1、定义和分类定义和分类 系统性血管炎是一组以系统性血管炎是一组以血管坏死和炎症血管坏死和炎症为病理特征的疾为病理特征的疾病，可累及全身各种血管，临床表现多样病，可累及全身各种血管，临床表现多样,部分患者病情凶险肾肾肺肺五官五官血管血管皮肤皮肤血管炎血管炎神经神经历历 史史1866年年描述了结节性动脉周围炎 (periarteritis nodosa)。 临床医师Kssmaul和病理医师Maier描述了一例具有发热、厌食、感觉异常、肌无力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理显示为全身中到小动脉的结节性炎性损害，称之为结节性动脉周围炎。 1903年年Ferrari在报道类似病例时称之为结节性多动脉炎
2、 (polyarteritis nodosa)，后来被称为“经典的结节性多动脉炎”。 1936年年描述了韦格纳肉芽肿 (Wegeners granulomatosis, WG)1948年年提及“显微镜下的动脉周围炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa)1951年年描述了变应性肉芽肿性血管炎 (Churg-Strauss syndrome)。 历历 史史1952年年，Zeek在综述结节性动脉周围炎后首次对血管炎进行了分类，并首次提出了坏死性血管炎 (necrotizing angiitis)用以区分5类系统性血管炎，即超敏性血管炎、变应性肉芽肿性血
3、管炎、风湿性动脉炎、结节性动脉周围炎和颞动脉炎，此分类中未包括韦格纳肉芽肿以及大动脉炎 (Takayasu arteritis)。 1964年年 Alarcn-Segovia分类标准1975年年 de shazo分类标准1978年年 Fauci分类标准1988年年Scott分类标准历历 史史 1990年年，美国风湿病学会 (ACR) 发表血管炎的分类标准，主要就结节性多动脉炎、Churg-Strauss 综合征、韦格纳肉芽肿、超敏性血管炎、过敏性紫癜 (Henoch-Schnlein purpura)、颞动脉炎以及大动脉炎7种明确的血管炎病变进行了分析定义。 1948年年就被提及的“显微镜下的
4、动脉周围炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa)”，即显微镜下多血管炎 (microscopic polyangiitis) 并未包括在ACR的分类中。历历 史史 1993年年Chapel Hill会议会议（Chapel Hill Consensus Conference, CHCC） 主要根据受累血管的大小对系统性血管炎进行了命名和定义。 首次提及并建议使用显微镜下多血管炎这一命名，而非显微镜下多动脉炎 (microscopic polyarteritis)，因为显微镜下多血管炎主要累及微动脉、静脉和毛细血管，可无动脉受累。根据Chapel H
5、ill会议的定义，显微镜下多血管炎的发病远多于结节性多动脉炎的发病。确定了主要血管炎性疾病的分类诊断标准 Arthritis Rheum. 2013 Jan;65(1):1-11. 大大中动脉中动脉小动脉小动脉微动脉微动脉毛细血管毛细血管小静脉小静脉静脉静脉皮肤白细胞破碎性血管炎皮肤白细胞破碎性血管炎过敏性紫癜和原发性冷过敏性紫癜和原发性冷球蛋白血症性血管炎球蛋白血症性血管炎主动脉主动脉显微镜下多血管炎显微镜下多血管炎大动脉炎和巨细胞性血管炎大动脉炎和巨细胞性血管炎结节性多动脉炎和结节性多动脉炎和川崎川崎病病韦格纳氏肉芽肿和韦格纳氏肉芽肿和变应性肉芽肿性血管炎变应性肉芽肿性血管炎历 史1994
