1、兰州市第一人民医院 感染科 抗炎保肝治疗的临床地位及抗炎保肝治疗的临床地位及病例分享病例分享张月荣1总 结病 例 分 享目录目录抗炎保肝的作用机理及地位2为规范肝脏炎症的预防和诊治工作，对近年来国内外有关各类常见肝脏炎症的定义、病因、发病机制、临床诊断、治疗及预防的研究文献进行综合分析，临床医务人员参考众多保肝药物广泛应用于临床，尚存诸多不同意见及不合理用药现象前言前言各种肝病常伴有炎症反应，肝纤维化/肝硬化及癌变是最常见肝病进展形式及转归3HBV,HCV感染肝硬化肝纤维化静脉回流受阻寄生虫酒精ASH药物毒性酒精性脂肪肝肝细胞受损加密基因自身免疫性攻击胆汁淤积代谢性疾病炎症介质细胞募集HSC活
2、化肝星状细胞肌成纤维细胞骨髓纤维细胞单核细胞MFB-pool增值胶原弹性蛋白聚糖糖蛋白透明质酸原发性肝细胞肝癌病因治疗病因治疗间接抗炎间接抗炎“抗炎”是核心是基础控制炎症阻止肝病进展肝脏炎症是肝病进肝脏炎症是肝病进展的病理基础，展的病理基础，是各种肝病的共同是各种肝病的共同通路通路纤维化纤维化肝硬化肝硬化抗纤维化治疗抗纤维化治疗 病因治疗至关病因治疗至关重要，但不能取重要，但不能取代代“抗炎抗炎” ” 病因治疗间接病因治疗间接控制炎症方能阻控制炎症方能阻止肝病进展止肝病进展 并非所有肝病并非所有肝病均有有效的病因均有有效的病因治疗手段治疗手段 病因控制不代病因控制不代表肝脏炎症解除表肝脏炎症解
3、除纤维化的始动纤维化的始动因素是炎症因素是炎症纤维化肝硬化纤维化肝硬化时仍有炎症存在时仍有炎症存在 “抗炎抗炎”不应该被不应该被认为是肝病的辅助治认为是肝病的辅助治疗手段疗手段 “抗炎抗炎”是针对肝是针对肝损伤机制的治疗损伤机制的治疗 “抗炎抗炎”是肝病治是肝病治疗的核心疗的核心/ /基础基础关键在于深入探讨肝关键在于深入探讨肝脏炎症的发生机制，脏炎症的发生机制，选好靶点，研发有效选好靶点，研发有效“抗炎抗炎”药物药物抗炎保肝治疗是肝脏炎症综合治疗的一部分，抗炎保肝治疗是肝脏炎症综合治疗的一部分，不能取代抗病毒等病因治疗；反之，抗病毒不能取代抗病毒等病因治疗；反之，抗病毒等病因治疗在病因控制前
4、（部分患者甚至在等病因治疗在病因控制前（部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治疗（病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治疗（I I）20142014肝脏炎症及其防治专家共识推荐意见肝脏炎症及其防治专家共识推荐意见 5 5正确认识正确认识“抗炎抗炎”在肝病治疗中的地位在肝病治疗中的地位陕北陕北 榆林榆林 靖边县靖边县 龙洲乡龙洲乡 丹霞地貌丹霞地貌 20142014年年7 7月月1818日摄日摄4肝损伤肝损伤的的药物干预药物干预缓解炎症药物缓解炎症药物抗氧化、解毒药物抗氧化、解毒药物降酶药物降酶药物细胞膜保护剂细胞膜保护剂退黄药物退黄药物改善肝脏微循环促胆汁分泌改善肝脏微循环促胆汁分泌改善肝细
5、胞代谢改善肝细胞代谢促进肝细胞再生促进肝细胞再生抗纤维化抗纤维化激素激素; ;甘草酸甘草酸 甘草甜素、复方甘草酸苷（美能）、甘草甜素、复方甘草酸苷（美能）、甘草酸二铵（甘利欣）、强力宁甘草酸二铵（甘利欣）、强力宁 还原型谷胱甘肽、硫普还原型谷胱甘肽、硫普罗宁：葡醛内酯：肝泰罗宁：葡醛内酯：肝泰乐乐;乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱扶正化淤胶囊、安络扶正化淤胶囊、安络化纤丸、复方鳖甲软化纤丸、复方鳖甲软肝片、肝复乐、丹参肝片、肝复乐、丹参口服制剂口服制剂熊去氧胆酸熊去氧胆酸; ;腺苷蛋氨腺苷蛋氨酸酸; ;门冬氨酸钾镁门冬氨酸钾镁/ /丹参注射液丹参注射液; ;苦参碱苦参碱;
