1、糖尿病肾病中西医结合糖尿病肾病中西医结合诊治进展诊治进展糖尿病肾病的患病率和发病率糖尿病肾病的患病率和发病率糖尿病肾病的分期、发病机制糖尿病肾病的分期、发病机制糖尿病肾病的中医论述糖尿病肾病的中医论述 糖尿病肾病的中西医结合防治糖尿病肾病的中西医结合防治主 要 内 容糖尿病肾病患病率和发病率糖尿病肾病患病率和发病率T T1 1DMDM T T2 2DMDM微量白蛋白尿患病率微量白蛋白尿患病率蛋白尿发病率蛋白尿发病率蛋白尿患病率蛋白尿患病率累计蛋白尿发病率累计蛋白尿发病率 诊断后病程（年）诊断后病程（年） 3 3 5 5 10 10 15 15 2020 25 2510-25 %10-25 %0
2、.5-3 %/0.5-3 %/年年15-20 %15-20 %- -3.0 %3.0 %5.2 %5.2 %8.6 %8.6 %28.0 %28.0 %46.0 %46.0 %15-25 %15-25 %1-2 %/1-2 %/年年10-25 %10-25 %3.0 %3.0 %- -6.0 %6.0 %10.0 %10.0 %28.0 %28.0 %56.0 %56.0 %糖尿病病程（年）糖尿病病程（年）蛋白尿患病率（蛋白尿患病率（%）Type 2Type 1Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127糖尿病病程与蛋白尿患病率糖尿病病程与蛋白尿患病率Type 2Ty
3、pe 1蛋白尿病程（年）蛋白尿病程（年）肾衰患病率（肾衰患病率（%）Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127蛋白尿病程与肾衰患病率蛋白尿病程与肾衰患病率糖尿病肾病的患病率和发病率糖尿病肾病的患病率和发病率糖尿病肾病的分期、发病机制糖尿病肾病的分期、发病机制糖尿病肾病的中医论述糖尿病肾病的中医论述 糖尿病肾病的中西医结合防治糖尿病肾病的中西医结合防治主 要 内 容1型糖尿病肾病分期及定义(mogensen, 1984) 分期分期 定定 义义 时间过程时间过程期期 肾小球高滤过和肾脏肥大肾小球高滤过和肾脏肥大 诊断糖尿病时即存在诊断糖尿病时即存在期期 正常白蛋白尿期，
4、但出现肾小球正常白蛋白尿期，但出现肾小球 糖尿病几年后出现糖尿病几年后出现 结构改变结构改变( (基底膜增厚，系膜区增宽基底膜增厚，系膜区增宽) ) 可持续数十年可持续数十年期微量白蛋白尿期期微量白蛋白尿期7 7年后年后期临床糖尿病肾病期期临床糖尿病肾病期 15181518年后年后期肾功能衰竭期期肾功能衰竭期 2525年后年后2型糖尿病肾病的分期早早 期：肾小球滤过率增加期：肾小球滤过率增加40%40%，肾单位肥大，肾单位肥大 肾脏体积增大和出现微量白蛋白尿肾脏体积增大和出现微量白蛋白尿临床期：临床期：UAEUAE持续持续 20g/min 20g/min，常规尿蛋白定量，常规尿蛋白定量 0.5
5、 g/24h 0.5 g/24h 肾功能进行性下降，高血压，水肿肾功能进行性下降，高血压，水肿晚晚 期：氮质血症期、水肿及高血压加重期：氮质血症期、水肿及高血压加重 GFRGFR以平均每月以平均每月1ml/min1ml/min的速度下降的速度下降糖尿病肾病的自然病程（1）未做特殊干预治疗的未做特殊干预治疗的T1DM：微量白蛋白尿（微量白蛋白尿（MAU）的发生率：）的发生率： 80%MAU 进展至临床期肾病：进展至临床期肾病：10 20%临床期肾病临床期肾病GFR下降率：下降率：2 20 ml/min/y临床期肾病进展至临床期肾病进展至ESRD 10年：年：50%； 15年：年： 75%糖尿病肾
