1、动脉粥样硬化形成动脉粥样硬化形成: 心血管疾病共同的病理过程心血管疾病共同的病理过程事件事件/后果后果不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 心肌梗死心肌梗死心血管死亡心血管死亡缺血性卒中缺血性卒中/TIA周围动脉缺血性疾病周围动脉缺血性疾病ACSStary HC et al. Circulation. 1995; 92: 135574Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 2319.动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成斑块破裂斑块破裂危险因素危险因素（吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合症）血管内皮功能受损血管内皮功能受损血小板活化聚
2、集血小板活化聚集我国心脑血管死亡占总死亡人数的40%以上，每年300万心血管死亡中至少一半与高血压至少一半与高血压有关有关亚洲人群，收缩压每升高10mmHg，脑卒中与致死性心肌梗死风险分别增加53%与31%重度高血压，ESRD发生率是正常血压者的11倍以上中国高血压防治指南2010年修订版心血管事件链危险因素危险因素糖尿病糖尿病高血压高血压动脉粥样硬化动脉粥样硬化左室肥厚左室肥厚心肌梗死心肌梗死左室重构左室重构心室扩张心室扩张终末期心脏终末期心脏病死亡病死亡充血性充血性心力衰竭心力衰竭 心血管事件链是一系列以病理生理为主线，将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条ACE 抑制试验的趋势抑制试验
3、的趋势预防事件的发生预防事件的发生事件发生后的治疗事件发生后的治疗事件发生后事件发生后事件事件发生前发生前uHOPEuEUROPAuPEACEuQUIETuGISSI 3uISIS 4uCONSENSUS 2uCONSENSUSuSOLVDuAIREuSAVEuTRACEGISSI-3ISIS-4AIRESAVESOLVD-PreventionTRACESOLVD-TreatHOPEEUROPAPEACEQUIETALLHATANBP2CAPPPPREVEND IT心血管事件链心血管事件链冠心病冠心病高血压高血压高血脂高血脂微量蛋白尿微量蛋白尿等危险因素等危险因素动脉粥样动脉粥样硬化硬化心肌缺
4、血心肌缺血冠状动脉冠状动脉栓塞栓塞心肌梗死心肌梗死左室功能左室功能不全不全重构重构心室扩张心室扩张心衰心衰死亡死亡ACEI全程干预心血管事件链全程干预心血管事件链PREAMI ,2005激肽原激肽释放酶缓激肽缓激肽(BK)BK B2 受体 血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA无活性肽血管紧张素原肾素血管紧张素IAT1 受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？AT2受体AT3受体AT4受体血管舒张抗增殖Ang-(1-7)AT(1-7) 受体血管完整性血管紧张素血管紧张素IIACEChymaseCathepsinACE2Ang-(1-5)ACEACEI ACEI (-)(-)PAI
5、-1ACEI ACEI (-)(-)ACEI ACEI (-)(-)ARB ARB (-)(-)BR1: Bradykinin receptors 1, BR2: Bradykinin receptors 21.Ferrari R. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 3(1), 1529 (2005) 2. Duka A, et al. 2005. 3. Camargo AC, et al. Toxicon. 2011 Aug 2. 4. Hillmeister P, et al. Circ Res. 2011 Jun 30. 5. Nowak W, et al. E
6、ur J Pharmacol. 2011 Jun 1 6. Manolis AJ, et al. Hypertens Res. 2010 Aug;33(8):772-7. Epub 2010 May 27. 7. Marketou M, et al. Am J Hypertens. 2010 May;23(5):562-8. Epub 2010 Feb 25. 8. Izzo J, Matthew EW. J Clin Hypertens. (Greenwich) 2011; 13:667-675. 9. Duchene J, Bader M. Am J Hypertens. 2010 May
7、;23(5):459. 一氧化氮 前列环素 t-PA 氧化应激血管舒张 抗重构 抗氧化 抗血栓 血管张力 中心血流量 心脏充盈压缓激肽1-88预防急性缺血事件预防急性缺血事件 回复急性心梗后心脏功能回复急性心梗后心脏功能Ceconi C et al. Eur J Pharmacol. 2007;577:1-6.* P0.001 vs. 雷米普利* P0.01 vs. 依那普利*采用体外结合方法，通过计算不同的ACEI（培哚普利、雷米普利、喹那普利、群多普利、依那普利）与缓激肽以及血管紧张素II的结合选择比，分析ACEI与人内皮中ACE两个位点的相对结合亲和力 。8 81010121214141
8、616181820200 01 12 23 34 4Ferrari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29.* P = perindopril vs placebopg/ml血管紧张素血管紧张素IIP0.05*缓激肽缓激肽P0.05*eNOS 活性活性P0.05*(pmol/min/mg protein)正常正常 基线对照基线对照 雅施达雅施达 8 mg/8 mg/天天（一氧化氮合酶）0510152025303540TNF-a(pg/mL)Controlsn = 45p0.01 #Controlsbaseline1 yearp 0.05 Plac