6、;茵栀黄注射液茵栀黄注射液低分子右旋低分子右旋糖苷糖苷; ;前列前列地尔（凯地尔（凯时）时）; ;丹参丹参注射液注射液口服蔗糖、果口服蔗糖、果糖、注射葡萄糖、注射葡萄糖、糖、ATPATP、辅、辅酶酶A A、肌苷、肌苷、维生素维生素B1B1、B12B12、叶酸、叶酸促肝细胞生长因子促肝细胞生长因子胰高糖素胰高糖素- -胰岛素胰岛素（G-I）疗法疗法联苯双酯；五酯片联苯双酯；五酯片分类分类作用机制作用机制抗炎类抗炎类抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子免疫调节：刺激单核免疫调节：刺激单核- -巨噬细胞系统、诱生巨噬细胞系统、诱生-干扰素，增强干扰素，增强NKNK细胞活性
7、细胞活性可抗过敏、抑制钙离子内流可抗过敏、抑制钙离子内流甘草酸类制剂，甘草酸类制剂，代表药物异甘草酸镁注射液（天晴甘美）、甘草酸二铵代表药物异甘草酸镁注射液（天晴甘美）、甘草酸二铵脂质复合物（天晴甘平）脂质复合物（天晴甘平）非非抗抗炎炎类类修复肝细胞膜类修复肝细胞膜类与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生代表药物多烯磷脂酰胆碱代表药物多烯磷脂酰胆碱解毒类解毒类参与体内三羧酸循环及糖代谢，
8、激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复谢，减轻组织损伤，促进修复代表药物为代表药物为GSHGSH（还原型谷胱甘肽）、硫普罗宁（还原型谷胱甘肽）、硫普罗宁抗氧化类抗氧化类抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力代表药物为水飞蓟素类代表药物为水飞蓟素类利胆类利胆类促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用代表药物为代表药物为熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCAUDCA）、S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸共识共识保肝药物分类保肝药物分类及其
9、作用机制阐述及其作用机制阐述甘草酸制剂甘草酸制剂-多个多个指南指南推荐的保肝药物推荐的保肝药物肝脏炎症及其防治专家共识肝脏炎症及其防治专家共识20142014年年丙型肝炎防治指南丙型肝炎防治指南20042004年版年版慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南20052005年、年、20102010年版年版酒精性肝病诊疗指南酒精性肝病诊疗指南20102010年修订版年修订版非酒精性脂肪性肝病诊疗指南非酒精性脂肪性肝病诊疗指南20102010年版年版急性药物性肝损伤诊治建议（草案）急性药物性肝损伤诊治建议（草案）20072007年版年版肝纤维化中西医结合诊疗指南肝纤维化中西医结合诊疗指南20042
10、004年版年版肝衰竭诊疗指南肝衰竭诊疗指南，20062006年版年版 抗炎保肝药物抗炎保肝药物兰州兰州 黄河黄河 20132013年年7 7月月2121日摄日摄5甘草甜素片甘草甜素片2005年年1994年年1988年年1948年年甘草酸粗甘草酸粗提混合物提混合物以以体体单铵盐单铵盐为主的为主的混合复混合复方制剂方制剂体体甘草甘草酸为酸为主主体体甘草甘草酸单酸单铵铵强力新强力新、强力宁强力宁、复方甘草酸苷复方甘草酸苷甘利欣甘利欣甘草酸二铵甘草酸二铵异甘草异甘草 酸酸 镁镁第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代甘草酸二铵甘草酸二铵脂质复合物脂质复合物天晴甘平天晴甘平甘草酸自甘草酸自194
