1、 (Coagulation-anticoagulation disturbances)第九章第九章 凝血与抗凝血平衡紊乱凝血与抗凝血平衡紊乱内容纲要：内容纲要： 凝血系统功能异常凝血系统功能异常 抗凝系统与纤溶系统功能紊乱抗凝系统与纤溶系统功能紊乱血管与血细胞的异常血管与血细胞的异常 弥散性血管内凝血（弥散性血管内凝血（DICDIC）凝血系统：凝血系统： 1.凝血因子凝血因子 2.血小板及白细胞和红细胞血小板及白细胞和红细胞 3.血管内皮细胞的作用血管内皮细胞的作用抗凝血系统：抗凝血系统： 1. 1.细胞抗凝：单核细胞抗凝：单核- -巨噬细胞系统巨噬细胞系统 2.2.血浆抗凝物质：血浆抗凝物质
2、： 组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物(TFPI)(TFPI) 抗凝血酶抗凝血酶(AT)(AT)与肝素与肝素(HS)(HS) 血栓调节蛋白（血栓调节蛋白（TM)TM)和蛋白和蛋白C C 3.3.纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统 4.4.血管内皮细胞的作用血管内皮细胞的作用v凝血因子凝血因子v血小板血小板v 血管内皮细胞血管内皮细胞参与凝血过程的三要素参与凝血过程的三要素:第一节第一节 凝血系统功能异常凝血系统功能异常一、凝血系统一、凝血系统(Coagulation system)根据启动因子的不同根据启动因子的不同，凝血过程有两条通路凝血过程有两条通路: v 由由XII因子活化启动内源性凝血
3、通路因子活化启动内源性凝血通路v 由组织因子启动外源性凝血通路由组织因子启动外源性凝血通路凝血系统的激活分为三阶段凝血系统的激活分为三阶段:v凝血酶原激活物形成阶段凝血酶原激活物形成阶段v凝血酶形成阶段凝血酶形成阶段v纤维蛋白形成阶段纤维蛋白形成阶段aaaaaa-a-Ca2+-PLa-a-Ca2+-PL凝血酶凝血酶凝血酶原凝血酶原纤维蛋白纤维蛋白多聚体多聚体纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白单体 aIII外源性凝血系统外源性凝血系统 aa Ca2+TF选择通路选择通路传统通路传统通路aa-a-Ca2+-PLa-a-Ca2+-PL凝血凝血酶酶凝血酶原凝血酶原纤维蛋白纤维蛋白多聚体多聚体纤维
4、蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白单体 aaa内源性凝血系统内源性凝血系统PKK HK 胶原胶原二、凝血因子异常二、凝血因子异常遗传性凝血因子缺乏遗传性凝血因子缺乏 缺乏缺乏F -F -血友病甲血友病甲 缺乏缺乏FF- -血友病血友病B B 缺乏缺乏FF- -血友病血友病C C获得性凝血因子减少获得性凝血因子减少 生成障碍：肝功能障碍，生成障碍：肝功能障碍，VitVit k k缺乏缺乏 消耗增多：消耗增多：DICDIC单核单核巨噬细胞系统巨噬细胞系统肝细胞肝细胞清除清除促凝物质促凝物质(内毒素等内毒素等)清除活化的凝血因子清除活化的凝血因子一、抗凝血系统一、抗凝血系统(一一) 细胞抗凝细胞抗
5、凝(Anticoagulant effect of cells) 第二节抗凝血系统和纤溶系统第二节抗凝血系统和纤溶系统组织因子途径组织因子途径抑制物抑制物(TFPI)（血管内皮细胞合成）（血管内皮细胞合成）灭活凝血因子灭活凝血因子a和和a抗凝血酶抗凝血酶(AT)与肝素与肝素(HS)（肝和内皮细胞合成）（肝和内皮细胞合成）抑制抑制 I的活性的活性(二二) 体液抗凝体液抗凝 1.血浆抗凝物质血浆抗凝物质2.血栓调节蛋白和蛋白血栓调节蛋白和蛋白C系统系统（Thrombomodulin, TM and protein C，PC) PC（肝脏合成）（肝脏合成）APC灭活灭活a a,a a,抑制凝血酶原激
