1、慢性肺曲霉病的诊治进展慢性肺曲霉病概述1慢性肺曲霉病治疗现状2伊曲康唑治疗慢性肺曲霉病3 目 录曲霉菌简介n曲霉菌是一种无处不在的霉菌，其疏水孢子很容易分散到空气中，直径只有2-4微米，吸入后能够深入呼吸道内部，90%的侵袭性感染位于肺部1。n曲霉菌属于条件致病菌，曲霉菌病发病率和死亡率不断上升。常见的致病曲霉菌有烟曲霉和黄曲霉等2。1.Warris A. J Infect. 2014;69 Suppl 1:S36-41.2.申晓敏,等. 国际检验医学杂志.2015;36(9):1270-2.曲霉菌占肺部真菌感染病原体近40刘又宁等.中华结核和呼吸杂志.2011;34(2),86-90.中国1
2、998-2007年,16个中心474例确诊肺真菌病病例的回顾性调查结果，肺部真菌的分布肺部是真菌感染好发部位，肺真菌感染的发病率呈逐年上升趋势肺曲霉病表现与宿主免疫功能密切相关www.aspergillus.man.ac.uk免疫功能失调免疫高反应性曲霉菌病概率亚急性 IA气管支气管炎肺曲菌球病慢性空腔性肺曲霉病慢性纤维化ABPA变应性鼻窦炎免疫功能正常曲霉菌病概率急性 IA肺曲霉病主要分为三类1.Kosmidis C, et al. Thorax. 2015;70(3):270-7. 2.Denning DW, et al. Eur Respir J. 2016;47(1):45-68. 过
3、敏性肺曲霉病1 变应性支气管肺曲霉病（ABPA） 曲霉致敏的支气管哮喘侵袭性肺曲霉病(IPA) 1慢性肺曲霉病(CPA)2 单纯性/单一曲霉肿 慢性空洞型肺曲霉病(CCPA) 慢性纤维性肺曲霉病(CFPA) 亚急性侵袭性曲霉病或坏死性肺曲霉病(SAIA) 曲霉结节三类CPA在发展中国家还未受足够关注1.Koyama K, et al. J Infect Chemother. 2014;20(6):375-9. 2.Kosmidis C, et al. Thorax. 2015;70(3):270-7. 3.Maturu VN, et al2015;32(4):309-12.n慢性肺曲霉病（CP
4、A）是一个缓慢渐进性的、由肺曲霉引起的肺损 伤。CPA发生在已有肺部疾病或轻度免疫抑制的患者，并需要比较长的治疗时间1。n结核病：CPA最常见的诱发因素。两个疾病非常相似2n未受足够关注3： 结核病的大量存在 对CPA缺乏认识 对其常规诊断缺少研究大部分慢性和过敏性曲菌病被误诊，作为结核病治疗CPA在发展中国家患病率高Denning DW, et al. Bull World Health Organ. 2011;89(12):864-72.Denning DW, et al.Eur Respir J. 2016;47(1):45-68.5年估计CPA患病人数/100 0002005年全球和部
5、分国家CPA患病率1未加干预的情况下，5年死亡率高达75%80% 2多种肺部疾病都是CPA的风险因素Godet C, et al. Respiration. 2014;88(2):162-74. CPA患者伴基础疾病的频率（n=126）SAFS：真菌致敏性严重哮喘CPA是肺癌患者术后的常见结果Tamura A, et al. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2015;21(5):650-6. n日本的一项回顾性研究n475名肺癌患者，肺叶切除术后17名(3.6%)患者出现CPAn术后5年CPA累计发病率2.3% (95% CI, 0.83.8%)，术后10年7
6、.9% (95% CI, 3.013.0%) n多变量分析确定合并慢性阻塞性肺病(P = 0.0019)和ILD(P = 0.0003)是重要的风险因素nCPA患者1年生存率47%，11名死亡患者中有5名是由于CPA主要诊断方法(1)呼吸道样本的主要检查方法检查推荐强度证据质量菌丝直接显微镜检查AII真菌培养(痰液或BAL*)AIII组织学检查AII真菌培养(经胸壁穿刺)BII曲霉PCR(呼吸道分泌物)CII细菌培养(痰液或BAL)CIIp 显微镜检阳性是真菌感染的强力指征p 细菌培养板培养的灵敏度低于真菌培养板p PCR灵敏度优于真菌培养*BAL-支气管肺泡灌洗液12主要诊断方法(2)抗原对
