1、ARB在肾脏病中的应用在肾脏病中的应用: 何时开始？何时开始？何时暂停？何时重新启用？何时暂停？何时重新启用？梅梅 长长 林林解放军肾脏病研究所解放军肾脏病研究所第二军医大学长征医院肾内科第二军医大学长征医院肾内科ARBARB在在CKDCKD治疗中具有显著的地位与作用治疗中具有显著的地位与作用JNC72007ESC/ESH高血压指南高血压指南K/DOQI 慢性肾病高血压慢性肾病高血压和降压药物指南和降压药物指南 糖尿病肾病或非糖尿病肾病患糖尿病肾病或非糖尿病肾病患者者,无论是否伴有高血压无论是否伴有高血压,均应选均应选择一种择一种ARB或或ACEI类药物治疗。类药物治疗。 ARB可有效延缓糖尿
2、病肾病和可有效延缓糖尿病肾病和非糖尿病肾病的进展。非糖尿病肾病的进展。 ARB和和ACEI对糖尿病和非糖尿对糖尿病和非糖尿病肾病患者的肾脏具有额外的保病肾病患者的肾脏具有额外的保护作用护作用, 该类药物应常规用于降该类药物应常规用于降压联合治疗中。压联合治疗中。ANG II血管紧张素血管紧张素II受体受体的生理效应的生理效应ANG IIARBAT1AT2ANG II调节细胞凋亡调节细胞凋亡扩张血管扩张血管抑制生长抑制生长 血管收缩血管收缩血管增殖血管增殖 醛固酮分泌醛固酮分泌心肌细胞增殖心肌细胞增殖交感神经活性增加交感神经活性增加= AT1 受体受体= AT2 受体受体入球动脉出球动脉以AT2
3、为主以AT1为主ARB延缓肾损害进展的机制延缓肾损害进展的机制v改善肾脏血流动力学改善肾脏血流动力学降低血压，间接改善肾小球内的降低血压，间接改善肾小球内的“三高三高”扩张肾小球出、入球小动脉，且扩出扩张肾小球出、入球小动脉，且扩出扩入，直接降低肾小球内扩入，直接降低肾小球内“三高三高”v阻断阻断Ang的致肾小球硬化作用的致肾小球硬化作用 v减少蛋白尿减少蛋白尿 降低肾小球跨膜压力降低肾小球跨膜压力调节肾小球基底膜硫酸类肝素调节肾小球基底膜硫酸类肝素 合成，降低对大分子的通透性合成，降低对大分子的通透性减少足细胞减少足细胞VEGF表达表达 v改善内环境和循环功能改善内环境和循环功能 提高机体对
4、胰岛素的敏感性提高机体对胰岛素的敏感性 改善心功能改善心功能 ARB在肾病治疗中，是否存在困惑呢？在肾病治疗中，是否存在困惑呢？ARB在肾病应用中的问题在肾病应用中的问题何时开始使用？何时开始使用？何时应该暂停？何时应该暂停？何时重新启用？何时重新启用？何时开始使用何时开始使用? ?何时开始使用何时开始使用ARB？v伴有血压升高（伴有血压升高（130/80mmHg ） 的的CKD患者患者v伴有蛋白尿的伴有蛋白尿的CKD患者，伴患者，伴/不伴有高血压不伴有高血压糖尿病肾病出现微量蛋白尿（糖尿病肾病出现微量蛋白尿（ACR 30300mg/g）或大）或大量蛋白尿（量蛋白尿（ACR300mg/g）非糖
5、尿病肾病：蛋白尿（非糖尿病肾病：蛋白尿（ACR 200mg/g）v降压目标降压目标尿蛋白尿蛋白1g/24h，BP 125/75mmHg尿蛋白尿蛋白1g/24h，BP 130/80mmHgARB降低降低CKD危险体现于各种人群危险体现于各种人群各种蛋白尿基线水平各种蛋白尿基线水平1肾功能的各个阶段肾功能的各个阶段2各种血压基线水平各种血压基线水平3各种肾脏疾病各种肾脏疾病4Lozano JV, et al. Nephrol Dial Transplant,2001;16:85-89.P=0.001l前瞻性、开放、多中心研究前瞻性、开放、多中心研究l422422例伴有微量白蛋白尿的例伴有微量白蛋白
6、尿的2 2型糖尿病患者（型糖尿病患者（UAE 30300mg/24hUAE 30300mg/24h）l所有患者给予所有患者给予氯沙坦氯沙坦50-100mg/d50-100mg/dARB减少减少2型糖尿病微量白蛋白尿型糖尿病微量白蛋白尿多元回归分析显示在多元回归分析显示在UAEUAE下降的下降的相关因素中，仅相关因素中，仅4%4%能用收缩压及能用收缩压及HbA1cHbA1c的改变来解释。的改变来解释。 氯沙坦减少氯沙坦减少2 2型糖尿病微量白蛋型糖尿病微量白蛋白尿的作用独立于降压效果之外白尿的作用独立于降压效果之外RENAAL研究设计研究设计v多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究多中心、双盲、随机