6、年，Lie就Chapel Hill会议的阐述了不同意见，如川崎病可以累及冠状动脉的分支小动脉，并以Zeek的分类标准为基础提出了自己的分类标准，本分类提出血管炎有原发性和继发性之分，使血管炎的概念更为广泛，且更符合临床实际。白塞病可累及大、中、小血管的血管炎，其中小静脉最常受累，但上述血管炎分类中皆未将其收入。 Arthritis Rheum. 2013 Jan;65(1):1-11. 2012年年EULAR 系统性血管炎分类系统性血管炎分类大血管血管炎（LVV）大动脉炎（TAK）、 巨细胞（颞）动脉炎（GCA）中等血管血管炎（MVV）结节性多动脉炎（PAN）、 川崎病（KD）小血管血管炎（S
7、VV）ANCA相关（AAV） 肉芽肿性多血管炎（韦格纳肉芽肿 ）（GPA）嗜酸性肉芽肿性多血管炎（Churg-Strauss）（EGPA)显微镜下多血管炎（MPA） 免疫复合物介导（SVV)IgA的血管炎（过敏性紫癜）（IgAV） 冷球蛋白血症性血管炎（CV） 低补体荨麻疹性血管炎（抗C1q血管炎）（HUV） 抗肾小球基底膜病（抗-GBM）变异性多血管炎（VVV）Cogan病（CS）、白塞病（BD）单一脏器血管炎（SOV）皮肤血管炎、原发性中枢神经血管炎、孤立性主动脉炎等系统性疾病相关血管炎RA、SLE、结节病等可能病因相关血管炎HBV、HCV、梅毒、药物、肿瘤等Arthritis Rheum
8、. 2013 Jan;65(1):1-11. n较为全面的分类较为全面的分类n逐渐去除荣誉性命名逐渐去除荣誉性命名n将来要更重视影像学检查的新技术，尤将来要更重视影像学检查的新技术，尤其对中大血管炎的诊断和分类以及活动其对中大血管炎的诊断和分类以及活动性判断的评估性判断的评估Chapel Hill 2012Chapel Hill 2012年新分类年新分类血管造影血管造影n女女31岁，低热伴咳嗽岁，低热伴咳嗽4月。月。n辅查：辅查：ANA、抗、抗dsDNA、抗、抗ENA、ANCA、RF-，ESR100，CRP 60，各项感染、肿瘤筛查各项感染、肿瘤筛查-CT血管重建血管重建第第2,3,4指固有动
9、脉闭塞指固有动脉闭塞(栓塞栓塞) 对比增强核磁共振血管造影（对比增强核磁共振血管造影（MRA）: 简便安全无肾毒、无创、无辐射，适于中大血管受累简便安全无肾毒、无创、无辐射，适于中大血管受累血管节段性狭窄伴小动脉瘤血管节段性狭窄伴小动脉瘤(短箭短箭头头)第第2,3,4手指血管闭塞手指血管闭塞 (长箭头长箭头)对比增强对比增强MRAAnn Rheum Dis , May 6,2010 doi:10.1136/ard.2009.119032n女女57岁，发热伴关节岁，发热伴关节肿痛肿痛2月月n辅查：辅查：ANA、抗、抗dsDNA、抗、抗ENA、ANCA、RF-，ESR140，CRP 100，各项感
10、染、肿瘤筛查各项感染、肿瘤筛查-PET-CT应用应用 FDG PET-CT 评估评估LVV的疾病活动性的疾病活动性LVV: TA, GCA, 特发性主动脉炎特发性主动脉炎FDG摄取与多种活动性评估指标强相关：摄取与多种活动性评估指标强相关：ITAS (Indian Takayasu activity score), and Kerr/National Institute of Health IndexESR, CRP, IL-6 结论：结论：PET/CT对对LVV的诊断和活动性检测是一有价值的工具的诊断和活动性检测是一有价值的工具血管对血管对FDG 的摄取采用四级半定量方法：的摄取采用四级半定
11、量方法： grade 0=no uptake, grade 1=less than liver uptake, grade 2=similar to liver uptake, grade 3=higher than liver uptakeACR Abstract#: 2362. 大动脉炎大动脉炎（Takayasu Arteritis)Takayasu Arteritis)概述概述n大动脉炎是指主动脉及其主要分支的慢性进行性大动脉炎是指主动脉及其主要分支的慢性进行性非特异炎性疾病。非特异炎性疾病。n多发于年轻女性多发于年轻女性 3010mmHg10mmHg5.5.一侧或双侧锁骨下动脉或腹主动