7、于CPA诊断的意义人群目的方法推荐强度证据质量存在空洞性或结节性肺部浸润的非免疫功能受损患者诊断或排除CPABAL抗原BII血清抗原CII痰液抗原无证据BAL样本曲霉半乳甘露聚糖抗原(GM)检查的灵敏度与特异度分别为77.2%与77.0%(临界水平为0.4)；另一项研究显示BAL GM抗原检测的灵敏度与特异度分别为85.7%与76.3%(临界水平为0.5)血清GM检测的灵敏度与特异度分别为66.7%与63.5%(诊断CPA的临界水平为0.7)；近期一项研究显示血清GM的灵敏度仅为23%13主要诊断方法(3)人群目的方法推荐强度证据质量存在空洞性或结节性肺部浸润的非免疫功能受损患者诊断或排除CP
8、A曲霉IgG抗体AII曲霉沉淀素AII曲霉IgM抗体DIII曲霉IgA抗体DIII哮喘、过敏性支气管肺曲霉病或囊性纤维化患者曲霉IgE抗体BIICPA的抗体诊断主要诊断方法(4)CPA的影像学诊断及随访人群目的方法推荐强度证据质量空洞形成、真菌球、胸膜增厚及/或上叶纤维化引起医生怀疑CPA放射学报告必须 提 及 疑 似CPAAII胸片结果怀疑CPA诊断或排除CPACT扫描(增强)AIIPET扫描DIII随访或停止治疗前CT(低剂量)BIII胸片BIII3或6个月后或状态改变时开始随访AIICT,计算机断层扫描; PET,正电子发射断层扫描慢性肺曲霉病概述1慢性肺曲霉病治疗现状2伊曲康唑治疗慢性
9、肺曲霉病3 目 录最新欧洲指南（ESCMID/ERS, 2016）CPA的药物治疗Denning DW, et al. Eur Respir J. 2016;47(1):45-68. 口服三唑类药物治疗 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 无法通过手术切除来控制反复咯血的患者 系统用药无效或不良事件不允许系统用药的患者口服抗真菌药静脉抗真菌药局部空洞用药 适用于进展性疾病、三唑类治疗失败、不耐受或三唑类耐药的患者 两性霉素B 棘白菌素类CPA抗真菌治疗持续时间Denning DW, et al. Eur Respir J. 2016;47(1):45-68. 人群目的方法推荐强度证据质量评价接受抗真
10、菌治疗的CPA患者控制感染、阻止肺纤维化、预防咯血、改善生活质量6个月的抗真菌治疗BIICPA治疗最佳的持续时间尚不明确，特定患者可能适合一直持续治疗长期抗真菌治疗，根据患者状态与药物耐受性而定CIIISAIA/CNPA治愈6个月BII持续免疫功能抑制的患者可能需要更长时间的治疗SAIA,亚急性侵袭性曲霉病; CNPA, 慢性坏死性肺曲霉病n推荐初始使用口服三唑类治疗最少4-6个月(SoR A, QoE, I)n治疗反应微小的患者应将初始治疗期延长至9个月n治疗有效的患者常需要持续治疗，可带来更好的结果(SoR B, QoE, II)n停止治疗后复发较常见纵向分析：长期抗真菌治疗对CPA患者健
11、康状况的疗效Al-Shair K, et al.Clin Infect Dis. 2013 Sep;57(6):828-35.入选患者 慢性肺曲霉病患者122例，最后评估病例107例给药方案 采用唑类抗真菌药物进行治疗，对口服药物无效或不耐受的患者改用连续静脉用药，同时监测血药浓度并调整用药剂量，疗程12个月评估指标 根据乔治呼吸评分量表（SGRQ）进行评分，用药前及用药后每季度评分一次，同时记录肺功能及疾病严重程度，最后根据评分判定患者病情改善、稳定或恶化长期抗真菌治疗可改善CPA患者的健康状况Al-Shair K, et al.Clin Infect Dis. 2013 Sep;57(6)
12、:828-35. 健康状况改善、稳定和恶化的三类患者在第6个月和第12个月随访时圣乔治呼吸问卷评分相对基线的变化情况SGRQ基线6个月p值基线12个月p值改善总评分62(18)48(20)0.000158.5(23)44.3(23)0.0001稳定总评分51(26)51.6(26)0.1549.4(24)49.4(24)0.8恶化总评分52(19)63(19)0.000153.1(18)67.4(15)0.0001该量表的得分是从0到100； SGRQ：圣乔治呼吸问卷改善稳定恶化n=1079744治疗6个月和12个月，SGRQ评分评定为好转的患者比例显著高于基线时 18 18 51 51 44