7、、安慰剂对照研究v1513例例2型糖尿病伴白蛋白尿型糖尿病伴白蛋白尿(ACR300mg/g)患者患者v随机接受氯沙坦（随机接受氯沙坦（50100mg/d）或安慰剂）或安慰剂v平均随访平均随访3.4年年v主要终点：血肌酐倍增、主要终点：血肌酐倍增、ESRD或死亡或死亡v次要终点：心血管原因的死亡和致残次要终点：心血管原因的死亡和致残Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345: 861012243648月月平均改变（平均改变（%）60402002040氯沙坦显著降低氯沙坦显著降低糖尿病肾病患者的蛋白尿水平糖尿病肾病患者的蛋白尿水平安慰剂安慰剂 (+CT) 7
8、62632529390130氯沙坦氯沙坦 (+CT) 751661558438167共降低共降低 35%P25%) up to 54 months after stopping ACEi/ARB. Data presents changes as mean eGFR in selected patients with advanced CKD.暂停暂停ACEI/ARB后对血压、尿蛋白的影响后对血压、尿蛋白的影响Ahmed AK,et al. Nephrol Dial Transplant,2009;10:1-6vDiscontinuing RAAS inhibitors in the late
9、 stages of progressive renal disease， including DN， may have a salutary effect on renal function and delay the need for dialysisNephrol Dial Transplant. 2010 Apr;25(4):1344-5何时重新启用何时重新启用? ?ARB可改善高血压患者可改善高血压患者心脑血管预后心脑血管预后vLIFE研究研究 在降压效果相似的情况下，氯沙坦与阿替洛尔相比，可使高血压在降压效果相似的情况下，氯沙坦与阿替洛尔相比，可使高血压伴左室肥厚的患者心血管事件发
10、生率显著降低伴左室肥厚的患者心血管事件发生率显著降低13%，卒中发生率，卒中发生率降低降低25%。vSCOPE研究研究 在老年高血压患者中，坎地沙坦显著减少非致死性卒中的发生。在老年高血压患者中，坎地沙坦显著减少非致死性卒中的发生。vJIKEI HEART研究研究 高血压合并冠心病、心衰、糖尿病等高危因素的患者，在常规治高血压合并冠心病、心衰、糖尿病等高危因素的患者，在常规治疗基础上加用缬沙坦，可增强降压效果，且卒中发生率较非疗基础上加用缬沙坦，可增强降压效果，且卒中发生率较非ARB常规治疗组显著降低常规治疗组显著降低40%。Mancia G,et al. Journal of Hyperte
11、nsion, 2007, 25:17511762氯沙坦有效降低氯沙坦有效降低原发性高血压颈动脉肥厚原发性高血压颈动脉肥厚内膜中层的变化内膜中层的变化(%)内膜中层厚度在第内膜中层厚度在第3年时自基线的变化年时自基线的变化7.9 %1.7 %p0.059876543210阿替洛尔阿替洛尔 (n=22)氯沙坦氯沙坦 (n=23)Michael HO,et al. Blood Pressure. 2005; 14: 177183氯沙坦有效逆转原发性高血压氯沙坦有效逆转原发性高血压LVHLVH-18-16-14-12-10-8-6-4-20Cornell ProductSokolow-Lyon自基线的
12、平均改变自基线的平均改变 (%)氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔p0.0001Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.10.2 %9.0 %15.3 %4.4 %p0.0001LVH指标：Cornell product:QRS(RaVL+SV3)mmms Sokolow-Lyon :SV1+RV5 or V6mm氯沙坦在同等降压幅度下氯沙坦在同等降压幅度下进一步降低脑卒中进一步降低脑卒中氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔研究月份研究月份0612182430364248546066012345678Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1
