1、1脆性糖尿病（脆性糖尿病（brittle diabetes）的临床诊治）的临床诊治 兼谈基础胰岛素的临兼谈基础胰岛素的临床应用床应用济南医院糖尿病诊疗中心 王建华2血糖波动与糖尿病并发症的关系l血糖波动是指一天内从最低血糖值到最高血糖值的变化。 l国外进行的一项基础研究：观察“正常血糖和高血糖交替”对人脐静脉内皮细胞凋亡的影响，对照组是“单纯高血糖”组，结果发现，“血糖波动组”对血管内皮细胞的损伤比“单纯高血糖”组更严重，这是因为组织细胞对于稳定的高血糖环境应经具有了一定的适应能力，而当细胞处于显著波动的高糖环境时，由于适应能力的欠缺，加速了内皮细胞的损伤和凋亡。l 随后的临床研究也发现，频繁
2、发生的低血糖及高血糖（血糖波动）能够加速动脉硬化，增加糖尿病人心血管事件的发生率和死亡率。3血糖血糖时间时间Del Prato S. 1999Patient APatient B相同水平相同水平HbA1c,HbA1c,不同全天血糖谱不同全天血糖谱风平浪静型惊涛骇浪型平稳降糖，限制漂移平稳降糖，限制漂移血糖血糖4糖尿病患者生存率与血糖波动相关M Muggeo, G Zoppini, et al. Diabetes Care 2000; 23: 45-50. 血糖波动性对死亡率的影响大于单纯高血糖 血糖变异是心血管事件病死率的预测因子5血糖显著波动比持续高血糖危害更大血糖显著波动比持续高血糖危害更
3、大l稳定高血糖使机体调节机制产生适应l血糖波动使机体调节机制疲劳衰竭l血糖波动高峰值及时程通过氧化应激导致血管急性损害；升高HbA1c和AGE（）持久损害血管，共同导致动脉硬化l1次严重低血糖抵消一生血糖维持正常带来的益处，阻止治疗达标6控制高血糖应当“质与量” 并重l 糖尿病慢性并发症的发生与发展不仅与整体血糖水平的升高密糖尿病慢性并发症的发生与发展不仅与整体血糖水平的升高密切相关，而且与血糖波动性也有密切关系。基础研究证实：血糖显著切相关，而且与血糖波动性也有密切关系。基础研究证实：血糖显著波动，能够增加氧化应激反应，损伤血管内皮细胞，加速动脉硬化的波动，能够增加氧化应激反应，损伤血管内皮
4、细胞，加速动脉硬化的发生与发展。不仅如此，血糖大幅度波动，还容易导致频发低血糖，发生与发展。不仅如此，血糖大幅度波动，还容易导致频发低血糖，引起交感神经过度兴奋，从而增加心脑血管疾病的发生率及死亡率。引起交感神经过度兴奋，从而增加心脑血管疾病的发生率及死亡率。简言之，与稳定高血糖相比，大幅度血糖波动的危害更甚。简言之，与稳定高血糖相比，大幅度血糖波动的危害更甚。l 因此，对糖尿病人应强调因此，对糖尿病人应强调“精细降糖，平稳达标精细降糖，平稳达标”，它包含两层，它包含两层含义，一是对血糖总体水平（含义，一是对血糖总体水平（HBA1c）的控制，二是对血糖波动性）的控制，二是对血糖波动性的控制。不
5、可片面强调对血糖的严格控制，而忽视对血糖平稳的要求。的控制。不可片面强调对血糖的严格控制，而忽视对血糖平稳的要求。 7维持血糖平稳的机制l 正常人的血糖并非固定不变（比如进食前后就会产生一定的血糖正常人的血糖并非固定不变（比如进食前后就会产生一定的血糖波动），但仅限于在较小的范围内波动，这种血糖浓度的相对稳定性，波动），但仅限于在较小的范围内波动，这种血糖浓度的相对稳定性，主要有赖于机体具有十分完善而精细的神经内分泌调节系统，是体内主要有赖于机体具有十分完善而精细的神经内分泌调节系统，是体内降糖激素（主要指胰岛素）和升糖激素（包括胰高血糖素、肾上腺激降糖激素（主要指胰岛素）和升糖激素（包括胰高