13、 38长期抗真菌治疗改善CPA患者总体健康状况Al-Shair K, et al.Clin Infect Dis. 2013 Sep;57(6):828-35.良好/非常好稳定欠佳/非常差n=治疗12个月时，患者总体健康水平为好/很好的比例均高于6个月时基线时良好/非常好持平欠佳/非常差停用三唑类药物后1/3CPA患者复发Koyama K, et al. J Infect Chemother. 2014;20(6):375-9. 复发（n=14）无复发（n=25）P中位年龄(岁)55610.017CPA受累面积扩大111 (79%)8 (32%)0.008治疗时间(天)9997780.042达
14、到放射学缓解的治疗时间 (天)1771400.031CPA停止治疗后复发的风险因素 39名临床和影像学表现缓解的CPA患者，停用三唑类药物。 1年内有14名患者复发。2慢性肺曲霉病治疗现状 目 录慢性肺曲霉病概述1伊曲康唑治疗慢性肺曲霉病3肺泡巨噬细胞是抵御曲霉感染的首要防线Dagenais TR, Keller NP .Clin Microbiol Rev. 2009 Jul;22(3)447-65.Shoham S, Levitz SM.Br J Haematol. 2005 Jun;129(5)569-82.巨噬细胞杀伤孢子示意图巨噬细胞杀伤孢子流程图识别孢子结合孢子伪足捕捉并内化真菌颗
15、粒真菌孢子肿胀肺泡巨噬细胞内活性氧中间产物杀伤孢子巨噬细胞吞噬肿胀的真菌孢子，形成吞噬体，启动免疫应答(巨噬细胞模式识别受体与真菌表面的病原体相关分子模式相互识别和作用)巨噬细胞向吞噬体中注入过氧化物酶和其它各种杀菌因子，杀灭真菌孢子未被杀灭的真菌孢子出芽，穿出巨噬细胞病原体相关分子模式(PAMP)活性氧簇溶酶体酸化作用超氧化物歧化酶模式识别受体(PPR)黑色素伊曲康唑在巨噬细胞内高浓度聚集Kiem S, Schentag JJ.Antimicrob Agents Chemother. 2008 Jan;52(1)24-36.Shoham S, Levitz SM.Br J Haematol.
16、 2005 Jun;129(5)569-82.肺泡巨噬细胞肺泡腔肺泡上皮衬液组织间隙毛细血管壁肺泡上皮药物通过血-肺泡屏障示意图 伊曲康唑有效穿透毛细血管-肺泡屏障，分布于肺泡上皮衬液和巨噬细胞 伊曲康唑在巨噬细胞内药物浓度高于胞外代表伊曲康唑药物分子伊曲康唑肺泡巨噬细胞内浓度显著高于细胞外浓度Perfect JR , et al. Antimicrob Agents Chemother. 1993 Apr;37(4)903-4.Conte JE Jr , et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Oct;48(10)3823-7.体外试验证实巨噬细胞摄
17、取伊曲康唑是非主动、不耗能的过程，摄取迅速大量；细胞内药物浓度远远高于细胞外 肺泡巨噬细胞体外培养后，置于1 g/ml伊曲康唑溶液中，37孵育60分钟，期间检测巨噬细胞内及胞外溶液伊曲康唑浓度体内试验证实肺泡细胞(单核/巨噬细胞80%)内伊曲康唑浓度为细胞外的3.4倍 26例健康志愿者，分别给予伊曲康唑200mg po bid连用5天，服用最后一剂后测量肺泡灌洗液、血浆、肺泡上皮细胞内伊曲康唑浓度体内外试验结果证明：伊曲康唑可在巨噬细胞内高浓度聚积，这种特性使其能够协同巨噬细胞更好地杀灭真菌，有利于对呼吸系统真菌感染的治疗伊曲康唑与羟基伊曲康唑在肺泡细胞/血浆可保持高浓度Conte JE Jr
18、 , et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Oct;48(10)3823-7.Glasmacher A, et al. Mycoses. 1999;42(11-12)591-600.Glasmacher A, et al. Mycoses. 1999;42(7-8)443-51.Lee DG, et al. J Clin Pharm Ther. 2009 Jun;34(3)337-44.肺泡细胞组成 单核/巨噬细胞 88.2% 淋巴细胞 8.4% 多形核细胞 2.8% 其它 0.6%药物浓度(ng/ml)70006000500040003000200