13、003.致死性和非致死性脑卒中致死性和非致死性脑卒中发生首次事件的患者比例发生首次事件的患者比例(%)25%P=0.001Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.ARBARB在在CKDCKD患者中患者中是否也有心脑血是否也有心脑血管保护作用？管保护作用？Suganuma E, et al. J Am Soc Nephrol.2006;17: 433441单侧肾切除小鼠或对照单侧肾切除小鼠或对照小鼠接受氯沙坦或肼苯小鼠接受氯沙坦或肼苯哒嗪治疗哒嗪治疗12周，评估主周，评估主动脉粥样硬化性损伤动脉粥样硬化性损伤*P0.05 vs 对照组对照组P0.05 vs
14、单侧肾切除组单侧肾切除组P0.05 vs 单侧肾切除单侧肾切除+氯沙坦组氯沙坦组对照组对照组单侧肾切除组单侧肾切除组单侧肾切除单侧肾切除+氯沙坦组氯沙坦组单侧肾切除单侧肾切除+肼苯哒嗪组肼苯哒嗪组损伤面积损伤面积(m2103)*,氯氯沙坦的沙坦的抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用氯沙坦氯沙坦减少减少糖尿病肾病患者糖尿病肾病患者因心衰所致的首次住院因心衰所致的首次住院012243648月月05101520事件事件%7626856163755375170163738874P (+ 传统治疗传统治疗)L (+ 传统治疗传统治疗)P=安慰剂安慰剂 L=氯沙坦氯沙坦32%P=0.005氯沙坦氯沙坦安慰
15、剂安慰剂Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630氯沙坦氯沙坦在在肾功能不全时肾功能不全时仍可显著减少因心衰所致的首次住院仍可显著减少因心衰所致的首次住院Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-31250.250.200.150.100.050.000123436480.250.200.150.100.050.00012343648血清肌酐血清肌酐:1.6-2.0mg/dl研究月数研究月数血清肌酐血清肌酐:2.0-3.6mg/dl研究月数研究月数氯
16、沙坦氯沙坦+常规治疗常规治疗安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗心衰首入院发生率心衰首入院发生率%心衰首入院发生率心衰首入院发生率%氯沙坦有效抑制氯沙坦有效抑制HD患者左心室肥厚患者左心室肥厚随机、双盲、对照研究随机、双盲、对照研究入组患者分别随机接受入组患者分别随机接受氯沙坦（氯沙坦（50mg/d50mg/d）、氨氯）、氨氯地平（地平（5mg/d5mg/d）和依那普）和依那普利（利（5mg/d5mg/d）治疗）治疗6 6个月个月终末期肾病患者接受氯沙坦治疗后，其左心室质量指数（终末期肾病患者接受氯沙坦治疗后，其左心室质量指数（LVMILVMI）较接）较接受依那普利及氨氯地平治疗者明显降低（受依那普
17、利及氨氯地平治疗者明显降低（P=0.0257P=0.0257）Shibasaki Y, et al. Nephron,2002;90:256261氯沙坦有效抑制氯沙坦有效抑制HD患者左心室肥厚患者左心室肥厚除除LVMILVMI外，患者的室间隔外，患者的室间隔+ +左室前壁（左室前壁（IVS+PWIVS+PW）厚度、舒张末期容积指）厚度、舒张末期容积指数（数（EDVIEDVI）、下腔静脉弹性指数（）、下腔静脉弹性指数（CICI）和左室射血分数（）和左室射血分数（EFEF）均有不同）均有不同程度地改善。程度地改善。Shibasaki Y, et al. Nephron,2002;90:256261
18、ARB减少血透患者心血管事件减少血透患者心血管事件Takahashi A ,et al. NDT,2006,21:25072512l8080例维持血透患者，平均随访例维持血透患者，平均随访19.419.41.21.2（月）（月）l坎地沙坦坎地沙坦 4-8mg/d vs. 4-8mg/d vs. 安慰剂安慰剂荟萃分析：荟萃分析：ACEI/ARB可改善可改善 血透患者血透患者 左心室质量指数左心室质量指数Tai DJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2010,5:623630荟萃分析：荟萃分析：ACEI/ARB对减少对减少血透患者心血管事件的影响血透患者心血管事件的影
