1、2022-7-5主要内容主要内容v尹小姐尹小姐v唐先生唐先生v狗狗关于尹小姐关于尹小姐v谁家谁家的？的？v长啥样？长啥样？v能干啥？能干啥？v啥脾气？啥脾气？尹小姐尹小姐-Insulin-Insulin-胰岛素胰岛素胰岛素：胰岛素：由胰岛由胰岛细胞分泌的一种双链肽类蛋细胞分泌的一种双链肽类蛋白质激素。白质激素。胰岛素胰岛素+C+C肽肽= =胰岛素原。胰岛素原。是机体内唯一直接降低血糖的激素是机体内唯一直接降低血糖的激素尹小姐的长相尹小姐的长相胰岛素的结构胰岛素的结构SSA A链链B B链链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTy
2、rCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS3 3个二聚体围绕一个锌原子三叠主轴排列形成六聚体个二聚体围绕一个锌原子三叠主轴排列形成六聚体尹小姐的本领尹小姐的本领胰岛素的生理作用胰岛素的生理作用胰岛素是一种促进合成代谢的激素胰岛素是一种促进合成代谢的激素v 促进：促进： 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成v 抑制抑制 糖原分解 糖异生 脂肪或蛋白质分解 酮体产生是机体内唯一直接降低血糖的激素
3、！是机体内唯一直接降低血糖的激素！脾气脾气胰岛素分泌的节律（生理性）胰岛素分泌的节律（生理性）24h24h追加分泌追加分泌基础分泌基础分泌基础分泌量：基础分泌量：24U24U， 进餐刺激：进餐刺激：24U24U 糖尿病学许曼音, 2004；6465时间时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌胰岛素分泌 (pmol/min)脾气脾气正常人胰岛素分泌模式正常人胰岛素分泌模式Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:7770脾气脾气胰岛素的分泌时相胰岛素的分泌时相第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相l
4、细胞接受葡萄糖刺激细胞接受葡萄糖刺激, ,在在0.5-1.00.5-1.0分钟的潜伏期后分钟的潜伏期后, ,出出现快速分泌峰现快速分泌峰, ,持续持续5-105-10分分钟后下降钟后下降第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相l快速分泌相后出现的缓慢快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰但持久的分泌峰, ,位于刺位于刺激后激后3030分钟左右分钟左右0204060801000306090Time (mins)第一时相第一时相第二时相第二时相时间时间 ( (分钟分钟) )血浆胰岛素血浆胰岛素 mUmU/L/L静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 糖尿病学许曼音, 2004；64
5、651 1相（早相）胰岛素分泌的生理意义相（早相）胰岛素分泌的生理意义 v 抑制肝脏葡萄糖产生抑制肝脏葡萄糖产生, ,减少肝糖输出减少肝糖输出v 迅速激活外周组织对葡萄糖的摄取迅速激活外周组织对葡萄糖的摄取v 抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌v 减少脂肪分解和游离脂肪酸释放减少脂肪分解和游离脂肪酸释放减小餐后血糖升高幅度减小餐后血糖升高幅度缩短血糖升高持续时间缩短血糖升高持续时间抑制后期高胰岛素血症抑制后期高胰岛素血症 尹小姐的特征v既有大家闺秀的端庄贤淑，又有小家碧玉的勤劳精灵。既有大家闺秀的端庄贤淑，又有小家碧玉的勤劳精灵。v既有小姐的姣好容貌，又有丫鬟的勤劳能干。既有小姐的姣好容貌，
6、又有丫鬟的勤劳能干。 小姐的名，丫鬟的命！小姐的名，丫鬟的命！唐先生唐先生糖尿病糖尿病正常的葡萄糖代谢正常的葡萄糖代谢血糖血糖王海燕主编.北京大学医学教材内科学.北京大学出版社.P1108食物摄取（食物摄取（+ +）肝糖原分解（肝糖原分解（+ +） 其它营养物质转化（其它营养物质转化（+ +）外周组织氧化分解（外周组织氧化分解（- -）肝糖原合成（肝糖原合成（- -） 转化成其它营养物质（转化成其它营养物质（- -）激素调节激素调节来源来源去路去路正常血糖调节简图正常血糖调节简图(-)调节糖代谢的激素调节糖代谢的激素胰岛素胰岛素皮质醇皮质醇肾上腺素肾上腺素胰高糖素胰高糖素生长激素生长激素生长抑
7、素生长抑素糖皮质激素糖皮质激素儿茶酚胺儿茶酚胺甲状腺激素甲状腺激素作用作用最突出最突出降血糖激素降血糖激素升血糖激素升血糖激素内分泌学廖二元，2004，1383-1410。升降有序，阴阳平衡，身体安康！升降有序，阴阳平衡，身体安康！什么是糖尿病？什么是糖尿病？ 糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或/ /和胰岛素作用障碍，和胰岛素作用障碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。的长期损伤、功能缺陷和衰