11、8 1948 年发现以来年发现以来, ,因可有效治疗各种原因引起的肝因可有效治疗各种原因引起的肝损伤损伤, ,延缓甚至逆转疾病的进程延缓甚至逆转疾病的进程, ,在肝病的整体治疗策略中占在肝病的整体治疗策略中占有重要的地位。因此有重要的地位。因此, ,开发安全、有效的治疗肝损伤药物对开发安全、有效的治疗肝损伤药物对肝病的治疗具有重大意义。肝病的治疗具有重大意义。体含量体含量成分不能确定成分不能确定30% 99.9% 天晴甘美天晴甘美手性药物手性药物甘草酸领域手性药物技术的实际应用甘草酸领域手性药物技术的实际应用单一的单一的甘草酸构型镁盐制剂甘草酸构型镁盐制剂甘草酸的理想构型甘草酸的理想构型甘草酸
12、制剂中的全新的化合物甘草酸制剂中的全新的化合物甘草酸制剂的研发历程甘草酸制剂的研发历程土耳其土耳其 爱琴海爱琴海 20152015年年3 3月月1313日摄日摄6RefRef：研究天晴甘美与：研究天晴甘美与体甘草酸在小鼠体内分布的研究体甘草酸在小鼠体内分布的研究 胡琴等胡琴等 南京医科大学药理系南京医科大学药理系2 20 0睾丸睾丸0 0404060608080肺肺脑脑心心肝肝胰胰脾脾胃胃小肠小肠肾肾肌肉肌肉皮肤皮肤脂肪脂肪% %天晴甘美天晴甘美体甘草酸体甘草酸-甘草酸靶向分布甘草酸靶向分布增加抗炎作用降低副反应增加抗炎作用降低副反应甘草酸是手性药物 体体甘草酸甘草酸 体体甘草酸甘草酸肝脏分布
13、：肝脏分布：体体:体体 2倍倍肾脏分布：肾脏分布：体：体：体体 1/41/4倍倍-甘草酸组织分布的肝脏靶向甘草酸组织分布的肝脏靶向性显著高于性显著高于-甘草酸，更适合治甘草酸，更适合治疗肝脏疾病疗肝脏疾病-甘草酸组织分布的肾脏靶向甘草酸组织分布的肾脏靶向性显著低于性显著低于-甘草酸，降低了不甘草酸，降低了不良反应风险良反应风险 - -甘草酸抑制肾脏甘草酸抑制肾脏11-11-羟基类固醇脱氢酶羟基类固醇脱氢酶(11(11-OHSD )-OHSD )活性，长期活性，长期使用会引起伪醛固酮症使用会引起伪醛固酮症(pseudo-(pseudo-aldosteronismaldosteronism，PA)
14、PA)引起盐皮质激素过引起盐皮质激素过量的综合症，显示水钠潴留、高血压、低血钾症及尿钾排泄量的综合症，显示水钠潴留、高血压、低血钾症及尿钾排泄。7病 例 分 享8主诉 ：间断乏力、腹胀5余年，加重2月现病史：5年前查出肝硬化腹水，HBV DNA：5.203E+06IU/ml； 腹部超声示：门脉性肝硬化并门脉高压，巨脾 腹水。给予拉米夫定100mg/日，3月后复查HBV DNA：5.203E+04IU/ml，2012年12月因疲乏、腹胀、双下肢水肿10天收入院。患者性别：女 年龄53 住院号：3516719乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg阳性*COI阴性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg阳性*COI阴性
15、乙型肝炎病毒核心抗体HBcAb阳性*COI阴性乙肝病毒DNAHBVDNA1.78*10501000cps/ml白蛋白ALB25 40.055.0 g/L丙氨酸氨基转移酶ALT224 740 U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST203 1335 U/L总胆红素TBIL78.4 3.430.0 mol/L白细胞计数WBC1.6 3.59.5 109/L中性粒细胞NEU0.9 1.86.3 109/L血红蛋白HGB6115150 g/L血小板计数PLT27 100320 109/L凝血酶原时间PT18.31116s凝血酶原活动度PTA46.7% 75%100%标准比值INR1.44 0.91.15年前生