12、脉区闻及血管杂音一侧或双侧锁骨下动脉或腹主动脉区闻及血管杂音6.6.动脉造影异常：大动脉狭窄或闭塞，除外动脉硬化、纤动脉造影异常：大动脉狭窄或闭塞，除外动脉硬化、纤维肌性发育不良等原因维肌性发育不良等原因符合符合3 3条可以诊断条可以诊断诊断诊断治疗治疗-Arthritis Rheum, 2007-Ann Rheum Dis, 2008 药物：药物： 激素：激素：0.5-1mg/kg/d 免疫抑制剂：免疫抑制剂：CTX 、AZA、 MTX， 新型：新型：MMF、LEF Infliximab：难治性病例，难治性病例，22/25有效；有效；Tocilizumab? 抗血小板抗血小板 降压降压血管介
13、入治疗：血管介入治疗：肾动脉、腹主动脉、锁骨下动脉肾动脉、腹主动脉、锁骨下动脉 血管狭窄血管狭窄 炎症控制并稳定炎症控制并稳定6个月个月 远期再狭窄率高远期再狭窄率高 - 药物支架？药物支架？外科手术：外科手术：严重狭窄、血管瘤、心脑血管缺血严重狭窄、血管瘤、心脑血管缺血 PTA术前PTA术后巨细胞动脉炎巨细胞动脉炎（Giant cell arteritis, GCA)Jan Van Eyck1358-1440The Virgin with Canon病例: 男,78y,突发视力下降3周,伴右侧头痛,咀嚼困难，ESR110mm/H.GCAGCA分类标准分类标准1.1.发病年龄发病年龄50502
14、.2.新发头痛新发头痛3.3.颞动脉异常（触痛、搏动减弱，与颈动脉粥样颞动脉异常（触痛、搏动减弱，与颈动脉粥样硬化无关）硬化无关）4.4.ESRESR 50mm/H50mm/H5.5.动脉活检：以单核细胞浸润为主或肉芽肿性炎，动脉活检：以单核细胞浸润为主或肉芽肿性炎，含多核巨细胞含多核巨细胞符合符合3 3条可以诊断条可以诊断结节性多动脉炎结节性多动脉炎(Polyarteritis Nodosa，PAN)概述概述n 本病以中等大小肌性动脉呈本病以中等大小肌性动脉呈节段性节段性炎症和坏死为炎症和坏死为 特征的特征的非肉芽肿性非肉芽肿性血管炎血管炎n 以以4050岁者居多岁者居多, 男女之比为男女之
15、比为3:1n 病因不明，可能与病毒感染（病因不明，可能与病毒感染（HBV）、药物等有）、药物等有 关关最常受累的血管最常受累的血管n肠系膜动脉肠系膜动脉n腹腔动脉、肝动脉腹腔动脉、肝动脉n肾动脉肾动脉n四肢肌肉动脉四肢肌肉动脉实验室检查实验室检查 白细胞升高、血小板增多、贫血白细胞升高、血小板增多、贫血 肾功能不全肾功能不全 血沉、血沉、CRP升高升高 低蛋白血症与血清免疫球蛋白升高低蛋白血症与血清免疫球蛋白升高 ANCA 20% 阳性阳性 HBsAg 30% 阳性阳性影像学检查影像学检查 B超、超、CT、MRI 动脉造影：中小动脉微小动脉瘤和动脉造影：中小动脉微小动脉瘤和/节段性狭窄节段性狭
16、窄病理检查：病理检查：皮肤、神经肌肉、睾丸皮肤、神经肌肉、睾丸辅助检查辅助检查病理病理PAN内膜增生，血管壁纤维素样坏死，血管中层大量淋巴、单核细胞浸润，管腔内内膜增生，血管壁纤维素样坏死，血管中层大量淋巴、单核细胞浸润，管腔内血栓形成血栓形成19901990年年ACRACR的分类标准：的分类标准：体重下降体重下降4kg4kg；网状青斑（四肢和驱干）；网状青斑（四肢和驱干）；睾丸痛和睾丸痛和/ /或压痛；或压痛；肌痛、乏力或下肢压痛；肌痛、乏力或下肢压痛；多发性单神经炎或多神经炎；多发性单神经炎或多神经炎；舒张压舒张压90mmHg90mmHg；血尿素氮血尿素氮40mg/dl40mg/dl或肌酐