8、竭。细胞胰岛细胞胰岛素分泌缺陷素分泌缺陷外周组织胰岛外周组织胰岛素抵抗素抵抗血糖升高血糖升高血糖调节？血糖调节？遗传遗传环境环境NGT7.8IFGIFG+IGTIGTDM7.011.1FPG mmol/l2hr PPG mmol/l5.6IFGIFG+IGTWHO血糖指标图示血糖指标图示糖尿病分型糖尿病分型1 1型糖尿病型糖尿病 2 2型糖尿病（大于型糖尿病（大于95%95%）其他特异型其他特异型A. 细胞功能基因缺陷 B. 胰岛素作用的基因异常 C. 胰腺外分泌疾病 D. 内分泌疾病 E. 药物或化学制剂所致的糖尿病 F. 感染 G. 非常见的免疫介导的糖尿病 H. 并有糖尿病的其他遗传综合
9、征妊娠糖尿病妊娠糖尿病 1 1型糖尿病发病机制型糖尿病发病机制遗传遗传环境环境胰岛素缺乏胰岛素缺乏1 1型糖尿病型糖尿病自身免疫性抗体产生自身免疫性抗体产生 细胞破坏细胞破坏廖二元等.内分泌学,2004,1436-14381 1型糖尿病的特征型糖尿病的特征v起病急，易发生酮症酸中毒起病急，易发生酮症酸中毒v典型病例见于小儿及青少年，但典型病例见于小儿及青少年，但任何年龄均可发病任何年龄均可发病v血浆胰岛素水平低血浆胰岛素水平低v必须依赖胰岛素治疗必须依赖胰岛素治疗v自身抗体多为阳性自身抗体多为阳性遗传遗传（ 细胞缺陷）细胞缺陷）2型糖尿病发病机制型糖尿病发病机制环境因素环境因素（肥胖、生活方式
10、等（肥胖、生活方式等）2 2型糖尿病型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌不足胰岛素分泌不足胰岛素相对缺乏胰岛素相对缺乏廖二元等.内分泌学,2004,1438-14462型糖尿病的特征型糖尿病的特征v多于成年尤其是多于成年尤其是4545岁以上起病岁以上起病v多数起病缓慢，隐匿多数起病缓慢，隐匿v血浆胰岛素相对性降低血浆胰岛素相对性降低v胰岛素的敏感性降低胰岛素的敏感性降低v可伴全身肥胖及体脂分布异常可伴全身肥胖及体脂分布异常 （腹型肥胖）。（腹型肥胖）。v常有家族史，但遗传因素复杂。常有家族史，但遗传因素复杂。唐先生的特征v是胰岛素分泌的缺陷或是胰岛素分泌的缺陷或/ /和胰岛素作用障碍，导致的
11、一组以慢性高和胰岛素作用障碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。血糖为特征的代谢性疾病。v有多种类型，以有多种类型，以2 2型最为常见。型最为常见。v病因尚未完全明确。病因尚未完全明确。v临床表现多样。临床表现多样。v存在并发症。存在并发症。狗班廷-狗-胰岛素制剂胰岛素制剂的发展史胰岛素制剂的发展史1920192019301930194019401950195019601960197019701980198019901990200020001923 1923 动物胰岛素动物胰岛素1973 1973 单组分胰岛素单组分胰岛素1987 1987 人胰岛素人胰岛素1996 1996 胰岛素类
12、似物胰岛素类似物1946 NPH 1946 NPH 胰岛素胰岛素1953 1953 长效胰岛素长效胰岛素不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyGLyLIeLIeValValGluGluGLnGLnCysCysThrThrSerSerLleLleCysCysSerSerLeuLeuTyrTyrGlnGlnLeuLeuGluGluAsnAsnTyrTyrCysCysAsnAsn1 15 5101015152121PhePheValValAsnAsnGlnGlnHisHi
13、sLeuLeuCysCysGlyGlySerSerHisHisLeuLeuValValGluGluAlaAlaLauLauTyrTyrCysCysLeuLeuValValCysCysGlyGlyGluGluArgArgGlyGlyPhePhePhePheTyrTyrThrThrProProLysLysThrThr1 15 510101515202025253030S SS SS SS SS SS S动物胰岛素的副作用动物胰岛素的副作用v 免疫反应免疫反应v 胰岛素耐药胰岛素耐药v 血糖不稳定血糖不稳定v 注射部位皮下脂肪萎缩或增生注射部位皮下脂肪萎缩或增生v 胰岛素过敏反应胰岛素过敏反应v 水
14、肿（水钠潴留）水肿（水钠潴留）80年代人类基因重组技术出现，制造出大量高纯度的合成人胰岛素，动物胰岛素时代因此结束。基因重组人胰岛素的出现基因重组人胰岛素的出现 胰岛素治疗史上的第一次飞跃胰岛素治疗史上的第一次飞跃目前常用的人胰岛素制剂目前常用的人胰岛素制剂餐时餐时短效人胰岛素短效人胰岛素 例如诺和灵例如诺和灵 R基础基础中效人胰岛素中效人胰岛素 例如诺和灵例如诺和灵 N预混制剂预混制剂(基础基础+餐时）餐时） 例如诺和灵例如诺和灵30R、50 R人胰岛素制剂的不足人胰岛素制剂的不足短效胰岛素短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆血浆胰岛素浓度（胰
15、岛素浓度（pmolpmol/L/L）10234时间（小时）时间（小时）中效人胰岛素（中效人胰岛素（NPH）的缺陷）的缺陷中效胰岛素中效胰岛素为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，易发生低血糖预混人胰岛素预混人胰岛素v结合了短效和中效胰岛素的优点：结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径v也具备两者的缺点：也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖生理胰岛素模式生理胰岛素模式:基础胰岛素基础胰岛素餐时相关的胰岛素峰值餐时相关的胰岛素峰值生理胰岛素作用模式生理胰岛素作用模式可溶胰岛素与正常的
