1、成人斯蒂尔病的成人斯蒂尔病的诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断(Adult Onset Stills Disease, AOSD)穆穆 荣荣流流 行行 病病 学学 资资 料料 患病率：患病率：6.9/100.000 (挪威挪威, 2000) 10/100,000/年（日本）年（日本） 发病率：发病率：23 /100,000/年（日本）年（日本） 12 /100,000/年（法国）年（法国） 女性女性 男性男性 16 25岁岁 ， 35 45岁岁 (75% 39C)83100肌痛肌痛84 98关节炎关节炎88 94咽痛咽痛50 92皮疹皮疹87 90体重下降体重下降19 76淋巴结肿大淋巴结肿大脾肿大
2、脾肿大浆膜炎浆膜炎腹痛腹痛肝大肝大心包炎心包炎肺炎肺炎48 7445 5523 53 9 4829 4424 37 9 31少少 见见 表表 现现脱发脱发皮下结节皮下结节急性肝衰竭急性肝衰竭心脏瓣膜病变心脏瓣膜病变弥漫性血管内凝血弥漫性血管内凝血嗜血细胞综合征嗜血细胞综合征淀粉样变（炎性反应长期未能控制）淀粉样变（炎性反应长期未能控制）临床临床表现表现应有尽有应有尽有 系系 统统表表 现现消化系统消化系统急性肝炎、急性/亚急性重肝循环系统损害循环系统损害心包炎（心包填塞）、心肌炎、瓣膜损害呼吸系统损害呼吸系统损害胸腔积液、肺炎、ARDS、ARF血液系统血液系统DIC、纯红再障、溶贫神经系统神经
3、系统脑梗塞样表现、无菌性脑膜炎、听神经损害其他其他鼻中隔穿孔、血管神经性水肿发发 热热每天一次或两次，也可无规律每天一次或两次，也可无规律66患者患者40C持续持续24小时小时发热间歇体温正常或低于正常，一般情况好发热间歇体温正常或低于正常，一般情况好常伴抗生素治疗无效的咽痛常伴抗生素治疗无效的咽痛常见的常见的“不明原因不明原因”发热之一发热之一皮皮 疹疹粉红色斑疹或斑丘疹粉红色斑疹或斑丘疹分布广泛分布广泛时隐时现，昼伏夜出，常与发热相伴时隐时现，昼伏夜出，常与发热相伴不伴瘙痒不伴瘙痒Koebner现象：可由热或搔抓诱发现象：可由热或搔抓诱发皮肤活检：血管周围单核细胞浸润皮肤活检：血管周围单核
4、细胞浸润 角朊细胞坏死，中性粒细胞浸润角朊细胞坏死，中性粒细胞浸润 (Lee J.Y. et al., 2006)关关 节节 炎炎可能被系统表现掩盖可能被系统表现掩盖与其他症状可不平行与其他症状可不平行病初易出现病初易出现可能仅可能仅短暂短暂出现出现常为常为非致畸性非致畸性，多关节炎多关节炎Pouchot et al., Cush et al.受累关节受累关节发生率（）发生率（）膝膝84腕腕74踝踝57肘肘50近端指间关节近端指间关节47肩肩43掌指关节掌指关节34跖趾关节跖趾关节远指关节远指关节髋髋颈颈颞下颌关节颞下颌关节趾间关节趾间关节1918141183严重并发症严重并发症嗜血细胞综合征
5、嗜血细胞综合征 DIC、呼吸窘迫、多脏器功能衰竭呼吸窘迫、多脏器功能衰竭 AOSD患者出现患者出现2系或系或3系血细胞减少系血细胞减少 骨穿见嗜血细胞骨穿见嗜血细胞急性肝衰竭急性肝衰竭DIC-常见于出现严重肝损害的常见于出现严重肝损害的AOSD患者患者多脏器功能衰竭多脏器功能衰竭实实 验验 室室 检检 查查实验室检查实验室检查出现率（）出现率（）ESR（50）白细胞增加12 40109/L96 - 10071 - 97贫血59 - 92中性粒细胞增加( 80%)55 - 88低白蛋白血症44 - 85肝酶升高35 - 85血小板增多52 - 62实验室检查实验室检查RF及及ANA阴性阴性血培养
6、阴性血培养阴性血清铁蛋白明显升高血清铁蛋白明显升高(常常 1000 ng/ml)C反应蛋白常高于反应蛋白常高于10倍正常上限倍正常上限IL-18可用于诊断和监测病情活动可用于诊断和监测病情活动一种由一种由24 个非共价键连接的亚单位组成的、分子量大约为个非共价键连接的亚单位组成的、分子量大约为450 000 的大球形蛋白的大球形蛋白 强大的铁结合和储备能力。显示铁储备的标志强大的铁结合和储备能力。显示铁储备的标志SF 升高机制：尚不清楚升高机制：尚不清楚:(1)肝脏损害时由肝细胞释放肝脏损害时由肝细胞释放(2)由由细胞因子诱导产生细胞因子诱导产生(3)铁蛋白受体下降铁蛋白受体下降 和和CRP一
7、样，可作为全身炎性反应中由肝脏产生的一种一样，可作为全身炎性反应中由肝脏产生的一种阳阳性反应蛋白性反应蛋白 AOSD 患者患者SF 水平水平显著高于显著高于其他炎症性疾病其他炎症性疾病 SF 大于大于1 500 g/ L 时时,有助于排除其他发热性炎性疾病有助于排除其他发热性炎性疾病铁蛋白（铁蛋白（SF）糖化铁蛋白糖化铁蛋白血清铁蛋白血清铁蛋白糖化铁蛋白比值糖化铁蛋白比值敏感性敏感性特异性特异性增高增高 20%70.5%83.2%高于正常值上限高于正常值上限的的5倍倍 20%43.2%92.9%J Rheumatol, 2001, 28 (2) : 322-329放放 射射 学学 检检 查查多