19、响Tai DJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2010,5:623630ARB显著改善显著改善CAPD患者患者病理性心脏重塑病理性心脏重塑对照组（对照组（n=15 ）ARB组组坎地沙坦（坎地沙坦（n=15）缬沙坦（缬沙坦（n=15）基础值基础值6月后月后基础值基础值6月后月后基础值基础值6月后月后EF,%698716675736698745IVSDT, mm12.91.112.00.512.71.010.10.5*12.81.110.30.5*LVPWDT, mm13.20.812.10.413.40.611.00.3*13.20.611.20.2*LVDD,
20、mm51.14.347.02.151.73.643.21.7*52.03.743.61.2*l45例维持腹透例维持腹透6个月以上的个月以上的ESRD患者患者l对照组：非对照组：非ACEI/ARB降压药物；治疗组：坎地沙坦或缬沙坦降压药物；治疗组：坎地沙坦或缬沙坦 EF：射血分数 IVSDT：室间隔舒张末期厚度 VPWDT：左室后壁舒张末期厚度 LVDD：左室舒张末期直径 * 相对基础值，P0.05 Shigenaga A, et al. Nephron Clin Prac,2009;112:c31c40 ARB对对CAPD患者的患者的心血管保护作用心血管保护作用 Shigenaga A, et
21、 al. Nephron Clin Prac,2009;112:c31c40 ACEI/ARB保护残余肾功能保护残余肾功能l来自来自USRDSUSRDS（美国肾脏数据系统）的（美国肾脏数据系统）的2000020000例例透析患者（透析患者（HD&PDHD&PD）l随访随访1 1年，分析与残余肾功能（年，分析与残余肾功能（RRFRRF）丧失的相关因素）丧失的相关因素残余肾功能丧失定义：尿量残余肾功能丧失定义：尿量200ml/24hMoist LM,et al. J Am Soc Nephrol,2000;11: 55656401234567ARBcontrol3.24.35.92.8R RR R
22、F F( (m ml l/ /m mi in n/ /1 1. .7 73 3m m2 2) )基础值1年后ARB保护保护PD患者残余肾功能患者残余肾功能0102030405060ARBcontrol42.148.347.131.4C Cc cr r( (L L/ /w wk k/ /1 1. .7 73 3m m2 2) )基础值1年后l 34例例CAPD患者患者l 治疗组：缬沙坦；对照组：非治疗组：缬沙坦；对照组：非ACEI/ARB类降压药物类降压药物l 两组血压均两组血压均130/80mmHgSuzuki H,et al.Am J Kidney Dis,2004;43:1056-64RA
23、SI减少腹膜纤维化减少腹膜纤维化Sun J,et al. Nephrology,2010; 15:2732# 与对照组相比，P0.05* 与基础值相比，P0.05何时重新启用？何时重新启用？v血血液透析及腹膜透析液透析及腹膜透析患者患者ACEI/ARB在透析患者中的作用在透析患者中的作用改善透析患者心脏重构改善透析患者心脏重构保护腹透患者残余肾功能保护腹透患者残余肾功能减少腹透患者腹膜纤维化减少腹透患者腹膜纤维化ACEI/ARB减少透析患者心脑血管事件及在减少透析患者心脑血管事件及在HD患者中患者中保护保护RRF的证据不足的证据不足需要高质量的大型临床研究进一步证实需要高质量的大型临床研究进一步证实ACEI/ARB在透析患者中的作用在透析患者中的作用小小 结结v何时开始使用？何时开始使用？有高血压的有高血压的CKD患者患者蛋白尿伴蛋白尿伴/不伴高血压的不伴高血压的CKD患者患者v何时暂停？何时暂停？初次使用初次使用Scr50%基础值基础值长期使用长期使用Scr出现快速上升（出现快速上升（ 25%基础值）基础值）即将进入即将进入ESRD的患者的患者v何时重新启用？何时重新启用？透透析析患者患者