6、活物的形成抑制凝血酶原激活物的形成抑制抑制aa与血小板结合与血小板结合灭活纤溶酶原激活物抑制物灭活纤溶酶原激活物抑制物TM （内皮细胞上（内皮细胞上凝血酶的受体）凝血酶的受体）抑制凝血酶的的活性抑制凝血酶的的活性加强蛋白加强蛋白C的作用的作用使凝血酶由促凝转向抗凝使凝血酶由促凝转向抗凝 1. 1. PC灭活灭活a a 、a a 抑制抑制aa和和aa组成组成凝血酶原激活物凝血酶原激活物 2.2. PC刺激纤溶酶原激活物的释放刺激纤溶酶原激活物的释放, ,增强增强纤溶酶的活性纤溶酶的活性, , 促进纤溶促进纤溶 3.3.蛋白蛋白S S存在内皮细胞和血小板细胞膜上存在内皮细胞和血小板细胞膜上, ,可
7、能是蛋白可能是蛋白C C的受体的受体, ,加强蛋白加强蛋白C C的作用的作用 4.4.血栓调节蛋白血栓调节蛋白(thrombomodulin(thrombomodulin, TM) , TM) 是内皮细胞膜上凝血酶的受体是内皮细胞膜上凝血酶的受体, ,可降低凝血酶可降低凝血酶的活性、加强蛋白的活性、加强蛋白C C的作用的作用 、促其释放、促其释放t-PA,t-PA,使促凝转为抗凝使促凝转为抗凝PCAPC凝血酶凝血酶TM复合物复合物灭活灭活a、a抑制抑制a的的活性活性刺激刺激VEC释释放放t-PA 二二.纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统(fibrinolytic system) 由纤溶酶原由纤溶
8、酶原(PLg)、纤溶酶原、纤溶酶原激活物激活物(PAs)、纤溶酶原激活抑制、纤溶酶原激活抑制物物(PAIs)和和2抗纤溶酶抗纤溶酶(2PI)等因子构成。等因子构成。 纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶原激活物：纤溶酶原激活物：纤溶酶纤溶酶抑制物：抑制物： 补体补体C1C1抑制物抑制物 PAI-1PAI-12 2抗纤溶酶、抗纤溶酶、2 2巨球蛋白巨球蛋白水解纤维蛋白水解纤维蛋白( (原原) ) FDP水解各种凝血因子及其它血浆蛋白水解各种凝血因子及其它血浆蛋白纤溶系统的激活与抑制纤溶系统的激活与抑制内源性：内源性：PK-a-HK- a PK-a-HK- a 、凝血酶、凝血酶外源性：外源性：t-PA、u-PA
9、第三节第三节血管、血细胞在凝血与抗凝血中的作用血管、血细胞在凝血与抗凝血中的作用一、血管内皮细胞一、血管内皮细胞( (一）抗凝血作用一）抗凝血作用1.1.正常时不表达正常时不表达TF,TF,可产生可产生TFPITFPI防止局部凝血的扩大防止局部凝血的扩大2.2.产生扩血管物质如产生扩血管物质如PGIPGI2 2、NONO等，防止血小板的活化等，防止血小板的活化3.3.产生产生tPAtPA、uPAuPA等纤溶酶原激活物，促进纤溶等纤溶酶原激活物，促进纤溶4.4.表达的硫酸乙酰肝素与表达的硫酸乙酰肝素与AT-AT-结合发挥抗凝血作用结合发挥抗凝血作用5.5.表达表达TMTM，通过，通过TM-PCT
10、M-PC系统产生抗凝作用系统产生抗凝作用6.6.产生产生2 2巨球蛋白等抗凝物质巨球蛋白等抗凝物质（二）促凝作用（二）促凝作用 上述抗凝作用失调既产生促凝作用上述抗凝作用失调既产生促凝作用v 凝血因子和凝血酶原活化的反应场所凝血因子和凝血酶原活化的反应场所v 释放纤溶酶原激活物抑制物释放纤溶酶原激活物抑制物-1 -1（PAI-1）等等促进促进凝血凝血v 直接活化凝血因子直接活化凝血因子v 释放释放5-HT、ADP、组胺等损伤内皮细胞，促进、组胺等损伤内皮细胞，促进凝血过程。凝血过程。 二、血小板在凝血中的作用二、血小板在凝血中的作用(Effect of platelets on blood c
