1、肿瘤标志物的临床应用 第一节 肿瘤标志物的概述n 肿瘤是当今世界头号杀手，严重威胁人类健康。2000年，美国学者统计，肿瘤年发病人数138万。2001年，我国城市人口，肿瘤，脑，心血管病所致死亡率分别为135.6/10万 111/10万 95.8/10万 占全部死亡率544/10万的比例分别约为1/4、1/5、1/6，并有逐年上升的趋势。 在诊治肿瘤的各种方法和手段中，肿瘤标志物随着肿瘤的基础理论的发展、新检测手段和技术诞生而大量涌现，随着临床对早期诊断的重视而被重新认识。n 大家都知道，肿瘤有两个明显的临床特征：一是肿瘤的转移特性（肿瘤细胞通过浸润、转移从原发灶扩散至其他组织和脏器。转移是大
2、多数肿瘤治疗失败的主要原因）。二是早、中期肿瘤无症状，有症状者多属晚期，无法手术切除。(以肝癌为例，按癌瘤直径分为三期，普查发现期病人癌瘤中位直径4cm，70%以上无症状，89.5%能手术切除。一年生存率46.9%有症状的肝癌大多为期（R9cm）期（R10cm）平均生存期12个月，5年生存率24.5%n 所以肿瘤的早发现，早诊断，早治疗的意义重大。对于无症状的肿瘤病人，肿瘤标志物常常是唯一能早期发现肿瘤的线索。学术界对肿瘤标志物的检测寄予很大的希望。一 肿瘤标志物的发展史n肿瘤标志物的发展历史大体可分为四个阶段：n第一阶段，18461928年发现了本周蛋白（已确认为多发性骨髓瘤的标志，1947
3、，Porter，Eedelman和Poulik）n第二阶段，19291962发现一些激素，酶，同工酶和蛋白在肿瘤发生时的异常。n第三阶段，19631975发现了胚胎蛋白标志，这期间以发现甲胎蛋白（AFP）和癌胚抗原(CEA)为主要特征。这两个标志物的发现推动了肿瘤标志的临床应用。n第四阶段：1976年至今，大量的肿瘤标志物随单克隆抗体技术诞生而涌现。n许多癌细胞产生的物质都有了相应的抗体，如CA153,CA125。近十余年来，分子生物学技术的发展使测定癌基因，抑癌基因成为常规工作，肿瘤标志物进入分子水平。n肿瘤标志物的应用提高了肿瘤的诊断和治疗水平，特别是在肿瘤的早期发现上作用越来越突出。二
4、肿瘤标志物的概念n肿瘤标志物（tumor markers）是1978年召开的人类免疫及肿瘤免疫诊断会上提出的，次年在第七届肿瘤发生生物学和医学会议上作为一专用术语被大家公认。n一肿瘤标志物的定义n肿瘤标志物是指特征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质或是宿主对肿瘤反应而产生的物质。（这些物质存在于肿瘤细胞和肿瘤细胞产生的物质中，也可进入血液或其他体液，当肿瘤发生、发展时，这些物质明显异常，标示肿瘤的存在。n绝大部分的体液中的肿瘤标志物既存在于肿瘤中，也存在于正常人群和非肿瘤病人中，只是肿瘤病人的标志物浓度高于非肿瘤病人。唯有PSA等几个极少数的肿瘤标志物和特定的器官相关联呈现器官
5、特异性。学术界往往把阳性率较高的一种肿瘤或一类肿瘤看成这一标志的主要应用对象，如表1表1 一些肿瘤标志物及其主要应用范围肿瘤标志物主要应用范围甲胎蛋白（AFP）()肝癌和精原细胞瘤CA125 ()卵巢癌CA19-9 () 胰腺癌CA15-3 ()乳腺癌CA72-4胃癌降钙素（CT）髓性甲状腺癌癌胚抗原（CEA） ()直结肠癌绒毛膜促性激素hCG ()非精原细胞瘤、绒毛膜上皮细胞癌、葡萄胎、精原细胞瘤前列腺特异性抗原PSA ()前列腺癌鳞状细胞癌抗原SCCA鳞状细胞癌组织多肽性抗原TPA膀胱癌和肺癌二 理想的肿瘤标志物n理想的标志物应符合以下条件：n1：敏感性高 n2：特异性高 n3：肿瘤标志物