8、数正常多数正常病程长者可出现软骨侵蚀、关节间隙狭窄病程长者可出现软骨侵蚀、关节间隙狭窄腕、颈椎、髋、膝均可受累腕、颈椎、髋、膝均可受累 533%的患者进展迅速的患者进展迅速MRI？病病 理理 无特异性，非诊断依据无特异性，非诊断依据 滑膜：非特异性滑膜炎滑膜：非特异性滑膜炎 淋巴结：浆细胞、多形核白细胞浸润及反应性增生，淋巴结：浆细胞、多形核白细胞浸润及反应性增生， 少数坏死性淋巴结炎少数坏死性淋巴结炎 皮肤：皮肤胶原纤维水肿、血管周围有炎细胞浸润皮肤：皮肤胶原纤维水肿、血管周围有炎细胞浸润 肌肉：水肿肌肉：水肿 肝脏：肝细胞变性坏死，炎细胞浸润肝脏：肝细胞变性坏死，炎细胞浸润 常用诊断标准（
9、日本标准）常用诊断标准（日本标准）主要标准主要标准 关节痛关节痛 2周周 发热发热 39,间歇间歇 1 周周 典型皮疹典型皮疹 WBC 10.000 (中性粒细胞中性粒细胞80%)次要标准次要标准 咽痛咽痛 淋巴结肿大或脾肿大淋巴结肿大或脾肿大 肝功异常肝功异常 ANA和和RF阴性阴性排除排除感染恶性肿瘤其他风湿病诊断诊断 符合5条标准 (至少2条主要标准 )(Yamaguchi et al., 1992) Cush 标标 准准 1、发热（、发热（39） 2、关节痛或关节炎、关节痛或关节炎 3、RF1:80 4、ANA 39 关节痛 一过性红斑 咽炎 中性粒细胞 80% 糖化铁蛋白 85%Hy
10、perimmuno-globulinaemia D syndrome (HIDS)13 TNF-receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)13 Familial Mediterranean fever(FMF)13 SymptomsDisease*Inheritance can be sporadic for NOMID/CINCA. FCAS, familial cold autoinflammatory syndrome; Ig, immunoglobulin; MWS, MuckleWells syndrome; NOMID, neonat
11、al-onset multisystem inflammatory disease; CINCA, chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome; TNF, tumour necrosis factor.1Farasat S et al. 2008; 2Glaser RL, Goldbach-Mansky R. 2008; 3Touitou I, Kone-Paut I. 2008 常染色体隐性遗传常染色体显性遗传或散发发自身免疫性炎性疾病自身免疫性炎性疾病治治 疗疗经验用药经验用药有争议，有争议，缺乏缺乏循证医
12、学证据循证医学证据包括包括 NSAIDs: 首选 激素：激素：泼尼松0.51mg/kg/d，约88%患者需要 DMARDs：HCQ 免疫抑制剂免疫抑制剂:MTX/CTX/AZA/CsA, ect. IVIG 生物制剂生物制剂 (anti-IL1, anti-TNF，anti-IL6)药物药物研究者研究者国家国家 患者数患者数结结 论论阿司匹林阿司匹林Wouters et al 荷兰21在29%的患者中可退热NSAIDs UnspecifiedMasson et al 法国65单药治疗，12%的患者退热吲哚美辛Wouters et al 荷兰1970%的患者退热萘普生Wouters et al
13、荷兰686%的患者退热UnspecifiedPouchot et al 法国6224% 的患者对NSAIDs/ 阿司匹林单药治疗有效激素激素GSWouters et al 荷兰2176%的患者可控制系统和关节症状GS + NSAID Masson et al 法国6546%的患者有效NSAIDs和激素和激素Semin Arthritis Rheum. 2006 Dec;36(3):144-52.方案方案研究者研究者国家国家患者数患者数结论结论AZA/gold/HCQ/青霉胺青霉胺Wouters et al荷兰1344% 临床缓解MTX + GS + NSAIDsAydintug et al英国
14、63/6完全缓解, 1/6 在149 月后部分缓解MTX + GSMasson et al法国1385%有效MTX + GSFautrel et al法国2688% 患者对低剂量MTX反应良好，69%的患者停用GSAZA + LEFCefle土耳其112个月缓解CsA + GS + 萘普生萘普生Shojania et al加拿大115个月缓解IVIGMahmud et al英国1513/15 (87%) 患者持续2-53个月缓解Permal et al 法国IVIGVignes et al 法国7无复发，57%治愈IVIG + MMFBennett et al 英国1对肾炎有效Table 1.
