1、肾脏标志物 我国肾脏病现状 中国的肾脏病患者约有1. 5亿，其中慢性肾病患者1.195亿，虽然不同地区的患病率差异较大，总患病率约为10.8% 2013年中国糖尿病人数达9800万，糖尿病发生率居世界第二，有约1/4的糖尿病患者会出现糖尿病肾病，约占总肾脏患者比例的16%； 慢性肾脏疾病已经成为全球范围内的公共健康卫生问题。慢性肾脏疾病以其低知晓率、高发病率、高死亡率而被称作是“沉默的杀手”。肾脏生理学血液： 水，矿物质，电解质肾脏：滤过 & 重吸收尿液排尿 膀胱肾脏生理学肾脏疾病慢性肾损伤：各种原因造成的慢性进行性肾实质损害，致使肾脏明显萎缩，不能维持其基本功能，最终导致尿毒症急性肾损伤：突
2、发(1-7d内)和持续(24h)的肾功能突然下降 肾功能评价和肾功能标志物 临床评价肾脏疾病进展和严重程度，一般以肾功能为参考，肾功能一般以肾小球滤过率（GFR）反映 GFR: 在一定时间内通过肾小球的血浆量，定义为在单位时间内肾脏将若干容积血浆内的物质从体内清除，其单位一般为ml/min，成人约为 125 ml/min GFR不能直接测定，必须借助某物质的肾清除率来反映 外源性标志物外源性标志物: “: “金金标准标准”，分子量小，分子量小，肾脏清除，肾小管不肾脏清除，肾小管不分泌和重吸收分泌和重吸收菊粉(inulin)操作较繁杂，需持续静脉滴注和多次抽血，置导尿管；有时可引起发热反应，故目
3、前临床上不能常规使用碘海醇(iohexol)非离子型水溶性造影剂，外周静脉注射，特殊仪器设备（射线荧光光谱仪）51Cr-EDTA放射暴露99mTc-DTPA放射暴露内源性标志物：内源性标志物：理想内源性标志物： 稳定生成率； 稳定血浓度，不与蛋白结合； 肾小球自由滤过； 肾小管不分泌、不重吸收； 无肾外清除血清肌酐浓度(sCr)检测简便和费用低廉；年龄、性别、体形、身高、肌肉量以及膳食结构影响，肾小管分泌肌酐；GFR下降30%才显著升高内生肌酐清除率(Ccr)无肌酐饮食3天，并限蛋白摄入量，避免剧烈运动，使血中内生肌酐浓度达到稳定，留取24小时尿，肾小管分泌肌酐尿素(Urea)受疾病状况的影响
4、较大，如充血性心衰、营养不良、进食困难等，肾小管有明显的被动重吸收mALbNGALCysC2-MG新型标志物正在成为评价肾功能的新宠儿 1. 微量白蛋白 mAlb 白蛋白是一种血液中的正常蛋白质，但在正常生理条件下基本上不能通过肾小球滤过屏障，而99%滤过的尿微量白蛋白又被近曲小管重吸收，尿液中仅出现极少量白蛋白 尿微量白蛋白尿表明肾脏异常渗漏蛋白质，不仅反映肾小球滤过功能的损伤，而且也反映肾小管重吸收功能的损伤 尿微量白蛋白排出量增加时疾病早期的改变，对疾病的早期诊断，早期治疗有重要的参考价值和临床意义蛋白尿分级mAlb指尿中Alb排出量在20-200mg/L（或白蛋白排泄率20-200g/
5、min ）范围内，即已超出正常上限（20mg/L）但尚未达临床蛋白尿水平的中间阶段。尿常规试条的蛋白定性通常为阴性或弱阳性。 尿微量白蛋白的临床应用糖尿病肾病、高血压肾病等的早期肾脏受损的表征；微量白蛋白尿也是整个血管系统改变的征象，肾脏和心血管系统改变的早期指征；妊娠诱发高血压肾损伤的监测； 分期特征尿常规试条定性病情是否可逆正常白蛋白尿尿白蛋白排泄率正常（20g/min）阴是微量白蛋白尿症初期糖尿病肾病尿白蛋白排泄率增高（20-200g/min)，持续性微量白蛋白尿或有高滤过率，血压上升阴是早期临床糖尿病肾病临床蛋白尿(尿白蛋白排泄率在半年内3次测试中,有2次以上200g/min),高血压
6、阳阳否否晚期临床糖尿病肾病进行性蛋白尿，高血压，肾小球滤过率减退（肌酐清除率降低）阳阳否否末期肾病尿毒症，肾病综合症，需要透析或肾移植阳阳否否影响尿微量白蛋白升高的其他因素1.全身性或局部炎症反应如逆行尿路感染；2.尿微是急性胰腺炎并发症的预测指标；3.服用对肾功能有影响的药物：止痛药2.中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL),又称人脂质运载蛋白2(lipocalin 2,Ln2)或噬铁蛋白(siderocalin),是人脂质运载蛋白家族中的一员NGAL生理状
7、态下是一种生长因子，主要参与了早期肾脏上皮的发生、生长。在正常组织包括肾脏，肺，胃及结肠的上皮组织中表达量较低 当前诊断AKI的主要困扰 流行病学研究发现，在普通住院患者中AKI发病率为3%-5%，而ICU中更是高达30%-50%。 诊断AKI的有效方法主要集中在以血清肌酐（SCr）和尿量等为主的几个诊断指标上，这些指标的诊断作用相对于AKI的发生较为滞后或特异性较低。 AKI早期诊治是当前相关科室所急待深入研究和重点解决的问题之一。 NGAL与急性肾损伤（AKI） NGAL升高较早期肾脏损伤的其他指标如2-微球蛋白等出现得要更早（2h以内可检测出），是急性肾损伤早期诊断标记物 NGAL检测A