6、的浓度和肿瘤大小相关，标志物半寿期短，有效治疗后很快下降，较快反映体内肿瘤的实际情况n4 ：肿瘤标志物浓度和肿瘤转移，恶性程度有关，能协助肿瘤分期和预后判断n5：存在于体液特别是血液中易于检测 三 肿瘤标志物的分类n肿瘤标志物分七类：n1： 酶和同工酶 n2 ：激素 n3：胚胎抗原 n4 ：蛋白质 n5 ：糖蛋白类n6：基因标志 n7 ：其他肿瘤标志临床应用范围n（一）肿瘤的早期发现n肿瘤是单克隆的产物，由单一的肿瘤细胞分化而来。大部分肿瘤细胞倍增时间约40-140天，平均60天。转移肿瘤较原发瘤快1.5-2倍。直径1cm的肿瘤，大约含109个肿瘤细胞。约需8-18年。物理仪器最低检测限1cm
7、，生物化学标志最低检测限108细胞。n（二）肿瘤鉴别诊断与分期n血清标志的升高水平和肿瘤的大小和恶性程度有关，能辅助判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期。n（三）肿瘤的预后判断n一般来说治疗前肿瘤标志物浓度明显异常，表明肿瘤较大，患病时间较长或可能已有转移，预后较差。n（四）肿瘤的疗效监测n大部分肿瘤标志物的测定值是和肿瘤治疗效果相关的。下降程度反应治疗的成功程度。在成功的治疗后，如肿瘤的完全切除，和有效的放、化疗后，肿瘤标志物明显下降，下降至正常或治疗前水平的95%认为治疗成功。n（五）肿瘤复发的指标n国际关于直肠癌和乳腺癌肿瘤标志应用中建议：手术后的病人应每隔2-3月测一次肿瘤标志，连续至少
8、两年，在未再给予治疗时，至少连续两次肿瘤标志物呈直线上升，认为是复发。有报道，监测421例直肠癌手术后病人，复发者96例，其中64%是因CEA升高而发现。报告认为，CEA监测直肠癌复发的效果优于X线、直肠镜和其他试验。第二节酶类肿瘤标志物n酶作为肿瘤标志物有较长的历史。大多数酶存在于细胞中，由于肿瘤细胞破坏或细胞通透性改变，酶释放至血液。n酶类标志物的特点：1；酶类存在广泛。2；特异性不高但敏感性高。3；同工酶的分析应用可提高敏感性和特异性。n下面简要介绍几种酶类标志物。n一：碱性磷酸酶 ALP来自肝脏、胎盘、骨组织。异常见于原发性和继发性肝癌，胆道癌，以及其它肿瘤。如：前列腺癌、白血病、肉瘤
9、、淋巴瘤。ALP如果与同工酶结合可提高诊断的敏感性和特异性。n二：乳酸脱氢酶 组织中LDH的含量较血清高上千倍，故敏感性较高，但特异性较差，与同工酶联合使用可提高特异性如肝癌病人脑脊液中LD5升高，表示肿瘤向中枢系统转移。n前列腺特异性抗原 PSA是一种存在于精液中的蛋白酶。它能使精囊中特异性蛋白变成几个小分子量蛋白起到液化精液的作用。正常人精液中PSA浓度为（0.5-5.5 g/L)约为血清的100万倍。当肿瘤发生时，前列腺和淋巴系统间组织屏障破坏，前列腺内容物进入血液循环，使血中PSA升高，每克前列腺癌组织使血清PSA升高3ug/L。每克增生前列腺组织可使血中PSA升高0.3ug/L。nP