11、oagulation)一、凝血活性过强一、凝血活性过强(Hypercoagulation) 可见于凝血因子增多、抗可见于凝血因子增多、抗凝血因子减少、血小板数量增凝血因子减少、血小板数量增多、大量红细胞破坏和血管内多、大量红细胞破坏和血管内皮细胞损伤等过程。皮细胞损伤等过程。 凝血与抗凝血功能紊乱凝血与抗凝血功能紊乱二、凝血功能障碍二、凝血功能障碍(Blood coagulation impairment) 可见于凝血因子减少、病理可见于凝血因子减少、病理性抗凝物生成、纤溶活性亢进、性抗凝物生成、纤溶活性亢进、血小板减少、血小板功能缺陷和血小板减少、血小板功能缺陷和血管止血功能障碍等。血管止血
12、功能障碍等。(Disseminated intravascular coagulation，DIC)第四节第四节 弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血 患儿患儿8 8个月，于个月，于20002000年年3 3月月2020日晨日晨9 9时时以突发高热、以突发高热、呕呕吐吐急诊入院。急诊入院。查体：查体：T 39.5T 39.50 0C C，颈部强直，精神极度萎糜。，颈部强直，精神极度萎糜。1111时时发现全身出现广泛瘀点、瘀斑，且迅速融合成片，皮下发现全身出现广泛瘀点、瘀斑，且迅速融合成片，皮下出血，继以片状坏死。面色灰暗，唇周及指端紫绀，四肢厥出血，继以片状坏死。面色灰暗，唇周及指端紫绀，四肢厥冷
13、，脉搏细速，血压下降冷，脉搏细速，血压下降。实验室检查：白细胞实验室检查：白细胞202010109 9/L/L，中性粒细胞，中性粒细胞85%-90%85%-90%，血小，血小板减少板减少。据了解近期本村曾有流脑病例的发生。据了解近期本村曾有流脑病例的发生。病病 例例腰穿腰穿：颅内压升高，：颅内压升高，脊液清亮，细胞数、脊液清亮，细胞数、蛋白、糖量亦无改变蛋白、糖量亦无改变细菌学检查细菌学检查：皮肤瘀：皮肤瘀点和脑脊液沉淀涂片点和脑脊液沉淀涂片检查检脑膜炎球菌阳检查检脑膜炎球菌阳性。性。1313时患儿循环呼吸衰时患儿循环呼吸衰竭经抢救无效死亡。竭经抢救无效死亡。尸检尸检: :全身脏器及浆全身脏器
14、及浆膜多发性出血，以脑膜多发性出血，以脑出血最为严重出血最为严重诊断诊断:1.:1.流行性脑脊流行性脑脊髓膜炎（爆发型中的髓膜炎（爆发型中的休克型）休克型）2. DIC DIC 3.3.感染性休克感染性休克 弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血 (Disseminated intravascular coagulation, DIC) 致病因子作用下致病因子作用下, ,凝血因子和血小板被激活凝血因子和血小板被激活, ,大量促凝物质入血，凝血酶增加，微循环中广大量促凝物质入血，凝血酶增加，微循环中广泛性微血栓形成，使凝血因子和血小板被消耗，泛性微血栓形成，使凝血因子和血小板被消耗，继发性纤维蛋白溶解
15、功能增强，导致患者出血、继发性纤维蛋白溶解功能增强，导致患者出血、休克、器官功能障碍和溶血性贫血等临床表现休克、器官功能障碍和溶血性贫血等临床表现的危重临床综合征。的危重临床综合征。一一、DIC的病因的病因 (Causes of DIC) 感染性疾病是感染性疾病是DIC的最常见病因的最常见病因, ,肿瘤、妇产科疾病、组织创伤手术和肿瘤、妇产科疾病、组织创伤手术和急性白血病等也是其常见病因。急性白血病等也是其常见病因。外科创伤外科创伤恶性肿瘤恶性肿瘤产科疾患产科疾患组织因子组织因子释放释放DIC 二、二、DICDIC的发病机制的发病机制（一）组织因子释放（一）组织因子释放 启动凝血系统启动凝血系
16、统（二）（二）血管内皮细胞损伤血管内皮细胞损伤 凝血、凝血、 抗凝调控失调的机制抗凝调控失调的机制内皮细胞受刺激或损伤内皮细胞受刺激或损伤表达表达TF激活凝血系统激活凝血系统XII因子因子激活激活血小板血小板粘附聚集粘附聚集DICMT/PC HS/AT-功能降低功能降低TFPITFPI生成减生成减少少内皮细内皮细胞胞tPAPAI-1( (三）血细胞的大量破坏三）血细胞的大量破坏血小板被激活血小板被激活 1. 1.红细胞的大量破坏红细胞的大量破坏 释放内源性释放内源性ADP-ADP-血小板黏附聚集血小板黏附聚集 红细胞损伤释放磷脂，浓缩并局限红细胞损伤释放磷脂，浓缩并局限、 等凝血因子等凝血因子