8、KI，其敏感性为90%，特异性为99.5%，而肌酐在AKI时上升可能需要1-3天的时间 NGAL 水平与肾脏损伤程度呈正相关，血和尿NGAL 可作为诊断AKI 的早期、敏感、特异性的早期生物学标记物，并在一定程度上可以反映AKI 严重程度及判断预后血、尿NGAL水平与GFR呈独立的、密切的负相关，可独立于其他变量（包括GFR和年龄）预测CKD的进展 NGAL 能确切反映CKD 患者肾脏损害的程度，同时也可作为CKD患者肾功能恶化的一个新的预测指标尿NGAL水平可用于监测不同肾脏疾病的状况和治疗反应，并反映出这些疾病的肾小球滤过屏障、近端肾小管重吸收和远端肾单位的损害A A C C B B NG
9、AL与慢性肾脏病（CKD） NGAL的临床应用 急性肾损伤新的早期诊断标志物 对慢性肾脏病、继发性肾脏病具有诊断及预警意义 检测肾脏病治疗效果及病变程度评估 肿瘤性疾病中具有明确的组织特异性 与心血管疾病的发生发展相关影响NGAL升高的其他因素肿瘤性疾病： NGAL在肿瘤中有明确的组织特异性：其在乳腺癌、结肠腺癌、卵巢癌等肿瘤中表达上调；而在胸腺肿瘤、肾癌和前列腺癌则下降心脑血管疾病： NGAL在动脉粥样硬化斑块相关疾病如心肌梗死、急性动脉粥样硬化性脑血管病中的表达均升高呼吸系统疾病：肺气肿患者，其血清及支气管肺泡灌洗液中NGAL水平显著升高妊娠期孕妇心肾综合征：一种心脏和肾脏的病理生理紊乱，
10、即由一个器官的功能不全导致的另一个器官的功能不全脓毒血症：受到炎症反应等因素影响 3.胱抑素C CysC胱抑素C（CystatinC，简称CysC）亦称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，是一种由120个氨基酸组成，分子量为13kDa的低分子量、碱性非糖化蛋白质。编码Cys C的基因属于管家基因，能在所有的有核细胞内以恒定速度持续转录与表达，无组织特异性（包括肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘等）。Cys C广泛地存在于各种体液中，脑脊液中浓度最高，尿液中最低 代 谢 特 点 产生速率恒定，不受年龄、性别及营养状态的影响； 自由通过肾小球滤过，无肾小管分泌； 在近曲小管能全部被吸收； 吸收后被完全降解，不再进入
11、血循环。 Cys-C的临床应用 肾脏病早期诊断； 肾移植患者监测； 化疗中肾功能监测； 糖尿病肾病检测； 高血压患者早期肾损伤检测； 儿童肾病的检测; 肝硬化肾功能评估.n血CysC AUC=0.907, Scr AUC=0.862. n血清胱抑素C和血肌肝反映GFR的比较GFRGFR 血肌肝血肌肝血血cystatincystatin C C89-71ml/min 89-71ml/min 全部正常全部正常45%-70%45%-70%正常正常70-61ml/min 50%70-61ml/min 50%左右正常左右正常 90%90%以上异常以上异常61-51ml/min 24%61-51ml/mi
12、n 24%左右正常左右正常 100%100%异常异常4. 2-微球蛋白 （2-MG） 2 2微球蛋白（微球蛋白（ 2 2- -MG）是由淋巴细胞、血小板、多形核白细胞产生的一种小分子球蛋白，分子质量为11800，分子内含一对二硫键，不含糖，广泛存在于血浆、尿液、脑脊液、唾液以及初乳中，含量极微代 谢 特 点 正常人2微球蛋白的合成率及从细胞膜上的释放量相当恒定; 2微球蛋白可以从肾小球自由滤过，但近999 % 的2微球蛋白在近端肾小管又被重吸收，故正常情况下2微球蛋白的排出量保持稳定水平 血/尿2MG的区别 血清2微球蛋白的升高可反映肾小球滤过功能受损或滤过负荷是否增加的情况； 尿液中排出2微
13、球蛋白增高，则提示肾小管损害或滤过负荷增加血2-MG检测的临床作用 血2-MG用于估测肾功能疾病 肾小球滤过功能 高血压和糖尿病肾功能受损 动态观察、诊断早期肾移植排斥反应 恶性肿瘤疾病的预后及治疗效果评价 多发性骨髓瘤 淋巴细胞增殖性疾病 病毒感染指标 EB病毒 人巨细胞病毒 评估自身免疫性疾病的活动程度 系统性红斑狼疮（SLE） CysC特异性高敏感性好GFRGFR变化的内源性标志物，变化的内源性标志物， 产生恒定，肾脏是清除循环中CysC的唯一器官，血浆CysC含量恒定，不受其它因素如性别、年龄、饮食、炎症和血脂水平等的影响。研究表明CysC诊断异常GRF的敏感性、特异性和准确性明显优于血清肌酐等其它内源性标志。2-MG2-微球蛋白在体内的产生率较为恒定，测定血2-微球蛋白能反映早期肾功能的变化，但其浓度易受炎症、造血细胞变化、恶性肿瘤、狼疮、免疫抑制剂等多种因素的影响肾小球滤过功能受损，近端小管受损，鉴别上、下尿路感染，肾移植时排异反应mAlb特异性高，肾损伤早期标志，微量白蛋白指标来监测肾病的发生。微量白蛋白的检测是早期发现肾病最敏感、最可靠的诊断指标 NGAL急性肾损伤最有效的急性肾损伤最有效的标志之一,且敏感性、特异性高, 对临床AKI的早期诊断、预防、治疗和改善其预后有着重要意义，肾损伤更早期标志(2h)总结
