1、晚期食管癌综合治疗晚期食管癌综合治疗与内科治疗进展与内科治疗进展四川大学华西医院四川大学华西医院 侯侯 梅梅内容内容l食管癌概述l可手术切除局部晚期食管癌综合治疗 术前放化疗 术后化疗l不能手术切除食管癌姑息治疗 姑息性化疗 姑息性放化疗发病率：l最常见的消化道恶性肿瘤。l世界上食管癌位于恶性肿瘤第8位。l中国食管癌位于恶性肿瘤第4位。l中国每年新增食管癌25万。l全世界1/2的食管癌在中国。食管癌概述食管癌概述1 1死亡率：l全世界食管癌死亡率在中国为最高。l最近公布1990-1992年我国食管癌死亡率为 17.38/10万。l我国食管癌死亡占全部恶性肿瘤死亡16.05， 位于第四位。食管癌
2、概述食管癌概述2 22.140.8结直肠癌结直肠癌胃癌胃癌食管癌食管癌 肝癌肝癌肺癌肺癌白血病白血病胰腺癌胰腺癌口腔咽部癌口腔咽部癌 膀胱癌膀胱癌淋巴瘤淋巴瘤30.830.819.212.36.73.93.52.5乳腺癌乳腺癌18.518.0宫颈宫颈/体癌体癌10.17.77.46.3卵巢癌卵巢癌5.04.44.23.9Shibuya K, et al. BMC Cancer 2002,2:37 胃癌胃癌口腔咽部癌口腔咽部癌 肺癌肺癌结直肠癌结直肠癌淋巴瘤淋巴瘤 肝癌肝癌食管癌食管癌全球发病率前全球发病率前1010位的恶性肿瘤位的恶性肿瘤中国肿瘤死亡率前中国肿瘤死亡率前1010位的恶性肿瘤位的
3、恶性肿瘤Retrospective Sampling Survey on Malignant Tumor in China in Later 1980s and early 1990s. 死亡率：死亡率：n/100,000中国肿瘤流行病学数据中国肿瘤流行病学数据男性男性 *发病率发病率 (n/105)死亡率死亡率(n/105)每年每年新患者数新患者数肺癌肺癌51.1-60.428-54113300132880胃癌胃癌19.9-36.921-294378081180肝癌肝癌18.4-28.915-244048063580结直肠癌结直肠癌13-235.3-13.02860050600食管癌食管癌9
4、.7-13.37.5-11.12134029260胰腺癌胰腺癌4.4-7.94.0-6.6968017380膀胱癌膀胱癌4.4-5.82.3-3.7968012760淋巴瘤淋巴瘤3.4-5.72.1-3.8748012540白血病白血病2.3-6.72.7-4.0506014740颅脑颅脑肿瘤肿瘤1.7-5.02.4-3.3374011000女性女性 *发病率发病率 (n/105)死亡率死亡率(n/105)每年每年新患者数新患者数乳腺乳腺14.5-25.05.1-8.23190055000肺癌肺癌14.7-38.612.1-28.93234084920结直肠癌结直肠癌11.5-13.25.3-
5、10.22530029040胃癌胃癌8.7-185.9-13.81914039600肝癌肝癌6.5-9.05.2-8.81430019800卵巢癌卵巢癌3.8-5.92.4-3.5836012980胰腺癌胰腺癌3.8-5.92.9-4.9836012980食管癌食管癌3.9-4.93.0-4.0858010780子宫癌子宫癌3.3-4.20.4-2.372609240颅脑肿瘤颅脑肿瘤3.3-4.32.2-2.772609460Li LD, et al. Bulletin of Chinese Cancer, 2002; 11(9): 497-507 * 13个市县统计数据个市县统计数据(199
6、31997)中国中国20002000年导致死亡的原因年导致死亡的原因IMS Report死亡率：死亡率：n/100,000l世界高发区： 东北亚、中亚、南亚、南部非洲、拉丁美洲、 法国的布列特尼地区。l世界低发区： 欧洲大部、北美、大洋洲食管癌的地理分布特征食管癌的地理分布特征1 1l我国高发区： 华北三省（豫、冀、晋）交界地区、四川北部 、鄂、豫、皖交界的大别山区、闽南和广东北 部、苏北地区、新疆哈萨克旗高原地区。 资源多、任务重！资源多、任务重！食管癌的地理分布特征食管癌的地理分布特征2 2目前治疗水平：l早期食管癌术后5年生存率90l病人就诊时可手术者占20l可手术者切除率80，术后5年
7、生存率30治疗现状治疗现状 5个随机对照试验的Meta分析结果：l术前放疗组与单纯手术组比较，降低了死亡风险比率 HR=0.89(95CI0.78-1.01)l2年绝对生存率提高4l5年绝对生存率提高3lP=0.062 术前放疗可提高切除率，但改善生存仍有争议术前放疗可提高切除率，但改善生存仍有争议术前放疗术前放疗lOE02研究Lancet 2002,359(9319)l802例食管癌（鳞癌31、腺癌66、未分类3） DDP+5Fu2周期手术 手术术前化疗术前化疗l术前化疗组镜下完全切除率高于单纯手术组 （60：54，P0.0001）l术前化疗组降低死亡风险比率21 （HR=0.79、95CI
8、 0.670.93、P0.004）l术前化疗组2年生存率高于单纯手术组 （43：34，P0.001)结果结果Lancet2002,359(9319)Cochrane 协作组荟萃分析：11项随机对照试验2051例患者l1、2年生存危险比率无差异l3、4年术前化疗组有改善l5年生存术前化疗组优于单纯手术组（P0.02）术前化疗与单纯手术术前化疗与单纯手术 治疗局部晚期食管癌治疗局部晚期食管癌lFFCD9703 trial 化疗手术（DDP+5-Fu23cycle） 手术 对于手术化疗组：术前化疗RR、SD或PN+者术 后再行FP化疗2周期 主要观察指标：OS、DFS术前化疗与单纯手术术前化疗与单纯