6、病的自然病程（2） T2DMv诊断时诊断时MAU和临床期肾病较高和临床期肾病较高 实际病程已有多年实际病程已有多年 MAU的原因不单一（非的原因不单一（非DM性）性）v无特殊干预治疗无特殊干预治疗 MAU 进展至临床期肾病：进展至临床期肾病： 20年内年内20 40% 临床期肾病进展至临床期肾病进展至ESRD ：20% GFR的下降速度与的下降速度与T1DM相似相似v老年老年T2DM患患CHD多多 CHD治疗改进治疗改进 寿命延长寿命延长 ESRD糖尿病肾病病理改变() 肾小球改变肾小球改变基底膜增厚基底膜增厚 (肾小球基底膜、肾小管基底膜肾小球基底膜、肾小管基底膜)肾小球硬化肾小球硬化结节性
7、硬化结节性硬化 (Kimmelstie-Wilsons 结节结节)弥漫性硬化弥漫性硬化 渗出性病变渗出性病变 ( 渗入性病变、纤维素样帽状沉积渗入性病变、纤维素样帽状沉积)包曼氏囊滴状改变包曼氏囊滴状改变 糖尿病肾病病理改变糖尿病肾病病理改变（）肾小球外的改变肾小球外的改变 动脉小动脉硬化动脉小动脉硬化 （尤其是肾脏中透明样变（尤其是肾脏中透明样变-小动脉硬化）小动脉硬化） 间质肾小管损伤间质肾小管损伤 ( 肾小管萎缩肾小管萎缩, 间质纤维化）间质纤维化） 肾乳头坏死肾乳头坏死易感肾盂肾炎易感肾盂肾炎糖尿病肾病发病机制糖尿病糖尿病 高血糖高血糖IGF-1、NOAGEs肾小球细胞代谢异常肾小球细
8、胞代谢异常肾小球血流动力学异常肾小球血流动力学异常入球小动脉扩张入球小动脉扩张出球小动脉收缩出球小动脉收缩肾小球高压肾小球高压GBM电电荷失衡荷失衡PKC活化活化多羟基化合多羟基化合物代谢物代谢细胞凋细胞凋亡亡TGF-、Ang、ROS 肾小球硬化肾小球硬化基因多态性基因多态性糖尿病肾病的患病率和发病率糖尿病肾病的患病率和发病率糖尿病肾病的分期、发病机制糖尿病肾病的分期、发病机制糖尿病肾病的中医论述糖尿病肾病的中医论述 糖尿病肾病的中西医结合防治糖尿病肾病的中西医结合防治主 要 内 容糖尿病肾病的中医论述糖尿病肾病的中医论述 病因认识病因认识 病机特点病机特点 辨证分型辨证分型 治则治法治则治法
9、 病因认识病因认识 先天禀赋不足先天禀赋不足 遗传易感性遗传易感性 “五脏皆柔弱者，善病消瘅五脏皆柔弱者，善病消瘅” 久病久病及肾及肾 肾消肾消 将息失宜饮食失节、情志失调、将息失宜饮食失节、情志失调、劳欲过度、感受外邪劳欲过度、感受外邪 病机特点病机特点消渴病消渴病 总体规律：阴虚总体规律：阴虚气阴两虚气阴两虚阴阳两虚阴阳两虚 气阴两虚是贯穿全病程的根本病机气阴两虚是贯穿全病程的根本病机肾消糖尿病肾病肾消糖尿病肾病 本虚标实：肾虚瘀热是主要病因病机本虚标实：肾虚瘀热是主要病因病机 瘀浊内阻瘀浊内阻 瘀血、湿热、湿浊、痰饮瘀血、湿热、湿浊、痰饮 (病理产物病理产物) 辨证分型辨证分型 早期：早
10、期： 正虚：正虚：肝肾阴虚、肺肾阴虚、阴阳气虚、脾肾阳虚肝肾阴虚、肺肾阴虚、阴阳气虚、脾肾阳虚 邪实：邪实：瘀血证、气郁证、结热证、燥热证、湿热证、热毒证瘀血证、气郁证、结热证、燥热证、湿热证、热毒证 中期：中期： 正虚：正虚：气血阴虚、气血阳虚、阴阳气虚、肺肾气虚、心肾气虚气血阴虚、气血阳虚、阴阳气虚、肺肾气虚、心肾气虚 邪实：邪实：除早期六种证型外，除早期六种证型外， 还有痰饮证、虚风内动证、浊毒伤血证还有痰饮证、虚风内动证、浊毒伤血证 晚期：晚期： 除与中期相同外，还有浊毒伤神证、浊毒伤心证等除与中期相同外，还有浊毒伤神证、浊毒伤心证等 治则治法治则治法 标本兼顾，扶正祛邪标本兼顾，扶正
11、祛邪 急者先治，缓者兼治急者先治，缓者兼治 基本治则：益基本治则：益气气养养阴阴, , 清清利活血利活血 糖尿病肾病的患病率和发病率糖尿病肾病的患病率和发病率糖尿病肾病的分期、发病机制糖尿病肾病的分期、发病机制糖尿病肾病的中医论述糖尿病肾病的中医论述 糖尿病肾病的中西医结合防治糖尿病肾病的中西医结合防治主 要 内 容促进肾脏病慢性进展的危险因素促进肾脏病慢性进展的危险因素（1）高血压）高血压（2）蛋白尿）蛋白尿（3）肾脏局部）肾脏局部RAS激活激活（4）高血糖）高血糖（5）高蛋白饮食）高蛋白饮食（6）液体摄入过多）液体摄入过多（7）高脂血症）高脂血症（8）吸烟）吸烟（9 9）高同型半胱氨酸血症