10、SA可以早期发现前列腺癌，但是低浓度时和良性前列腺增生有重叠，为了改善PSA早诊断能力，学术界提出四个办法。n1：以年龄调整参考值范围上限 40-49岁为2.5ug/L ,50-59岁为3.5ug/L 60-69岁为4.5ug/L 70-79岁为6.5ug/Ln2: 以PSA的增长速率为依据：0.75ug/L/Y为癌症n3：PSA的密度 即PSA的浓度/超声测量前列腺的体积。如PSA为4-10ug/L直肠指征症为阴性，但密度为阳性则可能为癌症。n4 f-PSA/t-PSA0.15前列腺癌可能性大 临床大都用血清f-PSA/t-PSA的比值来鉴别前列腺癌症。n四r-谷氨酰转肽酶n胎肝和肝癌中r-
11、GT以型为主，在前列腺癌、骨癌、胰腺癌、食道癌、胃癌时r-GT也升高，可达正常的10倍。n研究表明r-GT诊断肝癌阳性率达90%。第三节：激素类标志物n肿瘤病人激素升高的机制为：n1）在肿瘤发生时，内分泌组织反应性地增加或减少激素 的分泌。n2）正常时不分泌激素的组织部位患肿瘤时开始分泌激素了，此称为异位激素，如小细胞肺癌分泌促肾上腺皮质激素（ACTH)n一：降钙素 n CT是由甲状腺C型细胞分泌的半衰期4-12分钟，常用于筛查甲状腺髓样癌病人。n二：人绒毛膜促性腺激素n hCG由和两个亚单位组成， 亚单位也是促卵泡生成素（FSH）黄体生成素（LH）和促甲状腺素（TSH)的组成部分， 亚单位只
12、存在于hCG中。n 肿瘤组织分泌的hCG多为亚单位。100%的滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌hCG异常升高，可达100万IU/L。 hCG的中度升高见于精原细胞睾丸癌，70%的非精原细胞睾丸癌hCG低度升高。n hCG无法穿过血脑屏障，所以脑脊液中出现hCG并且和血清中的hCG比例超过1：60，说明肿瘤脑转移。 n三：儿茶酚胺类物质(略）n四：激素受体（略）第四节 胚胎抗原n二十世纪60年代发现的AFP和CEA至今仍是常用的肿瘤标志物n一：甲胎蛋白nAFP和清蛋白基因都位于第四号染色体4q11-4q21区域，故此，AFP和ALB的氨基酸顺序具有高度同源性。AFP是胎儿循环中的主要蛋白，在胎儿诞生后
13、18个月清蛋白合成逐渐增加，AFP浓度随之下降，健康成人血清AFP低于10ug/L 。nAFP与肝癌相关性明显。如AFP500ug/L，ALT基本正常，意味着存在肝癌，几乎80%的肝癌AFP升高，大约一半的肝癌可测到高浓度的AFP。当ALT正常用AFP来诊断肝癌可取性100%。值得注意的是，肝炎和肝硬化AFP也升高，但95%小于200ug/L。nAFP和生殖细胞瘤的关系 AFP和hCG结合还用于为精原细胞瘤分型与分期。精原细胞瘤可分为精原细胞型1、卵黄囊型2、绒毛膜上皮细胞癌3、畸胎瘤4。n AFP正常 AFP升高 AFP正常 AFP正常 1 2 3 4n hCG升高 hCG正常 hCG升高
14、h CG正常二：癌胚抗原nCEA是1965年在大肠癌的提取物中发现的，也出现在胚胎细胞上，故称为癌胚抗原。nCEA的基因位于19号染色体上，由10个基因组成。成人CEA主要由结肠分泌到粪便中，一天约70 mg，少量吸收入血液，大部分健康人血清浓度小于2.5mg/L，吸烟者会升高，一般低于5mg/L.n大约70%直肠癌、55%胰腺癌、50%胃癌、45%肺癌、40%乳腺癌、40%尿道癌、25%卵巢癌病人CEA升高。nCEA比正常升高5-10倍，强烈提示恶性肿瘤特别是肠癌的存在。n早期和局部的乳腺癌，CEA常在正常参考值范围，一旦CEA升高，往往意味着复发。n一般说来，从CEA开始升高到临床有明显复
