院90%以上患者经综合治疗后达到临床痊愈。 危象患者，随着机械通气、重症监护技术以及免疫治疗的发展，直
21、接死于MG者几乎为零。 目前研究热点：发病机制、自身抗体、临床分型、治疗,肌肉疾病,肌细胞膜电位异常：周期性瘫痪，强直性肌营 养不良、先天性肌强直 肌细胞膜内病变：肌营养不良、多发性肌炎、代谢性肌病（线粒体肌病、脂质沉积型肌病、糖原沉积症等）,周期性麻痹 periodic paralysis,PP,教学要求,掌握：低钾性周期性麻痹的临床表现及治疗原则 了解：低钾性、正常血钾性、高钾性周期性麻痹的 发病机制、 拓展：离子通道病的研究进展,定义,反复发作的骨骼肌迟缓性瘫痪为主要临床表现的一组肌病。通常持续数小时到数天，伴血清钾离子浓度的改变。发作间期完全正常。 根据血清钾水平分三类： 低钾型周期性
22、瘫痪（hypokalemic pp）：最多 高钾型周期性瘫痪(hyperkalemic PP) 正常血钾型周期性瘫痪(normokalemic PP) 继发于其他疾病（甲亢、肾脏疾病、醛固酮增多症）等所致低钾导致的瘫痪称为继发性周期性瘫痪：,低钾性周期性麻痹 hypokalemic periodic paralysis，HoPP,病因及发病机制,最常见类型，常染色体显性遗传，国内散发多 是第一个被发现的离子通道病(ion channel disease)。 离子通道病，是因离子通道功能异常而引起的一组疾病，与通道基因的突变有关。主要累及神经和肌肉系统。包括钙通道、钠通道、钾通道、氯通道病等 H
23、oPP为骨骼肌钙通道病。致病基因位于1q31：编码肌细胞钙离子通道-1亚单位的基因（CACNA1S）。,临床表现,1、任何年龄均可发病，青壮年发病居多，男性多于女。数周或数月一次，随年龄增长发作减少 2、诱因：饱餐、过度劳累、剧烈活动后休息、寒冷、焦虑、月经前期、酗酒等。 3、起病急，运动后或饱餐睡眠中晨醒时最易发病。 4、临床表现： 对称性四肢软瘫，从下肢开始，近端明显。12小时达高峰，一般持续624h，发作间期正常 意识、头面部肌肉及呼吸肌一般不受累,辅助检查,血清钾测定：发作时降低，最低可达12mmol/l。 心电图：典型低钾性改变。 肌电图：动作电位波幅降低，严重时消失 诱发试验：对发
24、作间期血清钾正常者适用，口服葡萄糖2g/kg，同时皮下胰岛素1020单位，23h 可诱出瘫痪发作为阳性，可诊断，阴性不排除。,诊断,典型周期性发作的四肢迟缓性瘫痪， 实验室检查血清钾降低， 诱发试验阳性者。 阳性家族史者。 补钾后明显好转,鉴别诊断,1、散发病例应排除继发性低钾性瘫痪如甲亢，原醛、肾小管性酸中毒，应用排钾利尿剂、皮质激素等。根据原发病的特殊症状可鉴别 2、吉兰-巴雷综合征：常与第一次发作的周期性瘫痪混淆，上升性麻痹，颅神经受累及有感觉症状提示神经源性疾病。腰穿脑脊液检查及肌电图检查可鉴别。,治疗,急性发作期： 1. 静脉给氯化钾，每小时不超过1克，以免影响心脏功能。 2. 口服
25、5-15克钾（补达秀2克3/日）；10%氯化钾20-40ml隔2-4小时可重复给药。 3. 醋氮酰胺125mg tid。 预防发作：避免诱因，平时勿过饱，忌高碳水化合物饮食，发作频繁者可于间歇期10%氯化钾10ml，tid。乙酰唑胺250mg tid,低钠高钾饮食。 预后良好。,高钾性周期性麻痹 (hyperkalemic periodic paralysis),少见，10岁前起病，常显遗传，男性多见 致病基因：17q13，编码骨骼肌钠通道的-亚单位（SCN4A）基因突变,为钠通道病， 症状除发作性无力外还有肌肉痛性痉挛，发作时间短暂（数分钟到数小时）伴血钾升高，血钙降低， 发作时心电图呈高钾