17、或肌酐1.5mg/dl1.5mg/dl；血清血清HBVHBV标记阳性；标记阳性；动脉动脉造影造影见动脉瘤或血管闭塞见动脉瘤或血管闭塞中小动脉壁中小动脉壁活检活检见有包括中性粒细胞的炎性细胞浸润。见有包括中性粒细胞的炎性细胞浸润。( (皮肤、腓肠肌皮肤、腓肠肌肾脏）肾脏）上述上述1010条中至少有条中至少有3 3条阳性者可考虑为条阳性者可考虑为PANPAN治疗治疗n 一般患者：一般患者： 激素激素 + 免疫抑制剂（免疫抑制剂（CTX)n 重症患者：重症患者： 免疫球蛋白、血浆置换免疫球蛋白、血浆置换 生物制剂生物制剂n HBV感染者：感染者： 加用抗病毒药物加用抗病毒药物ANCA相关性小血管炎相
18、关性小血管炎（AASV)概述概述n为一组自身免疫性疾病为一组自身免疫性疾病，主要累及小血管，病理以血管壁，主要累及小血管，病理以血管壁坏死性炎症为特征，少免疫复合物沉积坏死性炎症为特征，少免疫复合物沉积n与与ANCA相关，机制不清相关，机制不清n主要包括主要包括 韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿 ( Wegenersgranulomatosis, WG ) (Granulomapolyangiitis, GPA ) 显微镜下型多血管炎显微镜下型多血管炎 ( Microscopic polyangiitis, MPA ) 变应性肉芽肿性血管变应性肉芽肿性血管炎炎 ( Churg-strauss synd
19、rome, CSS ) (Eosinophilgranulomapolyangiitis, EGPA )Wegeners GranulomatosisWegeners GranulomatosisWegeners GranulomatosisA. 肺结节伴空洞肺结节伴空洞 B. 肉芽肿和坏死病变肉芽肿和坏死病变 C. 肉芽肿性血管炎肉芽肿性血管炎 D. 肾脏节段性坏死和新月体形成肾脏节段性坏死和新月体形成ANCA:抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体n 抗中性粒细胞浆成份的抗体抗中性粒细胞浆成份的抗体 (ANCA)n 诊断诊断AASVAASV的重要工具，监测病情活动，预测复发的重要工具，监
20、测病情活动，预测复发n 靶抗原共十余种，主要为靶抗原共十余种，主要为髓过氧化物酶髓过氧化物酶(MPO)和和蛋白酶（蛋白酶（PR3)n 可以出现在慢性感染可以出现在慢性感染 、炎性肠病炎性肠病 、肿瘤肿瘤、及及 n SLE 、自身免疫性肝病等疾病中自身免疫性肝病等疾病中ANCA 间接免疫荧光间接免疫荧光pANCA-MPOcANCAPR3n抗内皮细胞抗体抗内皮细胞抗体 可出现在各种血管炎中，可出现在各种血管炎中， 大血管炎阳性率最高，大血管炎阳性率最高， 特异性差特异性差-Ann Rheum Dis 2006;65:1545n抗人溶酶体相关膜蛋白抗人溶酶体相关膜蛋白-2抗体抗体(hLAMP-2)
21、未治疗未治疗AAV组（组（122例）例） 81%-90% 治疗后很快消失，重新出现预示复发治疗后很快消失，重新出现预示复发 -J Am Soc Nephrol 2012;23(3):556-66WGMPACSSANCA80%-90%，90% anti-PR350%-70%，80% anti-MPO35-45%，75% anti-MPO耳鼻喉耳鼻喉80%-90%，血涕、鼻窦炎、口鼻溃疡血涕、鼻窦炎、口鼻溃疡20%-30%，口溃疡，鼻窦炎口溃疡，鼻窦炎50%-80% 过敏性鼻炎过敏性鼻炎、息肉、息肉肺肺50%-80%，肺浸润肺浸润，结节，肺泡出血，结节，肺泡出血20-60%，肺浸润，肺浸润，肺泡出