9、手术 治疗中、下段食管和胃癌治疗中、下段食管和胃癌Asco20074510l1995年-2003年间，28个中心共224例入组l胃癌25、中下段食管癌75l中位随访5.7年结果结果Asco20074510组别组别切除率切除率DFSDFS3 3年年DFSDFS5 5年年DFSDFS化手84HR0.6540%34%手术73(95%CI 0.48-0.89)25%21%P0.040.003OSOS3 3年年OSOS5 5年年OSOSHR0.6948%38%(95%CI 0.5-0.95)35%24%P=0.02两组治疗结果两组治疗结果Asco20074510lFP方案术前化疗与单纯手术相比较，可改善
10、可切除局部晚期食管下段癌和胃癌的总生存和无病生存结论结论Asco2007451012个随机对照研究、2284例病人其中9个研究中位随访5.3年，包括2102例病人。术前化疗与单纯手术治疗局部术前化疗与单纯手术治疗局部 晚期食管癌晚期食管癌MetaMeta分析分析Thirion Asco20074512l化疗手术组（CT+S）与单纯手术组（S）相比l提高总生存率 死亡风险比率HR=0.87（95CI 0.79-0.95，P0.003） 5年绝对生存率提高4l提高无病生存率 HR=0.82（95CI 0.74-0.9，P0.001） 5年绝对无病生存提高4结果结果Thirion Asco20074
11、512lCT+S组67，S组62（OR0.81， 95CT0.67-0.98,P=0.03）l死亡发生率两组无差异，均为6.7提高完全切除率提高完全切除率Thirion Asco20074512lMeta分析结果显示，术前化疗组比单纯手术组在总生存及无病生存方面均是有优势。结论结论Thirion Asco20074512 A组 化手术（DDP+5-FU）60例 B组 化、放手术（DDP+5-FUGY）60例术前化疗与术前化放疗治疗局部术前化疗与术前化放疗治疗局部 晚期食管腺癌的晚期食管腺癌的期临床研究期临床研究Stahl ASCO.2007#4511结果结果组别完全切除率病理CR死亡例数MST
12、3年生存A组772.5232.843B组8517521.127结论：与术前化疗相比，术前化疗加放疗增加 了死亡率，但延长了生存期。Stahl ASCO.2007#4511食管癌术前化放疗与手术食管癌术前化放疗与手术 比较的比较的Meta Meta 分析分析l纳入8个随机对照研究，共768例患者l化疗方案主要为DDP+5FUl放疗20-40GyFrorica .et.al Gut 2005，53l术前化放疗与单纯手术比较l降低了3年死亡率 OR0.53 P=0.03l明显降低分期 OR0.43 P=0.001l术后死亡率升高 OR2.10 P=0.01结果结果Frorica .et.al Gut
13、 2005，53术前放化疗与单纯手术比较术前放化疗与单纯手术比较 治疗局部晚期食管癌治疗局部晚期食管癌Tepper etal.ASCO2007#4012l30例放化疗手术 DDP+5-FU2cycle+放疗手术l26例单纯手术结果结果组别血液学毒性食管炎手术并发症中位生存5年生存术前化放疗组5440144.5年39单纯手术组171.8年16P0.050.05术前化放疗较单纯手术有明显的生存优势Tepper etal.ASCO2007#4012Folfox4Folfox4或或FPFP术前化放疗多中心术前化放疗多中心期期 随机对照研究随机对照研究Conroy ASCO20074532 A组：放疗
14、50Gy+化疗（FOLFOX4）+ B组：放疗 50Gy化疗（FP）手术FOLFOX4前3周期与放疗同时进行，放疗后再行3周期 FP：前2周期与放疗同时进行，放疗后再行2周期l纳入97例（腺癌19、鳞癌81）结果结果3 3、4 4级毒性级毒性A AB B中性粒细胞下降中性粒细胞下降1919195195发热性粒细胞下降发热性粒细胞下降12125555合并感染（粒细胞下降）合并感染（粒细胞下降）2 27 7食管炎食管炎8 81414神经毒性神经毒性13132 2Conroy ASCO20074532l结论：新方案FOLFOX4较传统FP耐受性好，具有 更好生存优势，期临床试验正在进行。TTP(月)
15、中位DFS(月)中位OS（月）A组1511.622.7B组9.57.814.7Conroy ASCO20074532疗效疗效食管癌术后辅助化疗Meta 分析：l纳入近10年食管癌根治术后随机对照研究共7个， 病例864例。l根治术后随机分为化疗组和观察组术后化疗术后化疗黄伟钊等 癌症2006.25结果结果研究者研究者治疗方法治疗方法1 1年年OSOS3 3年年OSOS5 5年年OSOS1 pouliquen 1996OR+CTOR alone83 7032 3217 122 ando 1997OR+CTOR alone9090585448453 li 1998OR+CTOR alone7859
16、452737144 fan 2001OR+CTOR alone-5940-5 cao 2001OR+CTOR alone8587544028276 ando 2003OR+CTOR alone8889666461517 qinet 2004OR+CTOR alone89876844-合计黄伟钊等 癌症2006.25MetaMeta分析结果分析结果黄伟钊等 癌症2006.25studyRR(fixed)95%CIWeight%Rr(fixed)95%CIPoullquen et al,19969.420.97(0.68,1.39)Ando et al ,199722.050.91(0.67,1.