15、 AOSD Treatment DMARDsSemin Arthritis Rheum. 2006 Dec;36(3):144-52.方案研究者国家患者数结论ETN + MTX + GSAsherson et al 南非1非常难治病例的完全缓解Husni et al 美国127/12 (67%)达到ACR 20标准INF + MTX + GSCavagna et al 意大利32/3患的者缓解Kokkinos et al 希腊4首次注射后全部缓解Huffstutter et al 美国2infliximab 5mg/kg维持缓解Olivieri et al意大利1MTX无效患者临床缓解Boni
16、lla Hernan et al 西班牙2疗效满意Caramaschi et al 意大利1完全缓解Dilhuydy et al 法国1缓解期延长Dechant et al 德国888% 患者迅速缓解INF or ETN + MTX + GSFautrel et al法国20大部分患者有效，5名患者完全缓解Adalimumab + MTX + GSBenucci et al 意大利1Adalimumab单药有效TNF-a拮抗剂拮抗剂方案方案研究者研究者国家国家患者数患者数结论结论MRA + MTX+CsA + GS Iwamoto et al 日本1退热、改善关节痛，显著降低CRPMRA +
17、MTX (SoJIA)Yokota et al日本1191% 患者改善IL1ra + MTX + GS +萘普生Godinho et al葡萄牙1长期缓解IL1ra + GSHaraoui et al 加拿大3激素撤药后症状仍缓解IL1ra + MTX + GSAelion et al美国2完全缓解IL1ra + MTX + GSFitzgerald et al 加拿大4完全缓解其他生物制剂其他生物制剂NSAIDs不缓解：不缓解：+糖皮质激素糖皮质激素强的松强的松0.5-1mg/ kg /d缓解：单用缓解：单用NSAIDs缓解：缓解：NSAIDs+糖皮质激素糖皮质激素不缓解或激素减量复发：不缓
18、解或激素减量复发：+ MTX缓解：逐个减缓解：逐个减DMARDs下台阶策略下台阶策略不缓解或重型不缓解或重型AOSD MP冲击治疗、必要时生物制剂，冲击治疗、必要时生物制剂，MTX基础上联合基础上联合DMARDs上台阶策略上台阶策略1-3月月6-12个月个月1-3月月缓解：单用缓解：单用MTX6-12个月个月不缓解：逐个加不缓解：逐个加DMARDs上台阶策略上台阶策略1-3月月6-12个月个月*上台阶备选药物：来氟米特、硫唑嘌呤、环孢素上台阶备选药物：来氟米特、硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺、羟氯喹、柳氮磺吡、环磷酰胺、羟氯喹、柳氮磺吡啶、霉酚酸酯等（一种或多种渐加用）。啶、霉酚酸酯等（一种或多
19、种渐加用）。中华医学会风湿病学分会，中华医学会风湿病学分会，2010顽固发热顽固发热重要脏器损害重要脏器损害严重血管炎严重血管炎血沉极快血沉极快 规规律律DMARDs联合治疗半年以上效差联合治疗半年以上效差重型成人斯蒂尔病重型成人斯蒂尔病AOSD诊治指南.中华医学会风湿病学分会，20101）糖皮质激素冲击治疗）糖皮质激素冲击治疗 病情严重者需用大剂量激素，也可用病情严重者需用大剂量激素，也可用MP冲击治疗。冲击治疗。2）生物制剂）生物制剂 难治、复发、重症和高度活动的难治、复发、重症和高度活动的AOSD的治疗新途径的治疗新途径 抗抗TNF-制剂制剂 抗抗IL-1制剂制剂 抗抗IL-6制剂等制剂等 治治 疗疗 临床综合征：发热、皮疹、关节炎临床综合征：发热、皮疹、关节炎 无特异性无特异性 血清阴性血清阴性 排他性诊断排他性诊断 激素治疗有效激素治疗有效成人斯蒂尔病成人斯蒂尔病
