1、PART1Lynch综合征1林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/20222林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/20221895年1913年1966年1980年代病理学家病理学家 Aldred Warthin Aldred Warthin 发现他的女发现他的女裁缝及其家族成员都死于女性生殖系统裁缝及其家族成员都死于女性生殖系统癌症或结直肠癌癌症或结直肠癌 WarthogWarthog发表对该家族的研究报告发表对该家族的研究报告 ，称，称之为之为G G家族家族 LynchLynch等报道了两个类似的家族，此类等报道了两个类似的家族，此类家族癌症聚集的表现被称为家族癌症聚集的表现被称为“癌症家族
2、癌症家族综合征综合征” . . 19801980年代年代 正式命名正式命名HNPCCHNPCC，以强调其遗，以强调其遗传性和有别于大肠家族性腺瘤病传性和有别于大肠家族性腺瘤病 1984年由于由于LynchLynch等人的突出贡献，等人的突出贡献，HNPCCHNPCC又被又被称为称为 林奇（林奇（ Lynch Lynch）综合征）综合征 3林奇综合征医疗林奇综合征医疗7/12/2022阿姆斯特丹标准阿姆斯特丹标准IIAmsterdamcriteriaII,ACII家族中至少有3例经病理证实的Lynch 综合征相关癌（结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌） 其中1例必须是另外2例的直系亲属
3、 必须累及连续的两代人 至少有1例患者发病早于50岁 除外家族性腺瘤病 日本标准日本标准Japanese criteriaJapanese criteria，JCJC1个家族中其子代有3例或3例以上结直肠癌患者1个家族中其子代有2例患结直肠癌病伴有一下任何情况之一者：癌发病年龄50岁右侧结肠癌有同时或异时多原发结直肠癌有其他器官癌4林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022修订的修订的Bethesda指导纲要指导纲要，rBG 结直肠癌诊断时年龄小于结直肠癌诊断时年龄小于50岁岁 同时或异时性结直肠癌或同时或异时性结直肠癌或HNPCC相关肿瘤，相关肿瘤，任何年龄任何年龄 组织学检测组织学检测
4、MSI-H，年龄小于，年龄小于60岁岁 一位及以上一级亲属发生一位及以上一级亲属发生HNPCC相关肿瘤，相关肿瘤，其中一例诊断时年龄小于其中一例诊断时年龄小于50岁岁 两位及以上一级亲属发生两位及以上一级亲属发生HNPCC相关肿瘤，相关肿瘤，任何年龄任何年龄2015年年ASCO推荐推荐所有诊断时年龄小于等于所有诊断时年龄小于等于70岁的结直肠癌患岁的结直肠癌患者，进行错配修复功能筛查者，进行错配修复功能筛查5林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022中国人中国人HNPCC筛检标准筛检标准中国抗癌协会结直肠癌专业委员中国抗癌协会结直肠癌专业委员会会（2003年）年） 家系中至少家系中至少2例
5、组织病理学明确诊例组织病理学明确诊断的结直肠癌患者，其中的断的结直肠癌患者，其中的2例为例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系系 并且符合以下一条并且符合以下一条 至少至少1例为多发性结直肠癌患例为多发性结直肠癌患者（包括腺瘤）者（包括腺瘤） 至少至少1例结直肠癌发病早于例结直肠癌发病早于50岁岁 家系中至少家系中至少1人患人患HNPCC相关相关肠外恶性肿瘤（包括胃癌、子肠外恶性肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管或宫内膜癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌）肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌）复旦标准复旦标准 阿姆斯特丹标准阿姆斯特丹标准II 其中肠外肿瘤包含
6、胃癌及肝癌其中肠外肿瘤包含胃癌及肝癌6林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022Lynch综合征相关的主要MMR基因：MLH1 定位于 3p21 MSH2 定位于2p16 MSH6 定位于2p16 PMS2 定位于7p22 其他相关的MMR还有 EPCAM、MLH3、PMS1、EXO1等 MMR功能微卫星不稳定免疫组织化学 表观遗传 基因测序7林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/202219871993199419972002200720092014发现MLH1、PMS2为Lynch基因位点，描述Lynch相关性结直肠癌的病理学首次发现MLH1表现突变EPCAM缺失能引起MSH2表观突变