19、0100004h8h12h16h24h500ng/ml *羟基伊曲康唑(肺泡细胞)伊曲康唑(肺泡细胞)羟基伊曲康唑(血浆)伊曲康唑(血浆) 26例健康志愿者，分别给予伊曲康唑200mg po bid连用5天，服用最后一剂后测量肺泡灌洗液、血浆、肺泡上皮细胞内伊曲康唑浓度 *伊曲康唑体内药物谷浓度保证在500ng/ml以上即可抑制绝大部分治病真菌的生长最新欧洲指南（ESCMID/ERS, 2016）伊曲康唑用于CPA治疗Denning DW, et al. Eur Respir J. 2016;47(1):45-68. 抗真菌药物与剂量推荐强度证据质量伊曲康唑 200 mg, 每天2次,根据治疗
20、药物监测结果调整AII伏立康唑* 150-200 mg, 每天2次,根据治疗药物监测结果调整AII泊沙康唑 400 mg, 每天2次(溶液); 300 mg, 每天1次(片剂)BII*年龄70岁、体重偏低、明显肝病、东北亚裔(代谢较慢)的患者建议降低剂量口服伊曲康唑有助于预防或治疗威胁生命的咯血与保守治疗相比，口服伊曲康唑稳定CCPA患者临床及影像学表现的效果更好CFPA患者使用伊曲康唑长期治疗有助于稳定患者的一般情况美国胸科学会(ATS，2011)：伊曲康唑用于CPA的治疗Limper AH, et al. Am J Respir Crit Care Med.2011;183(1):96-1
21、28.慢性坏死性肺曲霉病的治疗治疗目标治疗推荐备注轻-中度伏立康唑（200mg q12h）或伊曲康唑（400-600mg/d）直至所有临床或影像学表现稳定或缓解纠正免疫抑制状态(如粒缺)，除外播散重度静脉伏立康唑（6mg/kg q12h*1天，之后4mg/kg q12h)，好转后改为口服伏立康唑（200mg q12h）或口服伊曲康唑（400-600mg/d）直至所有临床或影像学表现稳定或缓解或 静脉两性霉素B脂质体（3-5mg/kg/d），好转后改为口服伏立康唑（200mg q12h）或口服伊曲康唑（400-600mg/d）直至所有临床或影像学表现稳定或缓解必要时手术治疗美国感染病协会(IDS
22、A，2008)：伊曲康唑用于CPA治疗Walsh TJ, et al. Clin Infect Dis. 2008;46(3):327-60. 抗菌治疗a感染类型首选药物替代药物b备注曲霉肿不治疗或外科切除伊曲康唑或伏立康唑；同侵袭性肺曲霉菌病药物治疗对曲霉肿的作用尚不确定；腔内穿刺注药最宜用伊曲康唑，而两性霉素B的效果最差慢性空洞性肺曲霉菌病伊曲康唑或伏立康唑同侵袭性肺曲霉菌病绝大多数患者具有先天性免疫缺陷；可能需要长期治疗；外科切除可引起严重的并发症；对IFN-无应答a绝大多数曲霉菌病的最佳疗程尚未确定。大部分专家试图将肺部感染的治疗持续至所有临床、放射学表现均缓解或稳定时。其它因素包括感
23、染部位(如骨髓炎)、患者的免疫抑制水平和病变范围。免疫抑制的逆转(如果可行)对于侵袭性曲霉菌病的有利预后相当重要b对首选抗真菌治疗耐药或不耐受患者的替代(补救)治疗伊曲康唑用于慢性肺曲霉病(CPA)的治疗Jhun BW, et al. Med Mycol. 2013;51(8):811-7. 入选患者 2008-2012年间新诊断的CPA患者，共70例入选患者的入选病例潜在肺部疾病情况 57例(81)肺结核， 32例( 46)非结合分枝杆菌所致肺病(NTM) 35例(60)COPD结果显示伊曲康唑有效治疗CPAJhun BW, et al. Med Mycol. 2013;51(8):811-
24、7. 百分比(%) 患者使用伊曲康唑治疗(200mg bid6个月以上)，平均疗程6.4个月NTM肺疾病是CPA恶化的重要风险因素使用伊曲康唑进行为期6个月的治疗具有很好的疗效伊曲康唑用于慢性空洞型肺曲霉病治疗Agarwal R, et al. Mycoses. 2013;56(5):559-70.入选患者 慢性空腔性肺曲霉病CCPA 31例给药方案 随机分组 抗真菌治疗组(17例)：伊曲康唑400mg/天，疗程6个月 对照组(14例)：仅支持治疗评估指标 治疗6月后进行临床有效率、影像学改善及总体疗效评估(改善、稳定、恶化)伊曲康唑高效治疗慢性空洞型肺曲霉病Agarwal R, et al.