12、）高同型半胱氨酸血症（1010）高胰岛素血症）高胰岛素血症（1111）高磷血症）高磷血症（1212）贫血）贫血（1313）醛固酮增多）醛固酮增多（1414）低钾）低钾（1515）高凝状态）高凝状态（1616）男性）男性发病机制发病机制治疗治疗人类的疗效人类的疗效高血糖高血糖高血压高血压肾小球高滤过肾小球高滤过脂质脂质/ /胆固醇胆固醇AGEsAGEs氧化应激氧化应激蛋白激酶蛋白激酶CCTGF TGF 醛糖还原酶醛糖还原酶/ /山梨醇山梨醇GH/IGF-1GH/IGF-1严格控制血糖严格控制血糖降压药降压药ACEIACEIARBARB低蛋白饮食低蛋白饮食降脂药降脂药氨基胍氨基胍抗氧化剂（如抗氧化
13、剂（如VitEVitE）PKCPKC抑制剂抑制剂TGF TGF 抗体？抗体？PKCPKC抑制剂抑制剂醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂（如（如TolrestatTolrestat）无明确治疗无明确治疗已证明已证明已证明已证明已证明已证明已证明已证明? ?重要的辅助治疗重要的辅助治疗正在试验正在试验正在试验正在试验? ? ? ?有疑问有疑问不清楚不清楚糖尿病肾病的防治糖尿病肾病的防治糖尿病肾病的降血糖治疗糖尿病肾病的降血糖治疗 Kumamoto StudyKumamoto Study：非肥胖：非肥胖T2DMT2DM胰岛素强化组肾病胰岛素强化组肾病70%70% DCCT DCCT ：胰岛素强化治疗能
14、有效地延缓：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DT1D的发生和进展的发生和进展微量白蛋白尿（微量白蛋白尿（40mg/40mg/日）日） 60%60%临床蛋白尿（临床蛋白尿（300mg/300mg/日）日） 54%54% UKPDSUKPDS：强化组微量白蛋白尿：强化组微量白蛋白尿33%33%血清肌酐增加血清肌酐增加1 1倍倍74%74% 糖尿病肾病糖尿病肾病GFRGFR改变的队列相关系数改变的队列相关系数rP值值HbA1c舒张压舒张压尿白蛋白排出量尿白蛋白排出量基线基线GFR胰岛素剂量胰岛素剂量收缩压收缩压甘油三酯甘油三酯胆固醇胆固醇-0.385-0.29-0.276-0.239-0.21-0.1
15、7-0.16-0.08140mmHgSBP140mmHg肾功能以每年肾功能以每年6%6%的速度下降的速度下降 SBP140mmHgSBP140mmHgSBP140mmHg肾功能下降速度为每年肾功能下降速度为每年13.5%13.5% SBP140mmHg SBP140mmHg肾功能下降速度为每年肾功能下降速度为每年1% 1% 糖尿病患者理想的血压水平为糖尿病患者理想的血压水平为120/80mmHg120/80mmHg合并神经病变和大血管病变者血压可控制在合并神经病变和大血管病变者血压可控制在130/80mmHg130/80mmHg降压治疗降压治疗Ang II Ang II 导致肾脏纤维化导致肾脏
16、纤维化生长因子生长因子: TGF, PDGF, CTGF细胞因子细胞因子: IL-6, TNFa化学因子化学因子: MCP-1, RANTES, OPN其他其他: PA1, MetalloproteinasesECM生成生成 降解降解ECM 聚积聚积Proteinuria细胞增殖细胞增殖炎症炎症炎症细胞激活和募集炎症细胞激活和募集Ang Il趋化作用趋化作用炎症细胞化学因子化学因子 - MCP-1, RANTES粘附分子粘附分子 - VCAM-1细胞因子细胞因子, 生长因子生长因子肾脏纤维化Hypertension 2001; 38: 635-8.肾脏细胞肾脏细胞(系膜系膜, 小管上皮，小管上