17、 2.2.白细胞的破坏或激活白细胞的破坏或激活 白细胞激活释放溶酶体酶损伤血管基底膜和基质白细胞激活释放溶酶体酶损伤血管基底膜和基质 白细胞激活释放组织因子和炎症介质刺激单核与中白细胞激活释放组织因子和炎症介质刺激单核与中性粒细胞也表达组织因子性粒细胞也表达组织因子 3.3.血小板的激活血小板的激活（四）促凝物质入血（四）促凝物质入血 蛇毒、蛇毒、急性出血坏死型胰腺炎、急性出血坏死型胰腺炎、胰腺癌时，可有大量胰蛋白酶胰腺癌时，可有大量胰蛋白酶入血直接激活凝血酶原。入血直接激活凝血酶原。严重感染致严重感染致DICDIC的可能因素的可能因素 ETET及严重感染时炎症细胞因子作用于内皮及严重感染时炎
18、症细胞因子作用于内皮细胞表达细胞表达TFTF增加，而血栓素调节蛋白（增加，而血栓素调节蛋白（TMTM）和硫酸乙酰肝素（和硫酸乙酰肝素（HSHS）减少）减少 ETET损伤内皮细胞，激活血小板损伤内皮细胞，激活血小板 严重感染时炎症因子可激活白细胞严重感染时炎症因子可激活白细胞 炎症因子可使血管内皮细胞炎症因子可使血管内皮细胞tPAtPA产生减少、产生减少、PAI-1PAI-1增多增多严重感染、组织坏死、大剂量使用严重感染、组织坏死、大剂量使用糖皮质激素、肝硬化、脾切除等糖皮质激素、肝硬化、脾切除等单核巨噬细胞系统功能单核巨噬细胞系统功能“封闭封闭”清除促凝物质和激活的清除促凝物质和激活的凝血因子
19、的能力降低凝血因子的能力降低促发促发DIC三、影响三、影响DIC发生发展的因素发生发展的因素( (一一) ) 单核巨噬细胞系统功能受损单核巨噬细胞系统功能受损(二二) 肝功能障碍肝功能障碍 (Hepatic insufficiency)肝脏损伤肝脏损伤释放组织因子释放组织因子抗凝血酶生成减少抗凝血酶生成减少凝血因子生成减少凝血因子生成减少 (三三) 血液高凝状态血液高凝状态（一）妊娠（一）妊娠 1.1.妊娠三周起凝血因子、纤溶酶原妊娠三周起凝血因子、纤溶酶原激活物抑制物增多激活物抑制物增多 2.AT- 2.AT- 、t-PA t-PA 、u-PAu-PA减少减少（二）酸中毒（二）酸中毒 1.1
20、.内皮细胞受损内皮细胞受损 2.2.凝血因子活性增加，肝素的抗凝活凝血因子活性增加，肝素的抗凝活性下降，血小板的聚集性增强性下降，血小板的聚集性增强(四四) 微循环障碍微循环障碍(Disorder of microcirculation)微循环障碍微循环障碍血小板黏附血小板黏附内皮细胞损伤内皮细胞损伤四、四、DIC的分期和分型的分期和分型v （一）分期（一）分期 1.高凝期高凝期 2.消耗性低凝期消耗性低凝期 3.继发性纤溶亢进期继发性纤溶亢进期v （二）分型（二）分型 1.按发病快慢分按发病快慢分 2.按代偿情况分按代偿情况分(一一) 高凝期高凝期(Hypercoagulable stage
21、) 各脏器微循环毛细血管和小静各脏器微循环毛细血管和小静脉中广泛微血栓形成。脉中广泛微血栓形成。(二二) 消耗性低凝期消耗性低凝期(Consumed hypocoagulable stage) 血液中凝血物质过量消耗，致血液中凝血物质过量消耗，致凝血性能降低，同时随凝血激活而凝血性能降低，同时随凝血激活而继发激活纤溶系统。继发激活纤溶系统。 (三三) 继发性纤溶亢进期继发性纤溶亢进期(Secondary fibrinolytic stage) 水解多种凝血因子和纤维蛋水解多种凝血因子和纤维蛋白，纤维蛋白降解产物白，纤维蛋白降解产物 ( (FDP) )还具有强抗凝作用。还具有强抗凝作用。 五、五