15、发症状约5个月，这在90%的再手术的病人身上得到证实。n在整个直肠癌治疗期间，CEA 是一个有效的监视指标，是复发的理想指标，其敏感性高于X线和直肠镜。nCEA常用于监视胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌的治疗，65%的小细胞肺癌病人CEA升高，所以也是诊断和监视小细胞肺癌的有效工具第五节：糖蛋白类抗原n广义的糖蛋白包括两大类，含碳水化合物少于4%的糖蛋白称为狭义糖蛋白，超过4%的糖蛋白称为粘蛋白。当正常细胞转化为恶性细胞时，细胞表面的糖蛋白发生变异，形成一种和正常细胞不同的特殊抗原我们可以用单克隆抗体技术检测这些抗原，由此诞生了糖蛋白类抗原。通常用CAxxx表示，CA意味癌症，后面的数字代表了制造该
16、抗原的肿瘤细胞系编号。n一 CA125n1981年发现的大分子糖蛋白，常见于非粘液性卵巢上皮细胞癌。n50%期卵巢癌和90%期以上的卵巢癌病人血清CA125升高，CA125和肿瘤大小、分期有关。nCA125在鉴别卵巢癌良恶性上特别有价值，敏感度为78%、特异性95%、阳性预测价值82%、阴性预测价值91%，能协助制定正确的手术方案。nCA125可用于预后评估，当CA125低于65KU/L时，病人五年生存率为42%。评估手术效果敏感性50%，特异性96%。化疗评估，第一个化疗周期后，CA125水平降到原来水平的10%，表明病情转归良好。CA125预测肿瘤复发、转移的精确度75%。n除了卵巢癌外，
17、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌均可升高。n二、CA15-3n1984年发现的CA15-3的基因位于1号染色体长臂。n健康人群CA15-3参考值上限为25KU/L，5.5%的正常人、23%的原发性乳腺癌病人和69%的有转移的乳腺癌病人超过这一水平。n80%胰腺癌、71%的肺癌、68%的乳腺癌、64%的卵巢癌、63%的直肠癌、28%的肝癌CA15-3可升高。n由于原发性乳腺癌升高不明显，因而CA15-3常用于转移的乳腺癌病人的治疗监视和预后判断上。nCA15-3比原来水平升高25%预示病情进展或恶化。n由于CA15-3对转移性乳腺癌诊断的敏感性和特异性优于CEA，因而成为诊断转移性乳腺癌
18、的首选指标。n三、CA19-9n发现于1981年的CA19-9含唾液酸化型乳酸岩藻糖，存在于胰腺、胆道、胃、肠、子宫内膜、和涎腺上皮上。nCA19-9参考值上限为37ku/L,各种腺癌都可升高，99%的胰腺癌、67%的肝胆管癌、40%-50%的胃癌。nCA19-9还和胰腺癌的分期有关，在37-1000KU/L时，有67%的病人可经手术切除，CA19-9大于1000KU/L时仅有5%的病人可以手术。n当胰腺癌病人复发时，CA19-9异常出现在有X线阳性或临床症状前1-7个月。n下面简要介绍几种肿瘤标志物的临床诊断路径n一、甲胎蛋白： 甲胎蛋白是由胚胎卵黄囊、胚胎肝细胞及其他内胚层细胞分化的胃肠组
19、织合成。AFP升高除见于原发性肝癌和生殖细胞癌外，在其他的恶性肿瘤以及良性疾病中也能出现。临床上可根据AFP升高这条线索，通过详细询问病史和全面的体格检查，寻找诊断方向，结合影像学、血清学、细胞学、组织病理学检查进行综合分析，最后作出明确诊断。AFP升高胎儿畸形原发性肝癌卵巢内胚窦癌胃癌大肠癌肺癌胰腺癌PETDCBEB超检查结肠镜粪便隐血CT、MRI纵膈镜检查细胞学或病理检查SPECTFDG-PET纤维支气管镜检查CT、MRI胸部X线检查MRCP超声内镜选择性A造影双期螺旋CTX线钡餐造影痰脱落细胞PETB超检查脊柱裂无脑畸形肝穿刺活检放射性核素肝显像细胞学组织学检查腹腔镜检查影像学检查CT/