6、血糖素、肾上腺激素、去甲肾上腺激素等多种激素）平衡调节的结果。素、去甲肾上腺激素等多种激素）平衡调节的结果。l DM患者由于血糖调节机制受损，血糖波动明显增强，对人体的患者由于血糖调节机制受损，血糖波动明显增强，对人体的伤害亦相应增加。伤害亦相应增加。DM患者的血糖波动主要由餐后高血糖形成的患者的血糖波动主要由餐后高血糖形成的“峰峰”和治疗后血糖低点形成的和治疗后血糖低点形成的“谷谷”两部分组成。两部分组成。8“脆性糖尿病脆性糖尿病”的概念的概念l “脆性脆性”的含义是指病情极不稳定，血糖忽高忽低，难以控制。的含义是指病情极不稳定，血糖忽高忽低，难以控制。l “脆性糖尿病脆性糖尿病”又称又称“
7、不稳定型糖尿病不稳定型糖尿病”，是指病情极不稳定、血糖，是指病情极不稳定、血糖波动范围大且难以控制的糖尿病。以往大多将波动范围大且难以控制的糖尿病。以往大多将“脆性糖尿病脆性糖尿病”归于归于1型型糖尿病，而事实上，糖尿病，而事实上，“脆性糖尿病脆性糖尿病”也可见于某些胰岛功能近乎衰竭的也可见于某些胰岛功能近乎衰竭的晚期晚期2型糖尿病患者，它具有血糖昼夜波动大，病情极不稳定、不易控型糖尿病患者，它具有血糖昼夜波动大，病情极不稳定、不易控制，容易发生酮症酸中毒和低血糖两极分化现象的特点。制，容易发生酮症酸中毒和低血糖两极分化现象的特点。l “脆性糖尿病脆性糖尿病”不是糖尿病的一个新类型，而是根据期
8、临床特点来不是糖尿病的一个新类型，而是根据期临床特点来命名的。命名的。 9脆性糖尿病的临床表现脆性糖尿病的临床表现l临床上，脆性糖尿病主要呈现三大特点：临床上，脆性糖尿病主要呈现三大特点：l1）脆性糖尿病约占脆性糖尿病约占1 1型糖尿病病人的型糖尿病病人的5%5%，这种，这种病人大多比较消瘦、营病人大多比较消瘦、营养不良，胰岛功能极差或完全衰竭；养不良，胰岛功能极差或完全衰竭；l2）患者病情极不稳定，即便是在饮食量、运动量和胰岛素剂量不变）患者病情极不稳定，即便是在饮食量、运动量和胰岛素剂量不变的情况下，血糖也会出现没有缘由的显著波动，特别容易发生低血糖、的情况下，血糖也会出现没有缘由的显著波
9、动，特别容易发生低血糖、酮症酸中毒、酮症酸中毒、甚至昏迷；甚至昏迷；l3）与一般糖尿病人不同，这种病人对胰岛素注射剂量的调节十分敏）与一般糖尿病人不同，这种病人对胰岛素注射剂量的调节十分敏感。当血糖升高时，稍稍增加一点胰岛素注射剂量（例如感。当血糖升高时，稍稍增加一点胰岛素注射剂量（例如2个单位）个单位）就发生低血糖，而血糖下降时，稍稍减少一点胰岛素剂量，血糖又明就发生低血糖，而血糖下降时，稍稍减少一点胰岛素剂量，血糖又明显升高，因此，治疗难度甚大。显升高，因此，治疗难度甚大。10脆性糖尿病的诊断脆性糖尿病的诊断l目前尚无统一标准。目前尚无统一标准。实用内分泌学实用内分泌学第第2 2版中提出的
10、标准：版中提出的标准： l在连续数月保持进食量、运动量及胰岛素用法及用量恒定的情况下，在连续数月保持进食量、运动量及胰岛素用法及用量恒定的情况下，仍出现以下情况：仍出现以下情况：1 1、非同日空腹血糖（、非同日空腹血糖（FPGFPG）波动）波动5.55mmol/L5.55mmol/L（100mg/dl100mg/dl）以上）以上2 2、日内血糖变动幅度达、日内血糖变动幅度达11.1mmol/L 11.1mmol/L （200mg/dl200mg/dl）以上，无明确诱因）以上，无明确诱因（须除外（须除外SomogyiSomogyi效应及黎明现象）效应及黎明现象）3 3、每日尿糖排出、每日尿糖排出
11、3.03.0克以上克以上4 4、不能预期的低血糖发作、不能预期的低血糖发作 5 5、频繁出现尿酮体阳性、频繁出现尿酮体阳性11 脆性糖尿病的可能机理脆性糖尿病的可能机理 目前认为主要是由于病人胰岛功能完全衰竭致使内源性胰岛素目前认为主要是由于病人胰岛功能完全衰竭致使内源性胰岛素极度匮乏，另外，病人往往同时伴随胰腺极度匮乏，另外，病人往往同时伴随胰腺细胞功能（即分泌胰高血细胞功能（即分泌胰高血糖素的能力）降低，如此以来，病人的血糖调控完全依赖于外源性糖素的能力）降低，如此以来，病人的血糖调控完全依赖于外源性胰岛素，而不受自身血糖浓度的反馈调节。由于外源性胰岛素在药胰岛素，而不受自身血糖浓度的反馈