7、MMR缺失导致的MSI在Lynch综合征中被描述，MSH2认定为首个Lynch基因位点发现MSH6为Lynch基因位点，发表BG标准发现MLH1表观突变的遗传性标准化5层分类系统划分MMR突变的机制，总结遗传咨询方面的技术MMR突变的菌株中观察到微卫星序列的不稳定性增加8林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022作者作者时间（国家）时间（国家）标准标准测序测序MMR功能功能例数例数Barnetsonetal,2006(英国英国)诊断年龄小于诊断年龄小于55岁，岁，DNA突突变变MLH1,MSH2,MSH6MSI352IHC340Barrowetal,2010(英国）英国）基因突变携带者基因
8、突变携带者MLH1,MSH2,MSH6半定量半定量IHC(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)78Niessenetal,2006(荷兰）荷兰）诊断年龄小于诊断年龄小于50岁或岁或HNPCC肿瘤患者肿瘤患者MLH1,MSH2,MSH6MSI240IHC(MLH1,MSH2)183Southeyetal,2005(澳大利亚澳大利亚)AC/MSI-H/IHC异常异常MLH1,MSH2,MSH6MSI105IHC(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)105IHC+MSI105Kastrinosetal,2013(美国美国)来自来自CCFR的患者数据的患者数据MLH1,MSH2,MSH6MSI
9、1387IHC(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)15849林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022国外研究：病例数较多国外研究：病例数较多检测开展：检测开展：IHC结合结合MSI的开展的开展IHC开展开展MSH6,PMS2检测较早检测较早半定量半定量IHC在检测在检测MMRP中的应用中的应用测序普遍包含测序普遍包含MLH1及及MSH2突变检测，突变检测，PMS2及及MSH6突变检测开展较少，其它基因更是未见报道突变检测开展较少，其它基因更是未见报道10林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022PART2研究介绍复旦大学附属肿瘤医院11林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/20
10、22 1 陈瑞武, 莫善兢, 蔡宏, 等. 遗传性非息肉病性大肠癌（附10个家族报告）J. 中华消化杂志, 1996(06):19-21. 2 莫善兢. 遗传性非息肉病性大肠癌J. 腹部外科, 1996(02):50-52. 3 许示心, 莫善兢, 蔡宏. 遗传性非息肉病结直肠癌附3个家族报道J. 中国癌症杂志, 1998(01):61-63. 4 徐烨, 蔡三军, 莫善兢, 等. 遗传性非腺瘤病性结直肠癌22个家族的报告: 2000全国肿瘤学术大会, 中国北京, 2000C. 5 徐烨. 遗传性非息肉病性结直肠癌的临床特征与诊断原则 J. 2002(06):479. 6 蔡三军, 蔡崎, 孙
11、孟红, 等. 遗传性非息肉病性结直肠癌家系及临床病理特征分析J. 中华消化杂志, 2004(02):26-29. 7 徐烨, 邓伟, 蔡三军, 等. 遗传性非息肉病性结直肠癌相关肿瘤累计危险度分析J. 肿瘤研究与临床, 2005(05):15-18. 8 颜士岩, 周晓燕, 蔡三军, 等. 遗传性非息肉病性结直肠癌家系临床病理特征分析J. 中华消化杂志, 2007(12):813-816. 9 蔡宏, 董锐增, 吴江宏, 等. 多原发结直肠癌168例临床分析J. 中华外科杂志, 2008,46(5):370-374.10 李建胜, 俞美萍, 莫善兢. 遗传性非息肉病性大肠癌18个家系64例分析