22、、DICDIC的功能代谢变化的功能代谢变化 （一）出血（一）出血 1. 1.凝血物质被消耗而减少凝血物质被消耗而减少 2.2.纤溶系统激活纤溶系统激活 3.FDP3.FDP形成形成DIC出血（腹主动脉瘤出血（腹主动脉瘤） FDPFDP的作用：的作用： （1 1）X X、 Y Y 、D D片段妨碍纤维蛋白单片段妨碍纤维蛋白单体的聚合体的聚合 （2 2）Y Y、 E E片断有抗凝血酶的作用片断有抗凝血酶的作用 （3 3）多数片断与血小板膜结合，降）多数片断与血小板膜结合，降低其黏附、聚集、释放反应导致出血低其黏附、聚集、释放反应导致出血 “3P”“3P”试验（鱼精蛋白副凝试验）：试验（鱼精蛋白副凝
23、试验）： 主要监测血浆中主要监测血浆中FDPFDP的的X X片断片断，鱼精鱼精蛋白入血浆蛋白入血浆鱼精蛋白与鱼精蛋白与FDPFDP结合结合使使FDPFDP与纤维蛋白单体分离，纤维蛋白单体彼此与纤维蛋白单体分离，纤维蛋白单体彼此聚合凝固形成白色沉淀，不需酶而形成纤聚合凝固形成白色沉淀，不需酶而形成纤维蛋白的现象称副凝试验，维蛋白的现象称副凝试验，DICDIC者呈阳性者呈阳性 D-D-二聚体检查：二聚体检查： D-D-二聚体是纤溶酶分解纤维蛋白的产二聚体是纤溶酶分解纤维蛋白的产物，是反映继发性纤溶亢进的重要指标，物，是反映继发性纤溶亢进的重要指标，也用于血栓性疾病溶栓疗法的监测也用于血栓性疾病溶栓
24、疗法的监测(二二) 脏器功能障碍脏器功能障碍(Organs insufficiency)v广泛微血栓形成，器官组织缺血、缺氧广泛微血栓形成，器官组织缺血、缺氧v微血栓溶解引起缺血微血栓溶解引起缺血- -再灌注损伤再灌注损伤v细胞因子和生物活性物质生成和释放细胞因子和生物活性物质生成和释放v重要器官发生严重功能障碍，致华重要器官发生严重功能障碍，致华- -佛综合佛综合症、席汉综合症等症、席汉综合症等1.微血栓栓塞血管微血栓栓塞血管回心血量减少回心血量减少2.出出 血血血容量减少血容量减少3.冠脉微血栓栓塞冠脉微血栓栓塞心肌供血减少心肌供血减少(三三)休克休克 (Shock)4.缺血、酸中毒缺血、
25、酸中毒损伤心肌损伤心肌抑制心肌舒缩抑制心肌舒缩5.扩血管物质及扩血管物质及FDP使血管扩张使血管扩张血管容积增大血管容积增大(四四) 微血管病性溶血性贫血微血管病性溶血性贫血(Microangiopathic hemolytic anemia) 因微血管内纤维蛋白性血栓因微血管内纤维蛋白性血栓形成，使红细胞受机械力作用而破形成，使红细胞受机械力作用而破裂所引起的贫血，称为微血管病裂所引起的贫血，称为微血管病性溶血性贫血。性溶血性贫血。 纤维蛋白丝纤维蛋白丝血流冲击血流冲击裂体细胞裂体细胞： DICDIC引起溶血性贫血时，外周血涂片中引起溶血性贫血时，外周血涂片中出现一些形态各异的红细胞，其外形
26、呈盔形、出现一些形态各异的红细胞，其外形呈盔形、新月形、星形等，统称为裂体细胞。新月形、星形等，统称为裂体细胞。 DIC血象（裂体细胞）血象（裂体细胞）(一一) 积极防治原发病积极防治原发病( (二二) ) 改善微循环改善微循环( (二二) ) 建立新的凝血与抗凝间的动态平衡建立新的凝血与抗凝间的动态平衡 1. 1.抗凝治疗（高凝和消耗性低凝期）抗凝治疗（高凝和消耗性低凝期） 2. 2. 保护重要脏器功能保护重要脏器功能 3. 3. 补充凝血物质补充凝血物质 4. 4. 适当的抗纤溶治疗适当的抗纤溶治疗六、六、DIC防防治的病理生理基础治的病理生理基础 思考题思考题1.1.名词解释：名词解释：DIC DIC 、微血管病性溶血性、微血管病性溶血性贫血、裂体细胞、贫血、裂体细胞、 “ “3P”3P”试验试验2.2.严重感染容易引起严重感染容易引起DICDIC的机制的机制? ?3.3.为什么妊娠末期发生胎盘早期剥离或为什么妊娠末期发生胎盘早期剥离或羊水栓塞容易引起羊水栓塞容易引起DICDIC？4.DIC4.DIC引起出血的机制？引起出血的机制？5.DIC5.DIC的常见病因和发病机制？的常见病因和发病机制？6.DIC6.DIC引起休克的机制？引起休克的机制？