20、MRI超声检查内镜检查粪便隐血X线钡餐检查CT.MRI免疫学检查（HBV HCV)超声显像肝功能检查CTVC/MRVCERCPAFPAFP升高的临床诊断思路升高的临床诊断思路 肝穿血管造影n二、癌胚抗原：n 癌胚抗原（CEA）是从结肠癌和胎儿肠组织提取的具有人类胚胎抗原特性决定簇的酸性糖蛋白，最初仅用于大肠癌的诊断。进一步研究发现CEA为非器官特异性抗原。一旦发现血清CEA升高，可以下面途径入手进一步进行检查。血清CEA升高大肠癌胃癌胆管癌肺癌卵巢癌乳腺癌肛门指检大便隐血DCBECT、MRICTVC、MRVC结肠镜检查X线检查活组织检查纤维支气管镜MRCP纵膈镜乳腺近红外线扫描PETSPECT
21、、PET病理诊断B超检查大便隐血试验内镜检查X线钡餐检查EUS、IDUSUS检查痰细胞检查CT、MRIAGPTCERCP病理诊断CT、MRI乳腺X线摄影放射性核素骨显像病理诊断腹腔镜剖腹检查B超检查CT、MRI CEA升高的临床诊断思路升高的临床诊断思路n三、糖类抗原 19-9n CA19-9: 20世纪80年代作为胰腺肿瘤标志应用于临床。但CA19-9是非器官特异性抗原，可在多种腺癌中升高，如胰腺癌、肺癌、结直肠癌和胃癌等。CA19-9升高慢性胰腺炎胰腺癌胆管癌胃癌大肠癌肝癌卵巢癌胰腺分泌功能及淀粉酶测定组织细胞学检查EUSB超、CTERCP、MRCPX线腹部平片X线钡餐造影A造影肝功肝血管
22、造影CT、MRI胆红素糖耐量检查超声显像HBV、HCV放射性核素肝显现X线腹部平片X线钡餐造影B超、CTERCP、MRCPEUS组织细胞学检查X线腹部平片X线钡餐造影B超、CTERCP、MRCPEUS组织细胞学检查粪便隐血检查X线钡餐检查内镜检查活组织检查粪便隐血检查X线钡餐检查结肠镜检查超声结肠镜CTVCMRVCCT、MRIPET超声显像细胞、组织学检查CT、MRI腹腔镜CA19-9CA19-9升高的临床诊断思路升高的临床诊断思路n四、糖类抗原 125n CA125 是含5797个碱基对的跨膜糖蛋白，在上皮性卵巢癌细胞中CA125有高表达。CA125是监测浆液性卵巢癌病程及治疗反应最重要的肿
23、瘤标志。并能早期发现肿瘤的复发和转移nCA125临床诊断路径如下图： CA125升高子宫内膜异位症卵巢癌宫颈癌肺癌恶性淋巴癌CT、MRI纵膈镜检查胸部X线检查B超检查活体组织检查细胞学、组织病理学检查PETCT、MRI宫颈刮片细胞学检查阴道镜检查CT、MRI痰脱落细胞检查TIRS、TVS腹腔镜检查SPECT、PETB超检查病理活检骨髓及外周血检查淋巴结活检淋巴造影体腔镜CT、MRIPETCA125临床诊断路径n五、糖类抗原15-3n CA15-3 为多形上皮粘蛋白，是乳腺癌最重要的标志物。CA15-3血清水平升高。亦见于其他腺癌，如肺腺癌、胰腺癌和卵巢癌。进展期乳腺癌CA15-3水平明显升高，