12、J. 中国中西医结合外科杂志, 2010(06):619-623.12林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/202213林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022研究研究家族数家族数患者例数患者例数肿瘤个数肿瘤个数平均年龄平均年龄多原发例数多原发例数肠外肿瘤数肠外肿瘤数主要结果主要结果陈瑞武等,19961037例共51处CRC44.810/37（20.2%）20.2有多原发大肠癌莫善兢,19963 HNPCC在全部大肠癌病人中本病约占。许示心 莫善兢,等，199839例Lynch共15处CRC2例合并内膜癌385/9 (55.6%)发病年龄轻轻；近侧近侧结肠癌多见；同时或异时同时或异时大肠
13、癌比例高Amsterdam criteria I:AC I; Amsterdam criteria I: AC II; Japanese criteriaAmsterdam criteria I:AC I; Amsterdam criteria I: AC II; Japanese criteria： JC;JC; Bethesda guideline:BG; revised Bethesda guideline Bethesda guideline:BG; revised Bethesda guideline： rBGrBG14林奇综合征医疗林奇综合征医疗7/12/2022研究研究家族数家族
14、数患者例数患者例数肿瘤个数肿瘤个数平均年龄平均年龄多原发例数多原发例数肠外肿瘤数肠外肿瘤数主要结果主要结果徐烨 蔡三军等，2002AC:22101例20 例肠外肿瘤45.724/101 (23.8%)20 名患者发生肠外肿瘤20 名患者发生肠外肿瘤,以胃癌胃癌居多居多蔡三军等，2004共58AC:24JC:15BG:19AC：116JC ：54AC: 46.1JC :51.4HNPCC外生性外生性生长较多；低分化低分化癌比例高肠外肿瘤以胃癌、子宫内膜癌胃癌、子宫内膜癌为常见。徐烨 蔡三军等，2005AC:41213例例47.7 肠外肿瘤63例胃癌：25例内膜癌：11例累计危险度：大肠癌89.5
15、%；胃癌24.5%,；子宫内膜癌29.6%；肝癌8.2%。肠外肿瘤中胃癌、子宫内膜癌及肝癌胃癌、子宫内膜癌及肝癌的累计危险度较高15林奇综合征医疗林奇综合征医疗7/12/2022研究研究家族数家族数患者例数患者例数肿瘤个数肿瘤个数平均年龄平均年龄多原发例数多原发例数肠外肿瘤数肠外肿瘤数主要结果主要结果颜士岩 蔡三军等,200724116例共 120处42.5肠外肿瘤32例男性男性多于女性,右半结肠右半结肠肿瘤多于左半结肠;肿瘤分化均较好,病理类型以管状腺癌管状腺癌多见,占45.8%(11/24);蔡宏等，2008168例多原发结直肠癌18明确HNPCC9例高度怀疑HNPCC 多原发结直肠癌（M
16、PCC）HNPCC占同期结直肠癌手术的4.6%明确HNPCC:18/168(10.7%)高度怀疑：9/168(5.4%)合并其他器官癌：14/168(8.3%)李建胜 莫善兢等，20101864例共85处CRC41.8岁14/64(21.9%)发病年龄早早,好发近侧近侧结肠,易患多原发癌多原发癌16林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022病理特征病理特征临床特征临床特征 低分化腺瘤常见低分化腺瘤常见 粘液腺癌比例升高粘液腺癌比例升高 多呈膨胀性生长多呈膨胀性生长 周围伴淋巴细胞浸润周围伴淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集或淋巴样细胞聚集 肿瘤发生早，肿瘤发生早， 平均发病在平均发病在4545岁
17、左右岁左右 好发于近端结肠好发于近端结肠 同时或异时结直肠癌发生率升高同时或异时结直肠癌发生率升高 肠外肿瘤肠外肿瘤 ：子宫内膜、胃、小肠等：子宫内膜、胃、小肠等17林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022 1.孙孟红等, 遗传性非息肉病性大肠癌患者癌组织的临床分子病理学特征. 中华医学杂志, 2001(20): 第55-56页. 2.蔡崎, 典型遗传性非息肉病性结直肠癌家系临床病理及分子遗传学分析. 中国病理学杂志, 2001. 5(30). 3.Cai, Q., et al., Clinicopathological and molecular genetic analysis of
18、 4 typical Chinese HNPCC families. World J Gastroenterol, 2001. 7(6): p. 805-10. 4.蔡崎等, 中国人遗传性非腺瘤病性结直肠癌家系hMSH2和hMLH1基因突变分析. 中华病理学杂志, 2003(04): 第23-28页. 5.蔡崎等, 中国人遗传性非息肉病性结直肠癌错配修复缺陷表型分析. 中华肿瘤杂志, 2003(05): 第8-12页. 6.Cai, S.J., et al., Clinical characteristics and diagnosis of patients with hereditary