25、 Mycoses. 2013;56(5):559-70.有效率(%) 治疗6个月后，伊曲康唑与对照组临床疗效P= 0.02P=0.016P=0.01相比保守治疗，伊曲康唑可显著稳定和改善CCPA患者的临床及影像学状况伊曲康唑用于慢性坏死性肺曲霉病治疗Yoshida K, et al. J Infect Chemother. 2012;18(3):378-85. 入选患者 慢性坏死性肺曲霉病CNPA29例给药方案 静脉注射伊曲康唑(200 mg)，1天2次治疗2天(400 mg/天)，随后1天1次治疗3天或以上 换为口服伊曲康唑胶囊(200 mg)，1天2次 静脉注射+口服疗程共12周评估指标
26、主要项目（临床症状、发热、影像学检查结果）和次要项目（营养状态，炎症标志物）伊曲康唑治疗CNPA,长期用药疗效更好Yoshida K, et al. J Infect Chemother. 2012;18(3):378-85. 8/152/82/85/158/150/81/83/151/82/15伊曲康唑治疗CNPA的疗效指标改善的患者比例短期治疗：30天；长期治疗：30天总有效率：短期 vs 长期=25.0% vs 53.3% 伊曲康唑治疗陈旧肺结核的CPA患者Gupta PR, et al. Lung India. 2015 Jul-Aug;32(4):342-6.入选患者 肺结核治疗后出
27、现肺曲霉病患者60例给药方案 患者随机接受伊曲康唑固定剂量200 mg/d、200 mg2/d或调整的剂量评估指标 临床、放射学或免疫学反应伊曲康唑有效改善陈旧肺结核的CPA患者临床表现Gupta PR, et al. Lung India. 2015 Jul-Aug;32(4):342-6.临床反应良好的患者反应良好的患者比例12/158/2814/1713/1423/2915/1713/1423/2616/16伊曲康唑有效改善陈旧肺结核的CPA患者放射学表现Gupta PR, et al. Lung India. 2015 Jul-Aug;32(4):342-6.反应良好的患者比例0/17
28、 0/333/188/152/2911/1612/1411/2614/16放射学反应良好的患者伊曲康唑治疗CPA的其他试验小结Maturu VN, et al. Lung India. 2015;32(4):309-12. 作者, 年研究类型给药剂量（mg/d）治疗时间总有效率，n/N(%)De Beule et al.,1988回顾性观察50-400变量（11-780天）23/42(54.7)Dupont et al.,1990回顾性观察200-400数月10/14(71.4)Tsubura et al., 1997前瞻性观察100-200NA26/41(63.4)Denning et al., 2003前瞻性观察400变量12/17(70.6)Gupta et al., 2005前瞻性观察2006个月22/33(66.7)Tomioka et al., 2011前瞻性观察4003个月2/5(40)Agarwal et al., 2013RCT4006个月13/17(76.5)伊曲康唑治疗单纯肺曲霉肿和慢性空洞型肺曲霉病的研究CPA可继发于多种肺部疾病，病死率高，应受到足够重视CPA复发率高，应进行长期抗真菌治疗多个国际指南推荐伊曲康唑用于不同类型CPA的治疗临床试验表明，伊曲康唑可有效治疗CPA患者，长期治疗有效率更高 总 结