24、为此CA15-3可判断乳腺癌的进展转移和疗效。nCA15-3诊断思路如下图：CA15-3升高乳腺癌卵巢癌胰腺癌肺癌脑胶质癌乳腺X线摄影细胞学组织学影像学乳腺近红外线扫描CTB超检查放射性核素扫描乳腺活检痰脱落细胞胸部X线CT、MRI纤维支气管镜纵膈镜SPECT、PET超声检查超声引导下经皮细针穿刺活检超声引导下经皮穿刺胰管造影ERCP、MRCPCT、MRI选择性A造影电生理检查放射性核素CT、MRI脑脊液细胞学检查肿瘤定向穿刺活检CA15-3诊断思路n六、前列腺特异抗原n 前列腺特异性抗原（PSA)由前列腺上皮细胞和尿道旁腺产生，属于类激肽酶的一种丝氨酸蛋白酶。是组织特异性抗原而非癌性特异性抗
25、原。nPSA临床诊断思路如下图：血清PSA升高前列腺癌前列腺增生前列腺炎DRE检查TRUS检查CT、MRI18F-FDG-PET前列腺组织检查DRE检查TRUS检查CT、MRI前列腺组织检查DRE检查TRUS检查CT、MRI前列腺组织检查前列腺液细胞检查PSA临床诊断思路临床诊断思路第六节：肿瘤标志物应用中的几个问题n肿瘤标志物是当今的热点。考虑到人体共有60余种恶性肿瘤，已有100多种肿瘤标志，为了规范使用，指导临床。近年来学术界初步制定了相应的指南和规则。n一：对肿瘤标志物进行正确的评估n二：肿瘤标志物的检测方法和质量控制n 肿瘤标志物的检测方法主要分为生物化学比色法（酶法）和免疫检测法，
26、随着科学技术的进步，即使是酶类也越来越多的使用免疫检测法。免疫法测定有特异、敏感、快速、操作简便、稳定性好，能定量等优点。n 现代免疫三大技术：1，放射免疫技术2，酶联免疫技术3，荧光免疫测定。其中荧光免疫技术灵敏度高，易于自动化正逐渐成为主流。n三：肿瘤标志物的联合应用n 由于大部分单个标志敏感性或特异性偏低，不能满足临床需要。近十年来，理论上和实践上都提倡一次同时测定多个标志，提高敏感性和特异性。n 联合应用的原则是选用不同性质、互补的、相对敏感的34个标志组成标志群。过多的标志浪费人力和财力，也会增加假阳性比例。下面我们列出主要肿瘤的多标志组合，见下表主要肿瘤的常用的多标志组合恶性肿瘤
27、主要标志 其它标志前列腺癌 PSA f-PSA , PAP,ALP,CEA,TPS乳腺癌 CA153 CEA,CA549,CA724,HcG,LASA,erb-B2，铁蛋白，ER,PR子宫颈癌 SCC CA125,CEA,TPA直肠结肠癌 CEA CA199,CA724,NSE胃癌 CA724 CA199,CA50,CEA,铁蛋白，SA,CA242原发性肝癌 AFP r-GT,ALP,TPS,GST白血病 ALP,2M,铁蛋白，LD，ADA肺癌 NSE ACTH,降钙素，CA724,CEA,铁蛋白，LASA,TPS淋巴瘤 2M Ki-67,LASA,LD2黑色素瘤 黑色素瘤抗原 NSE,LAS
28、A,儿茶酚胺，L-多巴胺脑胶质瘤 VMA HVA,NSE,铁蛋白，甲基卟啉卵巢癌 CA125 CA199,CEA,TPS,AFP,LD,Hcg胰腺癌 CA199 CA242,CA50,CA724,CEA,ALP,铁蛋白，TPA膀胱癌 无 CEA,TPA微量元素的检测及临床应用一：概述n微量元素与疾病关系的研究始于十八世纪，进入十九世纪，随着测试技术的进步和发展，微量元素的研究日新月异。目前，已探明多种微量元素与疾病的关系和机制。n根据机体对微量元素的需要情况可分为必需和非必需微量元素。无害和有害。辨证的说，这是相对的，因为对于某一微量元素，通常在低浓度时是无害的，高浓度时可能是有害的。n根据临