19、nonpolyposis colorectal cancer. World J Gastroenterol, 2003. 9(2): p. 284-7. 7.蔡三军等, 遗传性非息肉病性结直肠癌家系及临床病理特征分析. 中华消化杂志, 2004(02): 第26-29页. 8.王朝夫等. 基于外周血hMLH1和hMSH2 mRNA异常确立遗传性非息肉性结直肠癌家系的研究. in 中华医学会病理学分会2005年学术年会. 2005. 中国湖北宜昌.18林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/20229.Luo, D.C., et al., Clinicopathological and molec
20、ular genetic analysis of HNPCC in China. World J Gastroenterol, 2005. 11(11): p. 1673-9.10.Wang, C.F., et al., Detection of germline mutations of hMLH1 and hMSH2 based on cDNA sequencing in China. World J Gastroenterol, 2005. 11(42): p. 6620-311.徐烨等, 检测微卫星不稳在中国遗传性非息肉病性结直肠癌患者诊断中的应用. 中国癌症杂志, 2006(02):
21、 第128-131页.12.王朝夫等, 遗传性非息肉性结直肠癌家系的MLH1基因两个胚系新突变. 中华病理学杂志, 2006(02): 第68-72页.13.王朝夫等, MLH1、MSH2基因mRNA突变分析与遗传性非息肉性结直肠癌的基因诊断. 中华医学遗传学杂志, 2006(01): 第32-36页.14.颜士岩等, 遗传性非息肉病性结直肠癌家系临床病理特征分析. 中华消化杂志, 2007(12): 第813-816页.15.Yan, S.Y., et al., Three novel missense germline mutations in different exons of MSH
22、6 gene in Chinese hereditary non-polyposis colorectal cancer families. World J Gastroenterol, 2007. 13(37): p. 5021-4.16.Wang, C.F., et al., Two novel germline mutations of MLH1 and investigation of their pathobiology in hereditary non-polyposis colorectal cancer families in China. World J Gastroent
23、erol, 2007. 13(46): p. 6254-8.19林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/202217. Zhou, H.H., et al., MLH1 promoter germline-methylation in selected probands of Chinese hereditary non-polyposis colorectal cancer families. World J Gastroenterol, 2008. 14(48): p. 7329-34.18. Sheng, X., et al., Germline mutation analysis of
24、hPMS2 gene in Chinese families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. World J Gastroenterol, 2010. 16(30): p. 3847-52.19. Wei, W., et al., Distinct mutations in MLH1 and MSH2 genes in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) families from China. BMB Rep, 2011. 44(5): p. 317-22.20.