12、调节。由于外源性胰岛素在药代动力学上（主要指药物吸收、分布、作用高峰以及代谢清除等等代动力学上（主要指药物吸收、分布、作用高峰以及代谢清除等等）与生理性胰岛素分泌有明显差别，加之患者自身缺乏有效的辅助）与生理性胰岛素分泌有明显差别，加之患者自身缺乏有效的辅助调节功能，致使其血糖极不稳定，波动性显著增加。调节功能，致使其血糖极不稳定，波动性显著增加。 此外，肾上腺和自主神经系统对低血糖的反应（即分泌肾上腺激此外，肾上腺和自主神经系统对低血糖的反应（即分泌肾上腺激素、去甲肾上腺激素的能力）缺陷，也是病人容易发生低血糖及血素、去甲肾上腺激素的能力）缺陷，也是病人容易发生低血糖及血糖波动的一个重要原因
13、。糖波动的一个重要原因。 血糖脆性增加不能以胰岛素用量过大引起低血糖发作，继而发生血糖脆性增加不能以胰岛素用量过大引起低血糖发作，继而发生反跳性血糖升高来解释反跳性血糖升高来解释 12 所有影响血糖变化和胰岛素作用的因素都会使脆性糖尿病患者产生显著的血糖波动。如: 1、精神因素：焦虑、失眠等情绪变化 2、饮食因素：失调、胃肠功能紊乱（如顽固性腹泻等） 3、运动因素：运动量过大、过于疲劳、 4、气候因素： 5、应激因素：感染、感冒发烧、各种创伤 6、药物因素：胰岛素治疗方案不合理（如苏木杰反应等）或 胰岛素注射方法不当，导致胰岛素吸收障碍，尤其使用中效或长效胰岛素时 7、糖尿病合并植物神经功能损
14、害(如糖尿病性胃轻瘫，胃排空延迟，影响食物的吸收） 8、胰岛素自身抗体的存在 脆性糖尿病的可能机理（续）脆性糖尿病的可能机理（续）13“脆性糖尿病”的治疗l 脆性糖尿病的血糖管理是临床治疗非常棘手的一个难题。其处理原则是： l 首先：注意生活规律化l 包括定时作息，吃饭定时定量、少吃多餐，规律运动，保持良好睡眠，注意心理调节，避免情绪波动，这些都是确保血糖平稳的基本前提。14饮食饮食l每日进餐时间固定l早餐、加餐、午餐、加餐、晚餐、睡前加餐（即3次正餐，3次加餐，加餐以小点心为主 ），按2/10、1/10、2/10、1/10、3/10、1/10的比例分配全天的热量15运动运动l血糖控制不良时暂
15、时停止运动。l固定每日的运动时间及运动量。16心理心理l 情绪变化可以引起血糖波动，反过来，血糖波动又可导致情绪改变，二者互为因果。情绪对血糖的影响在脆性糖尿病人的身上体现得非常突出，因此，调整心态十分重要。l 患者及其家属应更多地参加糖尿病教育，进行自我心理调节，了解精神与血糖控制的关系，增加对医护人员的依从性。17监测监测l尽量自备血糖仪l定期全日多点血糖监测，尤其是夜间23点的血糖监测l有条件者，可接受“动态血糖监测（CGMS）”18l 其次：治疗首选“双C”疗法l 该疗法就是将动态血糖仪（CGMS）和胰岛素泵（CSII）两者联合用于糖尿病的治疗，这也是当今世界上最先进的糖尿病治疗手段之
16、一。动态血糖仪可以获得患者72小时的连续血糖值，准确反映患者全天的血糖波动情况；胰岛素泵可根据前者提供的动态血糖值精确设定泵的基础输注率和餐前大剂量，提供最接近于生理性胰岛素分泌的胰岛素输注，从而使患者的血糖得到平稳的控制，减少血糖波动的幅度及低血糖的发生率。19l 第三：一日多次皮下注射胰岛素l 对于没有条件装泵的病人，可以采取一日多次皮下注射胰岛素对于没有条件装泵的病人，可以采取一日多次皮下注射胰岛素的方法，较之一日两次注射预混胰岛素，前者更接近于胰岛素的生理的方法，较之一日两次注射预混胰岛素，前者更接近于胰岛素的生理作用模式，控制血糖波动的效果更好作用模式，控制血糖波动的效果更好l 如果