17、24)Li et al,199814.400.76(0.55,1.04)Cao et al ,200112.770.76(0.51,1.13)Fang et al ,200111.740.69(0.43,1.10)Ando et al ,200320.420.95(0.67,1.33)Qin et al ,20049.210.57(0.31,1.03)Total(95%CI)100.000.83(0.71,0.95)Total events:170(treatment),241(control)Test for neterogeneity.chi?=4.37,df=6(p=0.63),i?=0
18、%Test for overall effect z=2.60(p=0.009)l食管癌根治术后患者行辅助化疗， 能改善术后3年生存率结论结论黄伟钊等 癌症2006.25化放疗后手术与单独化放疗治疗局部化放疗后手术与单独化放疗治疗局部 晚期食管鳞癌的随机对照研究晚期食管鳞癌的随机对照研究FFCD9102研究：入组病例为T3N0-1M0食管鳞癌：治疗方案设计 DDP5-FU（2cycle）+放疗 评价疗效后，终止治疗者，其余随机分组 A: 手术（剔除无客观缓解、不能耐受化放疗、病 人要求） B：继续化放疗（DDP5FU3cycle）)JCO2007，25l444例入组患者的MST16.1月，2年
19、OS33.1l259例化放疗后参加随机者MST18.6月结果结果组别nMST2年OSHR(BvA)相对风险比A（手术）12917.7341B（化放）13019.3400.900.88P0.030.490.44l局部晚期胸段食管癌，化放疗后加手术者，与继续化放疗者相比不具有优势结论结论晚期食管癌姑息治疗晚期食管癌姑息治疗1 1姑息化疗疗效（以顺铂为基础的方案）作者方案CR()PR(%)MST(月)Bleiberg,1997DDP+5_FU0357.8Ilson,2000DDO+PTX2366.9Polee,2002DDP+PTX4399Ilson,2004DDP+CPT_116519Millar
20、,2005DDP+GEM73811晚期食管癌姑息治疗晚期食管癌姑息治疗2 2姑息化疗疗效（不含顺铂方案）作者方案PR(%)MST(月)Read,2003CPT_11+DTX30lordiek,2003CPT_11+DTX（DDP失败）12.56.5lorenzen,2005 +PTX46l107例入组（不能手术局部晚期）l 化放55例（5FU+DDP、放疗DT40Gy） 放疗52例（DT60Gy）化放与单纯放疗比较随即对照试验化放与单纯放疗比较随即对照试验RZupanc ASCO2007#4565结论： 对不能手术切除的局部晚期食管癌DDP+5-FU联合放疗，较单纯放疗显示了生存优势，无严重毒
21、副反应。结果结果组别2年生存5年生存10年生存中位生存（月）化放32.224.57.315放22.214.51.911.5P0.050.050.050.05卡培他滨与氟尿嘧啶比较及奥沙利铂与顺卡培他滨与氟尿嘧啶比较及奥沙利铂与顺铂比较治疗晚期食管铂比较治疗晚期食管- -胃癌随机、多中心胃癌随机、多中心期临床研究期临床研究The REAL Trial ASCO2007#LBA4017来自61个中心共1002例病人，包括食管癌、食管胃交界癌、胃癌随机接受4种方案中一种治疗:ECF、EOF、ECX、EOXE:表阿霉素 C:顺铂O:奥沙利铂 F：氟尿嘧啶X：卡培他滨结果结果方案RR%3-4度非血液学毒性3-4度血液学毒性ECF413642EOF424230ECX463351EOX484528P=0.008P=0.043l卡培他滨可以取代5FUl奥沙利铂可以取代顺铂结论结论 包括化疗在内的综合治疗，仍然是局部晚期食 管癌治疗的基本模式。与DDP+5-FU相比，新的化 疗方案显示了较高有效率，但尚需大样本的期临 床研究验证。