16、胰岛素峰值不可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配能匹配可溶人胰岛素可溶人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌可以模拟基础和餐时胰岛素分泌但这些加起来仍不能重新构建出生但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式理的胰岛素作用模式 双相人胰岛素双相人胰岛素 30R中效胰岛素可以替代基础胰岛素但中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是是存在变异性大，有峰值的缺点存在变异性大，有峰值的缺点NPH生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂胰岛素类似物胰岛素类似物 胰岛素治疗史上的第二次飞跃胰岛素治疗史上的第二次飞跃 ProThrglyTyrPhePhe GlyArgGluGlyVa
17、lLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐诺和锐 （门冬胰岛素）（门冬胰岛素）Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.峰时峰时 = 40-50 min峰时峰时 = 80-120 min常规人胰岛常规人胰岛素素门冬胰岛素门冬胰岛素 (诺和锐诺和锐)毛细血管膜毛细血管膜门冬胰岛素的解聚和吸收门冬胰岛素
18、的解聚和吸收 组成组成预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物-诺和锐诺和锐3030%诺和锐诺和锐 3030精蛋白结合结晶门冬胰岛素精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素人胰岛素30R30R可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素中效胰岛素中效胰岛素 ( (NPH)NPH)双相混悬双相混悬: :长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物v地特胰岛素（地特胰岛素（DetemirDetemir）v来得时（来得时（GlargineGlargine）地特胰岛素（地特胰岛素（detemir）v 可溶性可溶性v 自聚合自聚合v 白蛋白结合白蛋白结合ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuS
19、erCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14 脂肪酸链脂肪酸链(肉豆蔻酸肉豆蔻酸)Thr在皮下注射点在皮下注射点 六聚体的稳定性 白蛋白结合 六聚体间相互作用在循环中在循环中 白蛋白结合在靶组织在靶组织 与受体结合地特胰岛素长效机理地特胰岛素长效机理来得时（甘精胰岛素）来得时（甘精胰岛素）u在在A A链链A21A21位置电荷中性的甘氨酸位置电荷中性的甘氨酸( (glygly)
20、)取代天冬氨取代天冬氨酸酸( (asnasn) )，致六聚体更加稳定，致六聚体更加稳定u少量锌少量锌(30mg/L)(30mg/L)加入配方，导致在皮下形成结晶，加入配方，导致在皮下形成结晶，延缓吸收延缓吸收u在微酸环境内在微酸环境内(pH4.0)(pH4.0)可溶，但在电中性的皮下组可溶，但在电中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收织内沉淀，从而延缓吸收胰岛素类型起效时间峰值时间作用时间超短效胰岛素超短效胰岛素10-15分钟分钟1-2小时小时4-6小时小时短效胰岛素短效胰岛素15-60分钟分钟2-4小时小时5-8小时小时中效胰岛素中效胰岛素2.5-3小时小时5-7小时小时13-16小时小时长效胰
21、岛素长效胰岛素3-4小时小时8-10小时小时长达长达20小时小时长效胰岛素类似物2-3小时无峰24小时餐时餐时胰岛素胰岛素基础基础胰岛素胰岛素二者以二者以固定比固定比例混合例混合即为预即为预混胰岛混胰岛素素胰岛素种类胰岛素种类正规胰岛素正规胰岛素NPH（中效低精蛋白锌胰岛素（中效低精蛋白锌胰岛素 ）门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效速效）门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效速效）甘精、地特胰岛素甘精、地特胰岛素240精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素相对胰岛素作用相对胰岛素作用时间（小时）时间（小时）246810121416182022各种胰岛素的作用持续时间各种胰岛素的作用持续时间Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.2022-7-5