17、经济条件许可，首选睡前注射长效胰岛素类似物（如长秀霖如果经济条件许可，首选睡前注射长效胰岛素类似物（如长秀霖林）、三餐前注射超短效胰岛素类似物（如速霖林）林）、三餐前注射超短效胰岛素类似物（如速霖林）l 如果经济条件稍差，也可采用睡前注射中效胰岛素（如诺和灵如果经济条件稍差，也可采用睡前注射中效胰岛素（如诺和灵N），）， 三餐前注射短效胰岛素（如诺和灵三餐前注射短效胰岛素（如诺和灵R ）。）。l 速效胰岛素与短效胰岛素相比，起效更快（速效胰岛素与短效胰岛素相比，起效更快（10多分钟），作用持多分钟），作用持续时间更短（只有续时间更短（只有34小时），作用高峰过出现在注射后小时），作用高峰过出现
18、在注射后13小时，小时，能很好地控制餐后高血糖，而且不易引起下一餐前低血糖。长效胰岛能很好地控制餐后高血糖，而且不易引起下一餐前低血糖。长效胰岛素类似物与中效胰岛素相比，没有峰值，作用维持时间长达素类似物与中效胰岛素相比，没有峰值，作用维持时间长达24小时，小时，每日只需一针，即可保证全天平稳的基础胰岛素供应。每日只需一针，即可保证全天平稳的基础胰岛素供应。20l 第四：酌情加用口服降糖药物l 在胰岛素治疗的基础上，可以加用某些口服降糖药（如拜唐苹、二甲双胍等）作为辅助治疗，对于减少血糖波动也有一定的帮助。l 注意：在用口服降糖药作为“脆性糖尿病”的辅助治疗时，不要选用胰岛素促泌剂，因为此类患
19、者本来胰岛功能就很差，促泌剂效果不但不好而且会加速其功能衰竭。21脆性糖尿病人的注意事项l1、血糖控制标准不宜过严。、血糖控制标准不宜过严。l鉴于脆性糖尿病患者对胰岛素浓度变化相当敏感，极易发生低血糖，尤其是严重低血糖，故对此类患者的血糖控制标准应适当放宽，血糖宁高点也不要太低。空腹血糖控制在810mmol/L左右，餐后2小时血糖不超过1314 mmol/L即可，以避免发生严重低血糖。因为一次严重低血糖事件将会使所有的努力付诸东流。 22l2、胰岛素以“微调”为宜。l脆性糖尿病患者对胰岛素十分敏感，胰岛素血药浓度的微小改变，也会引起血糖的显著变化，因此，对胰岛素剂量的调节应十分保守谨慎，每次调
20、整幅度不宜太大，以防止低血糖或血糖的大幅波动。23l3、尽量选用胰岛素类似物。在实施强化治疗时，用“长效胰岛素类似物（如长秀霖）”取代“中效胰岛素”，用“超短效胰岛素类似物（如速秀霖）”取代“短效胰岛素”，可以更好地模拟生理性胰岛素分泌，更加有利于血糖的平稳控制。24病例介绍l患者，女，52岁，两月前，因低血糖昏迷急症入住我院。患者10年前查出有2型糖尿病，早些年一直不注意饮食控制，也没接收系统治疗。自从三年前发生“酮症酸中毒”以后，才开始控制饮食，并接受胰岛素治疗，采用的方案是每天早、晚两次餐前注射预混胰岛素，血糖控制基本满意。然而，近一年来，患者的血糖变得越来越难控制，老是忽高忽低，低血糖
21、发作也越来越频繁，病人每天都惴惴不安、提心吊胆，睡眠也不好。更让人难以费解的是，几乎同样的饮食，同样的胰岛素用量，两天的血糖也往往差别很大。胰岛素上调一点血糖就低，下调一点血糖就高，病情很不稳定。这次，就是因为检查晚餐前血糖较高，自行将晚餐前的胰岛素剂量增加了3个单位，结果夜里出现了低血糖昏迷。25l通过入院检查，发现患者的胰岛功能很差，糖尿病自身抗体呈阴性，最终确诊是“脆性2型糖尿病”。我们给病人实施“双C”治疗，同时，给予生活方式的指导及心理调节，患者病情逐渐稳定，血糖波动明显好转，半月后好转出院26小结小结l脆性糖尿病人应严格遵守生活作息的规律。l加强自我血糖监测，尽可能多地了解血糖波动原因及规律l胰岛素的调整一定要慎重，微调为主，患者不能随意调整用药。l对血糖控制目标不宜定的过严l应与主诊医生多沟通，以方案找出血糖波动的原因，并寻求适合自己的个体化治疗。27谢谢 谢！谢！