29、床的需要，今年，我们医院从北京普析通用仪器有限公司购买了两台微量元素分析仪，分别用于铜、锌、钙、镁、铁和铅的测定。n虽然，现在人民的生活水平日益提高，食品种类繁多。但由于偏食和烹调不当，引发的维生素和微量元素缺乏症却时有发生。另一方面，随着环境污染的加重，许多有害的微量元素以不同的途径进入人体，引起诸多器官系统的损伤，因此，微量元素的测定，越来越引起人们的重视。二：铁n一）铁在体内可分为功能铁和储存铁。n功能铁包括血红蛋白、肌红蛋白、少量含铁的酶及转铁蛋白中的铁。n贮存铁包括铁蛋白和铁血黄素。n二）铁的生理作用n合成血红蛋白n合成肌红蛋白n构成人体必需的酶n参与能量代谢 机体能量的释放与细胞线
30、粒体聚集铁的数量有关，线粒体聚集铁越多，释放的能量越多。n铁与免疫功能有关 缺铁造成机体免疫机制受损，容易导致感染。三：锌n一）正常成年人体内含锌2-3g，主要在十二指肠和空肠通过主动转运吸收。锌的分布以视网膜、胰腺及前列腺含量较高。n二）锌的主要生物学作用包括n1：作为多种酶的功能成分或激活剂n2：促进生长发育n3：促进维生素A的正常代谢和生理功能n4：参与免疫功能过程n三）缺锌可导致营养性侏儒症，原发性男性不育症等。四：铜n一）正常人体含铜约为80-100mg。铜在十二指肠和小肠上段被吸收，进入血液后和清蛋白结合形成铜-氨基酸-清蛋白络合物，该络合物在肝脏和2-球蛋白结合，形成铜兰蛋白。铜
31、兰蛋白是运输铜的基本载体。n二）铜的基本作用包括n1：维护正常的造血机能及铁的代谢n2：参与构成多种酶类n三）铜缺乏主要引起n1：贫血 2：骨骼发育障碍 3：生长发育停滞 4：肝脾肿大n四）铜中毒n1：急性铜中毒 可引起消化道症状、眩晕、金属味，重者可出现高血压、昏迷、心悸，更甚者可因休克、肝肾损害而致死亡。n2：慢性铜中毒 可引起呼吸道及眼结膜刺激、胃肠道症状及接触性和致敏性皮肤病。五：镁n镁为体内含量较多的元素，总量为21-28g.n一）细胞内镁的生理功能包括n1：是300多种酶的辅助因子，广泛参与各种生命活动。n2：参与酶底物的形成n3：Mg2+是许多酶系统的变构效应激活因子n4： Mg
32、2+在氧化磷酸化、糖酵解、细胞复制、核酸代谢以及蛋白合成中起着重要作用n二）细胞外镁的功能n1：细胞内镁的来源n2：降低神经肌肉的兴奋性n3： Mg2+在突触前的神经末梢竞争性的抑制Ca2+的进入，影响神经递质在神经肌肉连接点的释放六：铅n一）由于工业大量使用和开采金属、合金，致使有害的微量元素通过食物和饮水被摄入人体。n二）铅是一种具有神经毒性的重金属元素，其理想的血浓度为零，主要经呼吸道、消化道和皮肤吸收。n三）铅的排泄 大部分经肾脏由尿排出，小部分通过胆汁分泌排入肠腔，然后随大便排出。n四）铅在人体无任何生理功用，由于全球性工业和交通的迅猛发展，随之带来了铅对环境的污染，危害着人类的健康
33、。n五）铅中毒的机制 1：最重要的是卟啉代谢紊乱，使血红蛋白合成受到障碍。 2：铅可导致血管痉挛。 3：可直接作用于红细胞引起溶血。 4：可使大脑皮层兴奋或抑制，引起一系列神经系统症状。n六）临床表现有：激惹、惊厥、反复腹痛、反复呕吐、小细胞低色素性贫血、氨基尿、糖尿等，主要累及神经、血管、造血、消化、泌尿和心血管系统。C-反应蛋白（CRP）的测定的最新临床意义nC-反应蛋白早于1930年发现，是一种能与肺炎球菌C多糖反应形成复合物的急性时相反应蛋白。CRP的检测在八十年代以前作为炎症和组织损伤的非特异性标志物大量应用于临床。但由于过去CRP的检测方法较为落后，假阳性和假阴性很高，影响了它在临