16、化检测数据10腹部超声：肝硬化、脾大，大量腹水；胃镜提示食管静脉曲张（LmF2CBRC+E0,Lg+）。肝功Child-Pugh C级。曾服用拉米夫定100mg/日1年，入院前3个月自行停用。入院后保肝、补充白蛋白等治疗，采用拉米夫定+阿德福韦酯联合治疗。治疗4周复查HBVDNA阴转。肝功能改善。11白蛋白ALB30 40.055.0 g/L丙氨酸氨基转移酶ALT30 740 U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST50 1335 U/L总胆红素TBIL51.2 3.430.0 mol/L2014年1月生化检测数据白细胞计数WBC1.0 3.59.5 109/L中性粒细胞NEU0.6 1.86.3 1
17、09/L血小板计数PLT15 100320 109/L凝血酶原时间PT18.31116s凝血酶原活动度PTA46.7% 75%100%标准比值INR1.44 0.91.1HBVDNA（-）12胃镜示：Li F3 CB RC+E0,Lg+腹部CT：肝硬化并腹水，脾大。2014年2月25日普外科行脾切除+食管下端胃吻合术2014年3月患者自行停用拉米夫定+阿德福韦酯，开始服用中药制剂。2014年02月份在我院行“脾切断流术”。术后继续口服“拉米夫定 100mg 1/日+阿德福韦酯片 10mg 1/日”抗病毒治疗，病情控制尚可，但于2016年04月自行停药。近半月乏力、腹胀再次加重，为求进一步诊疗收
18、入院。1314乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg阳性*COI阴性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg阳性*COI阴性乙型肝炎病毒核心抗体HBcAb阳性*COI阴性白蛋白ALB30.2 40.055.0 g/L球蛋白GLO37.7 20.040.0 g/L前白蛋白PA46 200400 mg/L胆碱酯酶CHE2872 500014000 U/L总胆固醇TCHO3.10 3.895.17 mol/L丙氨酸氨基转移酶ALT196 740 U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST382 1335 U/L总胆红素TBIL48.7 3.430.0 mol/L2016年9月13日生化数据白细胞计数WBC8.33.59.5 10
19、9/L中性粒细胞NEU5.21.86.3 109/L血红蛋白HGB6115150 g/L血小板计数PLT93 100320 109/L151620162016年年2 2月体检月体检 WBC 6.5WBC 6.5* *10109 9/L/L，NEU3.1NEU3.1* *10109 9/L/L，PLT PLT 230230* *10109 9/L/L。肝功能。肝功能ALBALB正常，正常，ALTALT、ASTAST正常，正常，HBVDNAHBVDNA（- -）；）； 乙肝三系统定量乙肝三系统定量HBsAg3454 COIHBsAg3454 COI，HBeAg 9.00 COIHBeAg 9.00
20、 COI，HBeAb HBeAb 0.812 COI0.812 COI，HBcAb 0.006 COIHBcAb 0.006 COI 腹部超声示：肝弥漫性病变腹部超声示：肝弥漫性病变17治疗方案18白蛋白ALB29.5 40.055.0 g/L球蛋白GLO32.120.040.0 g/L丙氨酸氨基转移酶ALT51 740 U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST56 1335 U/L总胆红素TBIL29.23.430.0 mol/L2016-09-22白蛋白ALB34.1 40.055.0 g/L球蛋白GLO35.820.040.0 g/L丙氨酸氨基转移酶ALT42 740 U/L天门冬氨酸氨基转移酶