9、ebon = 44Placebon = 44n = 44Perindopriln = 43Perindopriln = 43n = 4327.127.728.924.6CAD PERTINENT patients#p=controls vs baselinep= D perindopril vs D placeboFerrari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29.87例EUROPA的患者（冠心病患者）接受培哚普利（n=43）或安慰剂（n=44）治疗1年与45例健康受试者比较分析，检测肿瘤坏死因子的血浆水平。* *P0.05P0.05内皮细胞
10、凋亡内皮细胞凋亡对照对照稳定性冠心病患者稳定性冠心病患者基线基线1 1年后年后安慰剂组安慰剂组n=44n=44安慰剂组安慰剂组n=44n=44培哚普利培哚普利8 mg8 mg组组n=43n=43培哚普利培哚普利8 mg8 mg组组n=43n=43对照组对照组n=45n=450 01 10 02020# #P0.01P0.01# #P=P=对照组对照组 vs vs 基线基线 * *P=P=培哚普利培哚普利8 mg8 mg vs vs 安慰剂安慰剂Ceconi C, et al. Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):237-46.Ceconi C et al. Car
11、diovasc Res. 2006Cardiovasc Drugs Ther. 2007,21:423-290%2%4%6%8%10%12%内皮细胞凋亡率*P0.001#P0.001#NS#NS#NS#NS健康对照阳性对照培哚普利喹那普利群多普利依那普利雷米普利* 与阴性对照相比# 与阳性对照相比不同ACEI的血管保护作用不同血管紧张素原血管紧张素 I激肽原ACE失活性（无活性的肽）血管紧张素 II肾素PAI-1缓激肽NOt -PAACEIACEI85名高血压糖尿病患者治疗12周Fogari R et al.Am J Hypertens.2002;15:316-20*P=0.028 培哚普利与
12、安慰剂相比*-10-10-10-10-5-50 05 5培哚普利4mg氯沙坦50mg485例门诊病人具有以下特征，不吸烟、4664岁、轻到中度原发性高血压（舒张压90110mmHg）以及控制良好的2型糖尿病，按照双盲、平行设计，接受培哚普利4mg/天（n = 42）或氯沙坦50mg/天（n = 43）治疗12周。缓激肽（g/min）培哚普利4mg（n=16）氯沙坦50mg（n=15）对照（n=14）P 0.05*P 0.05 VS 基线J Am Coll Cardiol 2003;41:1373945例高血压患者随机分配到三组中，分别接受培哚普利4 mg/天（n=16）、氯沙坦50 mg/天（
13、n=15）、或者安慰剂（n=14）治疗4周。经左冠状动脉分次给予缓激肽（0.2、0.6和2.0 mg/min），检测冠状窦内的tPA抗原浓度。ACEi特性特性第一代卡托普利水溶性第二代福辛普利、贝那普利、依那普利水溶性第三代雷米普利、培哚普利培哚普利脂溶性不同ACEi组织溶解性比较 1. Vincent M et al. Tetrahedron Lett 1982; 23:16771680. 2. Brugts. JJ. et al. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2009; 7 (4), 345-360. 3. Telejko E et al. Curr Med
14、 Res Opin 2007; 23:953960.循环循环low ACE activity 组织局部组织局部high ACE activityModified from Dzau V, Arch Intern Med 199390 %10 %HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-53.EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8.HOPE155100200安慰剂安慰剂雷米普利雷米普利10 mg24122% 风险降低风险降低RR 0.78 (0.700.86)P=0.0013 CV
15、死亡死亡, MI, 卒中卒中 (y)124100134140安慰剂安慰剂雅施达雅施达 8 mg86252EUROPA20% 风险降低风险降低RR 0.80 (0.710.91)P=0.0003 CV 死亡死亡, MI,心脏骤停心脏骤停 (y)共12218例或有心肌梗死史，或经冠状动脉造影证实为冠心病、或冠状动脉血管重建术或者仅负荷试验呈阳性的患者患者被随机分配至雅施达组每日8mg（n=6,110）和与之相匹配的安慰剂组（n=6,108）。平均观察期4.2年，主要终点为心血管死亡、心肌梗死或心脏骤停。共入组9541例年龄55岁的心血管高危患者，给予雷米普利和/或维生素治疗，平均4.5年。主要终点
16、：MI、卒中和心血管死亡的复合终点。1.Lancet 2003,362:782-788. 2. Drugs.2006;66:235-255.-20%1（P=0.0003）心血管死亡、心肌心血管死亡、心肌梗死或可复苏的心脏骤停梗死或可复苏的心脏骤停心肌梗死心肌梗死因心力衰竭因心力衰竭住院住院n=12 218稳定性冠心病患者雅施达8 mg/日，4.2年-24%2（P24小时小时雷米普利8-14小时赖诺普利12小时福辛普利12小时依那普利11小时贝那普利11小时卡托普利2小时CCB 舒张动脉静脉保持收缩静脉保持收缩状态状态ACEI 同时舒张动同时舒张动脉和静脉脉和静脉CCB单药治疗CCB+ACEI联合治疗 毛细血管网压力毛细血管网压力增高，体液渗透增高，体液渗透入周围组织入周围组织减少减少CCB引引起的外周水起的外周水肿肿Messerli et al. Am J Hypertens 2001;14:9789培哚普利培哚普利联合联合CCB显著减少外周水肿发生显著减少外周水肿发生