26、性改变：T波高，室上速 治疗预后：补钙或降低血钾治疗有效，10%葡萄糖酸钙10-20ml 静推，或10%GS500ml+胰岛素10-20u静点，排钾利尿剂。预后良好,正常血钾性周期性麻痹,normoPP,罕见，常显遗传，10岁前发病 发作性全身无力，持续时间长，一般数小时到数天，发作时血清钾正常，其他电解质也正常。平素嗜盐，限盐或补钾加重，补钠好转 致病基因：与高钾性周期性麻痹相同，也是17q13，编码骨骼肌钠通道的-亚单位（SCN4A）基因突变,为钠通道病，故目前认为可能为高钾性周期性麻痹特殊类型 治疗：1、补钠；NS500ml静点，2、补钙：10%葡萄糖酸钙10ml静推，或碳酸钙口服。预防
27、：高盐饮食，乙酰唑胺 0.25 tid。避免含钾高的食物。,进行性肌营养不良症 progressive muscular dystrophy,PMD,进行性肌营养不良,基本掌握：进行性肌营养不良的分类和临床表现 了解：进行性肌营养不良的病理特点,进行性肌营养不良,是一组单基因遗传性肌肉变性病，以缓慢进行性骨骼肌对称性无力和萎缩为特征，遗传方式多样，根据致病基因和临床特征不同临床共分为五大类： 1. 性联肌营养不良症(X-linked Muscular dystrophy)又称假肥大型肌营养不良,最常见类型 Duchenne型肌营养不良症，Becker型肌营养不良症 2. 面肩肱型肌营养不良症(
28、Facioscapulohumeral Muscular dystrophy) 3. 肢带型肌营养不良症(Limb-girdle Muscular dystrophy) 4. 远端型肌营养不良症(Distal Muscular dystrophy) 5. 眼肌型肌营养不良症(Ocular Muscular dystrophy),Duchenne 肌营养不良：HE染色可见散在深染变性肌纤维,炎细胞浸润,病理改变 肌纤维萎缩，呈小圆形，大小不一， 玻璃样纤维，尤其在早期明显，呈圆形、均质状，玻璃样纤维代表早期坏死。 3、严重者可灶性坏死、空泡形成，有吞噬细胞。 4. 核中心移位。 5. 晚期肌细胞
29、普遍萎缩，有脂肪细胞及束间及肌内膜纤维结绨组织增生，假肥大。,Duchenne型肌营养不良,发病机制：Duchenne型由于Xp21序列的基因缺陷所引起，该区基因具有制备抗肌萎缩蛋白（Dystrophin）的功能，这种蛋白质位于肌细胞内层，是一种细胞骨架蛋白，具有支架、抗牵拉和防止肌细胞膜活动时撕裂的功能。在基因缺陷的Duchenne肌营养不良症病人中，肌纤维缺乏Dystrophin因而引起肌细胞膜功能障碍，使大量的游漓钙、高浓度的细胞外液和补体成分进入肌纤维内，引起肌细胞内的蛋白质释放和补体激活，导致肌原纤维断裂、坏死。,临床特征,1. 性连隐性遗传，均影响男孩。我国最常见的遗传性肌病 2.
30、 骨盆带肌肉无力为突出症状，Gowers现象（髋腰肌和股四头肌无力）， 鸭步（臀中肌无力），游离肩（肩胛带松弛），翼状肩胛（前锯肌无力）， 脊柱前凸（背脊伸肌无力）。 3. 肌肉的假性肥大腓肠肌最常见。 4. 颅神经支配的肌肉始终不受累。 5. 可有心肌和心脏传导系统障碍、智能减退等发育异常。 6. 多数病人在25-30岁以前因呼吸道感染、心衰或慢性消耗而死亡。 7. CPK可增高20200倍，晚期大量肌肉萎缩则降低。 8. EMG：肌原性改变。,Becker型肌营养不良,性连隐性遗传，均影响男孩。 发病比较晚，15岁左右开始发病，可存活40多岁，首先也影响骨盆带肌肉，以后累及肩胛带肌，并伴有肌肉的假性肥大，颅神经支配的肌肉始终不受累。 不伴心脏及智能问题 8. CPK增高。 9. EMG：肌原性改变。 病人多数在起病后15-20年不能行走，在晚期有的也发生肢体挛缩和骨胳畸形,小结,掌握：重症肌无力的发病机制、临床特点和临床分型、治疗方法 基本掌握：Lambert-Eaton综合症的临床表现 掌握：周期性麻痹的临床分型和低钾性周期性麻痹的临床表现及治疗原则 基本掌握：进行性肌营养不良的分类和假肥大型肌营养不良的临床特点,谢谢大家,