21、AST47 1335 U/L总胆红素TBIL42.8 3.430.0 mol/L2016-09-2819心得体会20女性，26岁，住院号：358252主述：停经36-2周，产检发现肝功能异常1周现病史： 入院前2周常规产检肝功能 5天后复查肝功。丙氨酸氨基转移酶ALT162 740 U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST171 1335 U/L丙氨酸氨基转移酶ALT175 740 U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST190 1335 U/L总胆红素TBIL213.430.0 mol/L21丙氨酸氨基转移酶ALT197 740 U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST223 1335 U/L总胆红素TBIL213
22、.430.0 mol/L门诊口服药物治疗5天：甘草酸二胺100mg/次，tid+双环醇50mg/次，tid治疗5天后肝功能故以“1.肝功能异常；2.妊娠36-2周,G3P1,LOA,待产”，收入妇产科。22入院检查：皮肤、粘膜无黄染。心界不大，心率90次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部膨隆，无肠型，无蠕动波，腹壁静脉无曲张，Murphy征阴性。肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，肠鸣音3次/分，无气过水声。婚育史：23岁结婚，孕3产1，于2012年2月自娩一男婴、2015年10月孕4月引产一次23入院检查入院检查白蛋白ALB38.3 40.055.0 g/L丙氨酸氨基转移酶ALT197 74
23、0 U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST223 1335 U/L总胆红素TBIL15.93.430.0 mol/L乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg阴性*COI阴性乙型肝炎病毒表面抗体HBsAb阳性*COI阳性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg阴性*COI阴性乙型肝炎病毒e抗原体HBeAb阴性*COI阴性乙型肝炎病毒核心抗体HBcAb阴性*COI阴性人免疫缺陷病毒抗体试验：人免疫缺陷病毒抗体 阴性； 丙型肝炎病毒抗体 阴性， 甲型肝炎病毒抗体IgM 阴性；24会诊意见及诊断：1.肝功能异常：自身免疫性肝炎？遗传代谢性疾病？妊娠性脂肪肝？；2.妊娠36-2周,G3P1,LOA,待产；处理意见：1.查上腹部超声
24、、血清铁蛋白（外送项目）、自身抗体（5种、12种抗体）、血清铜蓝蛋白（总院查，红管血）、甲肝抗体、戊肝抗体； 保肝降酶治疗，必要时终止妊娠。铁蛋白测定：铁蛋白 9.9ng/ml；自身抗体（4种）：抗线粒体抗体 阴性，抗核抗体 阴性，抗胃壁细胞抗体 阴性，抗平滑肌抗体 阴性。血清铜蓝蛋白测定：正常25治疗方案治疗方案入院后给予5%葡萄糖 200ml +异甘草酸镁 150mg 静滴 /日； 双环醇 50mg 口服 3次/日； 2天后顺利诞下一男婴。白蛋白ALB33.3 40.055.0 g/L丙氨酸氨基转移酶ALT106 740 U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST123 1335 U/L总胆红素TB