17、皮，间质成纤维间质成纤维)如何合理使用如何合理使用RAS阻断剂阻断剂 尽早使用尽早使用 足量使用足量使用 联合使用联合使用 长期使用长期使用- - 高血压早期、微量白蛋白尿、糖尿病早期高血压早期、微量白蛋白尿、糖尿病早期- - 逐渐探索最佳剂量，注意量效关系逐渐探索最佳剂量，注意量效关系- ACEI+ARB- ACEI+ARB，ACEI+ACEI+利尿剂，利尿剂，ARB+ARB+利尿利尿 剂，剂，ACEI/ARB+CCBACEI/ARB+CCB- - 只要有高血压和只要有高血压和/ /或蛋白尿，患者没有禁或蛋白尿，患者没有禁忌症，就应坚持长期使用忌症，就应坚持长期使用ACEI和ARB可能出现的
18、副作用干咳（干咳（ACEACE底物底物 缓激肽）缓激肽）高血钾高血钾神经性水肿（神经性水肿（ACEACE底物底物 P P物质）物质）降低肾小球滤过率，肾小球血浆流量，降低肾小球滤过率，肾小球血浆流量， 加重肾衰加重肾衰皮肤出现红斑或味觉异常皮肤出现红斑或味觉异常粒细胞减少粒细胞减少体位性低血压体位性低血压糖尿病肾病的治疗分期分期 评价评价 处理处理正常白蛋白尿正常白蛋白尿 每年复查微量白蛋白尿每年复查微量白蛋白尿 控制血糖（控制血糖（HbAlc7%HbAlc7%） / /正常血压正常血压 评价心血管危险因子评价心血管危险因子持续微量白蛋持续微量白蛋 密切监测血脂、血压和密切监测血脂、血压和 加
19、用加用ACEIACEI、ARBARB白尿白尿/ /正常血压正常血压 尿白蛋白排泄，控制血糖尿白蛋白排泄，控制血糖持续微量白蛋白持续微量白蛋白 随访尿白蛋白排泄随访尿白蛋白排泄 摸索摸索ACEIACEI、ARBARB最佳剂量，把最佳剂量，把尿尿/ /持续高血压持续高血压 肌酐清除率、血压肌酐清除率、血压 血压控制在血压控制在 130/85 mmHg130/85 mmHg， 考虑加用利尿剂或低盐饮食，考虑加用利尿剂或低盐饮食， 加另一种抗高血压药加另一种抗高血压药蛋白尿蛋白尿 监测尿蛋白、血压、血脂监测尿蛋白、血压、血脂 进一步控制血压，目标值进一步控制血压，目标值 肌酐清除率肌酐清除率 125/
20、75 mmHg125/75 mmHg，可加用降脂，可加用降脂 药，低蛋白饮食药，低蛋白饮食肾小球滤过率肾小球滤过率 准备透析或移植准备透析或移植 低蛋白饮食（低蛋白饮食（0.8g/kg.d0.8g/kg.d）;GFR ;GFR （GFRGFR）降低）降低 在在1012ml/min1012ml/min时开始透析时开始透析 （相当于（相当于Ccr15ml/minCcr6mg/dl6mg/dl）糖尿病肾病的干预治疗糖尿病肾病的干预治疗 控制血糖控制血糖 控制血压控制血压 低蛋白饮食低蛋白饮食 RASRAS抑制剂药物的应用（抑制剂药物的应用（ARB/ACEIARB/ACEI） 降脂药物降脂药物 醛糖还
21、原酶抑制药物的应用醛糖还原酶抑制药物的应用 AGES(Aminoguanidine)AGES(Aminoguanidine) 中医中药中医中药玉葵清玉葵清治疗糖尿病肾病入选入选/ /排除标准排除标准入选标准入选标准 2-DM 年龄年龄 3170 岁岁 蛋白尿蛋白尿 UAE 200g/min 血肌酐血肌酐 3.0 mg/dL 血压血压 180 / 12%观察方法1v前瞻性、随机、对照前瞻性、随机、对照v治疗方法治疗方法 常规疗法常规疗法 血糖控制的目标水平及药物选择血糖控制的目标水平及药物选择FBG7.0mmol/L，PBG10mmol/L SU； SUPZIINSINS 血压控制目标水平及药物