25、 Chen, W., et al., Identification of chromosomal copy number variations and novel candidate loci in hereditary nonpolyposis colorectal cancer with mismatch repair proficiency. Genomics, 2013. 102(1): p. 27-34.21. Liu, F., et al., Clinicopathological and genetic features of Chinese hereditary nonpoly
26、posis colorectal cancer (HNPCC). Med Oncol, 2014. 31(10): p. 223.22. Yuan, L., et al., Immunohistochemistry and microsatellite instability analysis in molecular subtyping of colorectal carcinoma based on mismatch repair competency. Int J Clin Exp Med, 2015. 8(11): p. 20988-1000.20林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/
27、2022Amsterdam criteria :AC Japanese criteria： JC Bethesda guideline: BG; Fudan criteria: FD21林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022孙，2001蔡，2001蔡，2003蔡，2004肿瘤组织中检测到高度MSI；hMLH1基因第11个外显子检测到回复突变hMSH2与hMLH1蛋白表达异常与错配修复基因生殖细胞突变密切相关12个未经报道过的新突变；hMLH1突变集中于外显子14-16hMLH1和hMSH2蛋白表达减低或缺失与HNPCC显著相关22林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022王，200
28、5罗，2005徐，2006颜，2007mRNA 逆转录扩增后测序5个测序家系中发现3个病理性突变，2个未经报道的新突变仅用BAT26可发现大部分高度微卫星不稳肿瘤测序规模扩大，39个家系进行测序，发现3种未经报道的错义突变以及1种新的SNP包括MSH623林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022盛，2010魏，2011陈，2013刘，2014对对PMS2进行检测分析MLH1-01495,MLH1-01496,MLH1-014973种MLH1基因的新的病理性突变1个MSH2可能的新热点进行拷贝数分析大规模测序分析，并比较适合中国人群的诊断标准袁，2015优化IHC检测：PMS2与MSH6两
29、者结合检测MMR,简便准确。24林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022检测病例数：检测病例数：1例（例（1996年）年）298例（例（2015年）年）检测方法检测方法:基于基于DNA基于基于mRNA扩增扩增免疫组化：免疫组化：MSH2,MLH1MSH6,PMS2测序：测序：直接直接DNA测序测序拷贝数分析、表观遗传分析拷贝数分析、表观遗传分析25林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022研究研究样本例数样本例数实验方法实验方法实验结果实验结果主要结论主要结论孙孟红等，20011例2处原发；病理学检查；免疫组化；MSI分析；DNA测序神经内分泌肿瘤特征；两处肿瘤均MSI-H但具有不同
30、组织来源hMLH1基因第11个外显子中检测到生殖细胞性突变，造成蛋白截短肿瘤组织中均检测到高度检测到高度MSI；hMLH1基因第第11个外显子检测到回复突变个外显子检测到回复突变蔡崎,20014例5肿瘤组织微解剖；MSI分析；免疫组化；DNA测序5例均为MSI-H3例hMSH2蛋白表达异常1例hMLHl蛋白表达异常3个生殖细胞病理性突变中国人典型HNPCC病例中MMR基因突变率较高hMSH2与与hMLH1蛋白表达异常与错配修复基因生殖细胞突变密切相关蔡崎等，2003AC:24 JC:15BG:19DNA直接测序；hMSH2和hMLH1突变检测；突变患者进行肿瘤组织突变检测HNPCC突变家系：A