34、床上的价值，而逐渐被临床所忽视。n近年来，由于检测技术的更新，使CRP能够快速、精确的测定，从而使其在临床上的应用大大的增强。目前，在许多二甲以上医院，CRP的检测都作为一种常规应用项目，其测定频率高于血常规。现将C-反应蛋白的临床意义综述如下：n1：CRP作为急性时相蛋白在急性炎症、组织损伤、心肌梗塞、手术创伤、放射性损伤等疾病发作后数小时迅速升高，并有成倍增长之势。病变好转后，又迅速降至正常，升高幅度与感染程度呈正相关。n2：CRP与其它炎症因子的相关性；CRP与其它炎症因子如白细胞总数、红细胞沉降率和多形核白细胞等具有密切相关性。CRP与WBC存在正相关。在炎症反应中起着积极作用，使人体
35、具有非特异性抵抗力。在患者疾病发作时，CRP可早于WBC而上升，回复正常也很快。具有极高的敏感性。n3：CRP可用于细菌和病毒的鉴别诊断;一旦发生炎症，CRP立即升高，而病毒感染CRP大都正常。脓毒血症CRP升高迅速，而依赖血培养至少需要48小时，其阳性率不高。又如CRP能快速有效地检测细菌性脑膜炎，其阳性率达99%。n4：恶性肿瘤患者CRP大都升高。如CRP与AFP的联合检测，可用于肝癌与肝脏良性疾病的鉴别诊断。CRP测定用于肿瘤的治疗和预后有积极意义。手术前CRP上升，手术后则下降，且其反应不受放疗、化疗和皮质激素治疗的影响，有助于临床评估肿瘤的进程。n5：CRP用于评估急性胰腺炎的严重程
36、度。当CRP高于250mg/L时，则可提示为广泛坏死性胰腺炎。n在冠心病危险因素学说中C-反应蛋白的地位n危险因素是指个体固有的生理、心理因素或生活环境中的其他因素。慢性病如肿瘤和冠心病病程较长，往往十年以上，都属于多因素疾病，15%和遗传有关，60%和生活习惯有关，25%和环境有关，不可能有单一因素。n危险因素不是诊断指标。危险因素升高增加了患病的可能性，通常把危险因素异常的人称为高危人群。n同一疾病可能有多种危险因素，每种危险因素影响程度不同，临床上常用相对危险度（relative risk,RR)表达其危险程度。根据最近研究，冠心病危险因素已达百余种，但程度有别，RR不同，最有价值可及早
37、预防和治疗的是高血脂、C-反应蛋白、和凝血因子。n通过多种危险因子干预实验，分析各种影响冠心病的因素，其中CRP和冠心病密切相关，被看做独立的危险因素。CRP激活补体系统和中性粒细胞黏附，吸引冠脉斑块中的补体，在动脉硬化的形成和发展中起重要作用。CRP的升高反映了动脉硬化存在低度的炎症过程和粥样斑块的脱落。和严重感染的CRP不同，冠心病人的CRP仅轻度升高,通过冠脉造影发现，造影阳性的病人的CRP比阴性病人高，但始终处于基线水平。n动脉硬化往往伴随出现急性时相蛋白，如CRP，淀粉蛋白，白细胞介素-6等升高。利用多变量回归曲线分析，调整多项影响因素后，在诸多急性时相蛋白中，只有CRP和冠脉不良预后有关，比其他炎性因子更能反映冠脉病变的进程，是冠心病一个长期或短期的危险因素。35%CRP升高的不稳定性心绞痛病人最终演化为急性心肌梗死。nCRP也是心肌损伤或脑中风的标志物。在AMI发生后3h，中风后12h在血中可测到升高的CRP，未经溶栓治疗AMI的CRP升高并与梗死范围和心衰发生密切相关，CRP不高的急性心肌梗死病人往往无并发症。n综合分析多种危险因素发现，脂蛋白（a)，高半胱氨酸，总胆固醇，纤维蛋白原，组织纤溶酶原抗原，胆固醇/HDL比值，C-反应蛋白，n C-反应蛋白+胆固醇/HDL这八种因素对发生心肌梗死影响最大，并且它们的相对危险度依次增加。