25、IL10.93.430.0 mol/L碱性磷酸酶AKP21940110 U/L7日后复查26白蛋白ALB33.3 40.055.0 g/L丙氨酸氨基转移酶ALT37 740 U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST87 1335 U/L总胆红素TBIL10.93.430.0 mol/L碱性磷酸酶AKP21940110 U/L甘油三酯4.231.70mmol/L总胆固醇7.8835.2mmol/L出院前复查27心得体会心得体会妊娠晚期的肝功能异常分为生理性和病理性28总结29异甘草酸镁可明显降低异甘草酸镁可明显降低ALT ALT 、AST AST 的活性的活性( ( P 0.01) ) 异甘草酸镁降低肝
26、组织中异甘草酸镁降低肝组织中MDA MDA 、XOD XOD 、NO NO 、NOSNOS、iNOS iNOS 的含量的含量; ;异甘草酸镁异甘草酸镁升高肝组织中升高肝组织中SODSOD、GSH-PXGSH-PX、T - AOC T - AOC 的含量。的含量。光镜下可观察到异甘草酸镁能减轻光镜下可观察到异甘草酸镁能减轻小鼠肝脏坏死性病理改变。小鼠肝脏坏死性病理改变。结结 果果超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶(SOD)是超氧阴离子自由是超氧阴离子自由基的清除剂基的清除剂, , 可抑制自由基启动的脂质过可抑制自由基启动的脂质过氧化反应氧化反应, , 对机体的氧化与抗氧化平衡起对机体的氧化与抗氧化平衡
27、起着至关重要的作用着至关重要的作用谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶( GSH - PX)( GSH - PX)是机体内广泛存在的一是机体内广泛存在的一种重要的催化过氧化氢的酶种重要的催化过氧化氢的酶, , 特异性地催化还原型谷胱甘特异性地催化还原型谷胱甘肽对过氧化氢的还原反应肽对过氧化氢的还原反应, ,起到保护细胞膜结构和功能完整起到保护细胞膜结构和功能完整的作用的作用丙二醛丙二醛(MDA)脂质过氧化的最终产物脂质过氧化的最终产物, ,自自由基可诱发和增强机体内脂质过氧化作由基可诱发和增强机体内脂质过氧化作用用, ,导致细胞膜系统损伤及其功能丧失。导致细胞膜系统损伤及其功能丧失。( (黄嘌
28、呤氧化酶黄嘌呤氧化酶) ) 属需氧脱氢酶类属需氧脱氢酶类, ,是体内核酸代谢中的重要酶是体内核酸代谢中的重要酶, ,在肝细在肝细胞损伤时胞损伤时, ,此酶早于此酶早于ALT ALT 释放于血清中释放于血清中, , 且升高明显且升高明显; ; 在缺氧过程中黄在缺氧过程中黄嘌呤脱氢酶很快形成嘌呤脱氢酶很快形成XOD ,XOD ,对自由基的产生起了重要作用。对自由基的产生起了重要作用。过量的过量的NO NO 能与超氧化阴离子能与超氧化阴离子(O-2) (O-2) 作用形成过氧硝酸阴离子作用形成过氧硝酸阴离子(ONOO-) (ONOO-) 与与H +H +之间发生电子重分布之间发生电子重分布, ,生成
29、比生成比O-2 O-2 更强肝毒性的羟自由基更强肝毒性的羟自由基(-OH),(-OH),其其分解产物分解产物-OH -OH 能引起组织细胞脂质过氧化和细胞毒性能引起组织细胞脂质过氧化和细胞毒性, ,iNOS iNOS 分布于肝细胞、枯否细胞、内皮细胞等处分布于肝细胞、枯否细胞、内皮细胞等处, ,在细胞在细胞受到内毒素及相关因子受到内毒素及相关因子, , 如白介素如白介素-1 -1 、干扰素等刺激、干扰素等刺激时才被激活表达时才被激活表达, ,催化产生大量的催化产生大量的NO , NO , 主要参与各种肝主要参与各种肝病的病理过程。病的病理过程。iNOS iNOS 与炎症、肿瘤、退行性病变等许与炎症、肿瘤、退行性病变等许多疾病过程有关多疾病过程有关异甘草酸镁在降酶、抗自异甘草酸镁在降酶、抗自由基及脂质过氧化、抑制由基及脂质过氧化、抑制细胞因子细胞因子NO 方面都有很明方面都有很明显的作用显的作用, 对对D-GalN 所造所造成的肝损伤有明显的保护成的肝损伤有明显的保护作用。作用。3031