31、C 组突变率12/24JC组 突变率3/15BG组突变率1/1916例家系先证者检测到6个hMSH2突变 11个hMLH1种系突变其中其中12个突变是尚个突变是尚未报道过的新突变未报道过的新突变；hMLH1突变突变较hMSH2突变多见多见突变集中于hMLH1外显子外显子14-16突变基因型与疾病表现型共分离26林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022研究研究样本例数样本例数实验方法实验方法分组结果分组结果实验结果实验结果主要结论主要结论 蔡崎等，2003AC：24 JC： 15BG： 19MSI分析免疫组化AC: MSI-H 24/24 100% ; JC: MSI-H 14/15 93
32、.3% ;BG:MSI-H 7/13 53.8%hMSH2 或hMLH1表达异常占比：AC组：81.8% (18/ 22 )JC组：,45.5 % (5 / 11)BG组：57.1（4/7)临床诊断的基础上合用免疫组化合用免疫组化和微卫星不稳定性检测和微卫星不稳定性检测,可以较全面地检测到错配修复缺陷肿瘤。蔡三军 徐烨等，2004共66例A:HNPCC组 19例B:高度可疑 20例C:BG 标准可疑 14例D:散发性CRC 13例免疫组化hMLH1和hMSH2表达hMLH1和hMSH2蛋白表达减低或缺失：A组：72.8% ;B组： 60.0% ;C组： 28.4%；D组： 7.7%hMLH1和
33、hMSH2蛋白表达减低或缺失与HNPCC显著相关hMLH1蛋白表达减低或缺失率显著高于hMSH2hMLH1和hMSH2蛋白表达减低或缺失与与HNPCC显著相关显著相关免疫组化检测该二种蛋白表达能快速、有效达到筛检目的王朝夫等，200512家系共14例逆转录逆转录hMLH1和hMSH2的RNA逆转录，扩增后测序。 hMLH1突变位于第8、12、16和第19外显子；hMSH2突变分别位于第1和第2外显子;7个突变中有5个为病理性,分布于5个不同家系该5个家系被确诊为HNPCC家系 6个家系中(6/12,50%)检出7个胚系突变,（4个hMLH1突变和3个hMSH2突变）其中其中5个突变为国际上个突
34、变为国际上尚未报道的突变尚未报道的突变;基于外周血hMLH1和hMSH2 mRNA异常异常的检测能确立HNPCC家系;该方法敏感、省时、节约成本27林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022研究研究样本例数样本例数实验方法实验方法实验结果实验结果主要结论主要结论 Wang et. 2005AC II 12家系共12例 RT-PCRRT-PCR方法方法hMLH1 和hMSH2 测序6/12 50%家系发现突变7种基因突变4个hMLH1突变(4/12, 33.3%);分布在第8, 12, 16,19号外显子。 3个 hMSH2 突变%); (3/12, 25%)分布在1，2号外显子反转录扩增测
35、序反转录扩增测序经济可行；发现7 7个个未经报道的突变，其中6 6个是病理性突变个是病理性突变 Luo et. 200516例AC:9JC:7肿瘤组织 9例外周血白细胞显微解剖MSIIHC: hMSH2 和hMLH1蛋白直接DNA测序 5例9 例MSI-H4 hMSH2 不表达1 hMLH1 不表达5个分析的家系中发现3个病理性突变（3/5 60%)2/3 2/3 是未是未经报道的新突变经报道的新突变本次研究中肠外肿瘤以肝癌肝癌居多MSI-HMSI-H和和MMRMMR表达丢失表达丢失的样本中 MMR基因突变发生多 徐烨 蔡三军等，2006AC： 18高度怀疑：16检测BAT26、D2S123、
36、BAX、IGFIIR、hMSH3和hMSH6 6 6个微卫星位点个微卫星位点两组中突变率均较高， MSI-H 94.4%和93.7%,BAT26对高度微卫星不稳肿瘤敏感度高仅用BAT26BAT26可发现大部分高度微卫星不稳肿瘤。胃癌胃癌应纳入临床诊断标准,可避免漏诊相关患者28林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022研究研究样本例数样本例数实验方法实验方法实验结果实验结果主要结论王朝夫等，2006AC II：12qPCR扩增测序；免疫组化检测MLH1蛋白的表达BAT26对高度微卫星不稳肿瘤敏感度高2个新突变的患者肿瘤组织均呈MSI-HMLH1蛋白均失表达很可能为病理性突变检测到检测到2
37、2个新突变个新突变：第 8 外显子第 217 密码子第16I 外显子第 581 密码子很可能为病理性突变王朝夫等，2006逆转录扩增逆转录扩增测序分析6 个 胚 系 突 变；4个 MLH1 突 变 和 2个MSH2突 变MLH1突变位于 第8、12、16、19 外显子；MSH2 突变分别位于第 1、 2外显子5个病理性突变家系被确诊为HNPCC家系基于外周血外周血MLH1MLH1和和MSH2MSH2的的mRNAmRNA异常异常的检测能确HNPCC家系Wang et. 2007AC II:12RNART-PCR, MSI;5个位点突变的组织IHC2个新的MLH1的变异共发现3个突变，1个报道过的