22、选择血压控制目标水平及药物选择BP140/90mmHgRASI；RASICCB观察方法2 治疗组：治疗组：玉葵清玉葵清+常规疗法常规疗法 对照组：单纯常规疗法对照组：单纯常规疗法 随访时间：随访时间：6月月年龄年龄(Y) 男男, %女女, % SBP (mmHg) DBP (mmHg)BMI (kg/m2)Scr(1.33mg/dl)玉葵清玉葵清+ +常规治疗常规治疗 (n=32) 61 64 36 15684 26 10(例) 单纯常规治疗单纯常规治疗(n=31) 61 6535 155 84 26 10 (例)蛋白尿自基线的变化值蛋白尿自基线的变化值以晨尿的尿白蛋白以晨尿的尿白蛋白: :肌
23、酐比率计算肌酐比率计算06121824 W中位数变化中位数变化%-60-40-2002040p 0.01RH总体下降总体下降37%R (常规治疗常规治疗)H (+ 常规治疗常规治疗)尿尿N-乙酰乙酰- -氨基葡萄糖苷酶氨基葡萄糖苷酶（NAG）变化）变化治疗组治疗组对照组对照组0255075100U/L26.962.1P 0.01下降下降56.7% 尿尿2-MG变化变化3626310100200300400500600700对照组对照组ng/LP 0.01下降下降46.2% 血脂变化血脂变化2.1120160050100150200250300350mg/LP 0.05血血SOD的变化的变化治疗
24、组治疗组对照组对照组0255075100mu/ml62.251.8P 0.05上升上升20.1% 治疗组治疗组对照组对照组02.55.07.510nmmol/L6.18.7P 0.01下降下降29.9% 结论玉葵清玉葵清可显著减少可显著减少DNDN蛋白尿蛋白尿显著减轻肾小管间质病变显著减轻肾小管间质病变：尿：尿NAG、2-MG明显下降明显下降显著地改善反应性氧代谢：显著地改善反应性氧代谢：SOD 、LPO 改善脂代谢：改善脂代谢：TG 中药治疗DN的可能机理 1改善代谢状态改善代谢状态 降低血糖、血脂降低血糖、血脂 抑制非酶糖基化作用抑制非酶糖基化作用 抑制醛糖还原酶，减轻多元醇途径对肾组织抑
25、制醛糖还原酶，减轻多元醇途径对肾组织的损害的损害 抑制肾脏高代谢状态，减轻肾小球高灌注、抑制肾脏高代谢状态，减轻肾小球高灌注、高滤过状态高滤过状态 中药治疗DN的可能机理 2 改善微循环、血流动力学、血液流变学，抑改善微循环、血流动力学、血液流变学，抑制血小板粘附和聚集制血小板粘附和聚集 清除或抑制机体中氧自由基及其衍生物对机清除或抑制机体中氧自由基及其衍生物对机体的损害体的损害 减轻或抑制细胞因子、生长因子引起的细胞减轻或抑制细胞因子、生长因子引起的细胞外基质增生、细胞肥大、肾小管外基质增生、细胞肥大、肾小管- -间质损伤间质损伤 黄酮类化合物黄酮类化合物：清除氧自由基、抑制醛糖清除氧自由基
26、、抑制醛糖还原酶、改善血液流变学、改善微循环还原酶、改善血液流变学、改善微循环降低降低蛋白尿，蛋白尿， 改善肾功能改善肾功能如葛根、葛根、黄蜀葵花黄蜀葵花 、桑叶等、桑叶等多糖类化合物：多糖类化合物：免疫调节免疫调节作用 如人参、薏苡仁、茯苓、葛根、知母、桑白皮、紫人参、薏苡仁、茯苓、葛根、知母、桑白皮、紫草草等 蒽昆类化合物：类化合物：抑制高代谢、抑制细胞因子、抑制高代谢、抑制细胞因子、生长因子（生长因子（IGF-1IGF-1、TGF-TGF-、血管内皮细胞生、血管内皮细胞生长因子长因子VEGFVEGF）引起的细胞外基质增生）引起的细胞外基质增生黄酮类化合物结构OHOHO中医药治疗优势 几千年积累了丰富的经验几千年积累了丰富的经验 有有“治未病治未病”的治则作指导，常兼顾的治则作指导，常兼顾“扶扶正正”与与“祛邪祛邪”两方面两方面 辨证诊治着眼于辨证诊治着眼于“整体调节整体调节” 多靶点作用多靶点作用 毒副作用小毒副作用小
