1、血管紧张素转化酶(ACE)n关键酶 体内调节血压的肾素-血管紧张素系统453个氨基酸个氨基酸无活性的无活性的10肽肽活性的活性的8肽肽ACE即缓激肽酶n缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 -ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面 -血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化血管紧张素 n导致血压上升 -强烈的收缩外周小动脉的作用 -促进醛固酮的合成和分泌 重吸收Na+和水 增加了血容量血管紧张素IIn最强的升压活性物质 升压效力比去甲肾上腺素强4050倍 0.1 ppm 仍有收缩血管作用（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）ACE和血管紧张素对血压的调节作用血管紧张素转化酶抑制剂 肾素血管紧张素II受体
2、血压升高阻断阻断阻断血管紧张素II受体拮抗剂血压上升血管收缩 或 醛固酮分泌血管紧张素原(angiotensinogen)血管紧张素 IAng. I血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素 IIAng. II一、血管紧张素转化酶抑制剂n根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 可以抑制Ang的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物n合理药物设计的范例代表药物卡托普利 nCaptopril，开博通，巯甲丙脯酸n第一个口服的ACE抑制剂n舒张外周血管n降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用二个手性碳原子卡托普利的发现n认识 肾素血管紧张素系
3、统以及ACE与高血压的关系n可有三个方法： -合成天然的活性物质 -随机筛选 -根据受体模型，从头设计卡托普利的发现n1971年从巴西毒蛇的蛇毒n分离纯化出九肽替普罗肽 (Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 n可抑制ACE n替普罗肽 口服无效发现n临床试用 SQ 20881 -有适当的抗真性高血压的疗效n合成了近2000个化合物 -只有极少数有抑制作用n特异性抑制剂，但毒性极大有抑酶活性的多肽类似物中有抑酶活性的多肽类似物中C末端末端的二肽结构特点的二肽结构特点n谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯n 亮亮-脯脯-脯脯n 色色-丙丙
4、-脯脯n 苯丙苯丙-丙丙-脯脯n 合成琥珀酰脯氨酸n对对ACE有特异性抑制作用有特异性抑制作用n作用很弱作用很弱NOOHOOHO研究琥珀酰脯氨酸构效关系n合成其系列衍生物合成其系列衍生物n高抑酶活性的都是模拟高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构末端二肽结构nD-D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-2015-20倍倍NOOHOOHONOOHOOHOH进一步结构改造-巯基的引入n推断该酶有推断该酶有ZnZn2+2+n用对用对ZnZn2+2+亲和力更大的亲和力更大的-SH-SH取代取代-COOH -COOH n巯基巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大烷酰基脯氨酸抑酶活性增大10001
5、000倍倍nD-3-D-3-巯基巯基-2-2-甲基丙酰甲基丙酰-L-L-脯氨酸（脯氨酸（CaptoprilCaptopril）n活性超过替普罗肽活性超过替普罗肽 NOOHOHSH32Captopril的结构剖析Captopril与ACE相互作用HOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn2+HSNOHOOHCH3S1S2酰胺的羰基则可和受体形成氢键酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阴离子对结羧基阴离子对结合酶起重要作用合酶起重要作用吡咯环与吡咯环与S2结合结合2-甲基丙酰基与甲基丙酰基与S1结合。结合。巯巯基基与与Zn2+结结合合体内代谢特点n口服后
6、约50以原型药经肾排出。n代谢失活 小部分在肝进行甲基化； 大部分在血中氧化为二硫化物。体内代谢n二硫化物可在组织中再还原为活性状态，在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因。二硫半胱卡托普利二聚物临床用途及不良反应n第一个口服有效的ACEI，1981年在美国上市。n用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等。n-SH引起的不良反应： 用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高； 味觉丧失、蛋白尿的副作用。Captopril的合成n用-羧基苯丙胺代替巯基n引入第二个羧基后，改善吸收，可进入中枢n再制
7、成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药n药用为其马来酸盐，1984年在美国上市同类药物依那普利 enalapril同类药物福辛普利 fosinopriln含磷酰结构 以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合n在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢； 如肾功能损伤，则在肝代谢； 无蓄积毒性。ACEI类药物的构效关系同类药物赖诺普利n用赖氨酸 取代 L-丙氨酸 -无须酯化羧酸 -活性很强 -有很好的口服吸收性 -服用后24h有效，不与血浆蛋白结合 -不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄二、血管紧张素受体拮抗剂 氯沙坦氯沙坦直接作用于Ang II2007年全球药品市场前十大治疗类别 排名排名 类
8、别类别 英文名英文名 2007年销售额年销售额(亿美亿美元元) 1 抗肿瘤药 Oncologics 414 2 血脂调节药 Lipid regulators 337 3 呼吸系统用药 Respiratory agents 286 4 质子泵抑制剂 Acid pump inhibitors 256 5 抗糖尿病药物 Antidiabetics 241 6 抗精神病药 Antipsychotics 207 7 抗抑郁药 Antidepressants 197 8 血管紧张素血管紧张素拮抗剂拮抗剂 Angiotensin II antagonists 194 9 抗癫痫药 Anti-epilepti
9、cs 152 10 免疫系统药物 Autoimmune agents 133 发现沙拉新n在ACEI发现之前，已开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂n1970s初得到沙拉新（8肽） 对受体选择性差 有部分激动作用n未能用于临床肌氨酸肌氨酸发现先导化合物先导化合物n简称先导物，又称原形物，是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物，它是新药研究的起始点。 -天然产物 -现有药物（副作用、代谢和突破性药物） -内源性物质 -组合化学和高通量筛选 -计算机靶向筛选发现先导结构n1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物n在体外能拮抗血管紧张素II的受体 n作用很弱n有较好的选择性 发现结构改造n先导化合物
10、的发现与优化n得到可以口服，高活性的药物Losartann其钾盐于1995年在美国上市，是第一个非肽类且选择性强的AngII受体结构拮抗剂。作 用n第一个上市的Ang受体拮抗剂n具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作用nAng受体拮抗剂直接阻断Ang分子与相应受体的结合达到抗高血压作用n与ACE抑制剂减少血液的Ang分子数量不同Losartan代谢及作用特点n对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性n降压作用可持续24h，用于原发性高血压n不引起干咳n代谢物也有抗高血压活性 合成同类药物Ang受体拮抗剂的构效关系主要学习内容一、ACE 抑制剂 卡托普利二、Ang受体拮抗剂 氯沙坦卡托普利卡托普利氯沙坦氯沙坦