38、这两个肿瘤组织都是MSI-H同时MLH1的表达（IHC）的都丢失两个很可能是新的病理性突变新的病理性突变29林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022研究研究样本例数样本例数实验方法实验方法 实验结果实验结果主要结论主要结论颜士岩等，200739个家系AC：11JC:11BG:17健康人：137MSH6MSH6基因基因扩增测序扩增测序免疫组化39个先证者中发现6个MSH6基因的胚系突变，分别位于第4、6、9和第10外显子137例正常样本中发现5例突变（5/137）MSH6MSH6基因基因胚系突变在符合不同临床标准的中国人HNPCC中均起一定作用有必要对无MSH2及MLH1基因胚系突变的先证
39、者行MSH6MSH6基因突变测序基因突变测序Shi et. 200739家系AC：11JC:11BG:17 外周血DNAPCR扩增DNA测序4个错义突变分布在4、6、9号外显子3种是首次报道且在137个健康对照中没有发现另1个在对照中发现错义突变是新的SNP发现3 3种未经报道的错义突变种未经报道的错义突变以及1 1种新的种新的SNPSNPSheng et. 201026家系5 AC10 JC11 BG130例对照中PMS2PMS2基因基因外周血DNAPCR 扩增DNA测序1个 BG 有hPMS2突变同时中国HNPCC未经报道对照中出现概率 2.3% (3/130)中国HNPCC家系中少见 h
40、PMS2突变2 2号和号和5 5号外显子可能是热点号外显子可能是热点SNPSNP区域区域30林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022研究研究样本例数样本例数实验方法实验方法 实验结果实验结果主要结论主要结论Wei et. 20119898家系家系AC： 15BG: 83外周血淋巴细胞外显子测序比照InSiGHT 数据库11处突变11/98 个先证者6个在MLH1 (54.5%) 5个在MSH2 (45.5%) 3种MLH1基因的新的病理性突变新的病理性突变1个MSH2可能的新热点。新热点。Chen et. 2013126126例例20例进行拷贝数分析微卫星分析IHC拷贝数分析拷贝数分析杂
41、合性丢失分析杂合性丢失分析qPCR,IHC验证发现的MDD HNPCC中10个重要区域及编码基因CNVs与qPCR两者的结果有很高的一致性，IHC获得验证WDR16 WDR16 和和 RAPGEF5RAPGEF5作为肿瘤生成中新的候选基因，其表达与遗传学改变有很强的联系。31林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022研究研究样本例数样本例数实验方法实验方法 实验结果实验结果主要结论主要结论Liu et. 2014116116例例AC II：32 FD：28rBG : 56外周血提取DNAPCR扩增进一步测序突变分析临床特征分析阿姆斯特丹标准：敏感性50%；特异性 81%；约登指数 31%复
42、旦标准 敏感性 75%；特异性 58%；约登指数 33%hMSH2突变的家系发生同时或异时结直肠癌的比例更高HNPCC相关肿瘤共48例；为首12例胃癌，12例内膜癌大规模样本大规模样本数据比较：复旦标准相比阿姆斯特丹标准具有更具有更好的敏感性。好的敏感性。胃癌胃癌比例较欧美研究高，与我院早前研究结果一致Yuanet. 20151450 CRC中筛选rBG 298rBG 298例例IHC:MLH1, MSH2, IHC:MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 MSH6, PMS2 蛋白蛋白微卫星不稳定检测只检测PMS2以及MSH6的2项抗体可得敏感性100% ，特异性98.2%与检测4个M
43、MRP蛋白的抗体相同PMS2PMS2与与MSH6MSH6两者结合检测MMR,简便准确,优化优化IHCIHC检测检测32林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022 中国人家系小型化中国人家系小型化 难以收集完整家族史难以收集完整家族史 临床医生对临床医生对Lynch综合征认识不足综合征认识不足 诊断标准的应用？诊断标准的应用？ 肠外肿瘤的范围？肠外肿瘤的范围？ 系统的诊断治疗不足系统的诊断治疗不足 MMR蛋白检测在一些医院尚未普遍纳入结直肠癌术后常规检蛋白检测在一些医院尚未普遍纳入结直肠癌术后常规检测测 国内针对患者的遗传咨询服务缺乏，标准化数据库的尚未建国内针对患者的遗传咨询服务缺乏，标准化数据库的尚未建立立33林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022中国遗传大肠癌的诊断标准中国遗传大肠癌的诊断标准中国人遗传大肠癌筛查共识中国人遗传大肠癌筛查共识中国遗传性大肠癌的诊治共识中国遗传性大肠癌的诊治共识中国遗传大肠癌的检测标准及评价标准中国遗传大肠癌的检测标准及评价标准34林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/202235林奇综合征医林奇综合征医疗疗7/12/2022