22、血肺泡出血，胸膜炎，胸膜炎 96%-100%，哮喘，哮喘，一过性肺浸润，一过性肺浸润，肾脏肾脏50%-80%，少数有肉芽肿少数有肉芽肿90%-100%15%-40%心脏心脏10%-20%，心包炎，心瓣膜炎，梗死心包炎，心瓣膜炎，梗死10%-20%，心包炎心包炎20%-45%，心包炎，心肌病心包炎，心肌病外周神经外周神经10%-50%，多发单神经病多发单神经病15%-60%，多发单神经病多发单神经病70%，多发单神经病多发单神经病中枢神经中枢神经10%，脑神经病变、占位，脑膜炎脑神经病变、占位，脑膜炎10%，脑缺血脑缺血15%，中枢神经系统受累中枢神经系统受累关节关节50%-80%30%-70%
23、35%-60%皮肤皮肤30%-60%40%-70%50%-80%眼眼30%-60%20%-30%10%EO升高升高很少很少没有没有90%-100%AASV临床表现临床表现（数据来源于（数据来源于16431643份病人资料）份病人资料）Joint bone spine 2007;74:427-435鉴别诊断鉴别诊断临床特点临床特点ANCA病理特点病理特点（肉芽肿性病变）（肉芽肿性病变）PAN无肾小球肾炎、肺受累少见无肾小球肾炎、肺受累少见少少无无MPARPGN、肺出血、肺出血很少累及上呼吸道很少累及上呼吸道P-ANCA无无WG上、下呼吸道、肾三联征上、下呼吸道、肾三联征C-ANCA有有CSS过敏
24、史、哮喘，周围神经病变，过敏史、哮喘，周围神经病变，EOP-ANCA有有AASVAASV治疗进展治疗进展静脉免疫球蛋白静脉免疫球蛋白 有效，可用于感染、肿瘤、妊娠有效，可用于感染、肿瘤、妊娠细胞因子拮抗剂细胞因子拮抗剂 TNF-a: TNF-a: ENT ENT 对对WGWG无效，无效，INFINF有效有效 IL-5: mepolizumab IL-5: mepolizumab 对对CSSCSS有效有效细胞清除细胞清除 B B细胞清除：细胞清除：RituximabRituximab T T细胞清除：抗胸腺球蛋白细胞清除：抗胸腺球蛋白 单核和淋巴细胞清除：抗单核和淋巴细胞清除：抗CD52CD52
25、单抗单抗 AlemtuzumabAlemtuzumab其他免疫抑制剂其他免疫抑制剂 脱氧精胍菌素脱氧精胍菌素 BSR/BHPRBSR/BHPR关于关于AASVAASV的治疗指南的治疗指南-2007-2007Wireless Network评估疾病的严重程度评估疾病的严重程度AASV诊断明确诊断明确局部型局部型/早期早期SCr150umol/L全身型伴器官损害全身型伴器官损害SCr500umol/L Pred+MTX/CYC Pred+CYC Pred+CYC+血浆置换血浆置换缓解缓解换用换用AZA/MTX治疗治疗诱导缓解诱导缓解(3-6月月)泼尼松：泼尼松：1-1.5mg/kg/dCTX：口服
26、口服2mg/kg/d静脉静脉0.8-1g/M巩固治疗巩固治疗(3月月)泼尼松：泼尼松：12.5mgCTX：口服口服1.5mg/kg/d维持治疗维持治疗泼尼松：泼尼松：7.5mgAZA 2mg/kg/d维持治疗或维持治疗或CTXCTX不耐受：不耐受：MTXMTX、AZAAZA、MMFMMF、LEFLEF 维持治疗时间：维持治疗时间：至少至少2424个月个月难治性病例：难治性病例：美罗华、美罗华、InfliximabInfliximab、IVIGIVIG、抗胸腺细、抗胸腺细 胞球蛋白、抗胞球蛋白、抗CD52CD52单抗单抗疾病监测：疾病监测：仅有仅有ANCAANCA升高的患者不应加强治疗。升高的患
27、者不应加强治疗。而而ANCAANCA持续阳性的患者，如停药，可能引起复发。持续阳性的患者，如停药，可能引起复发。 白塞病白塞病 ( Behcets Disease，BD )概述概述n 为系统性血管炎为系统性血管炎, 口口-眼眼-生殖器生殖器三联征三联征n 好发于地中海地区、中远东。好发于地中海地区、中远东。n 发病率：发病率： 土耳其土耳其80-420/10万万 亚洲亚洲13.5-20/10万万 欧洲欧洲0.12-0.62/10万万 好发于青壮年男性，病情重于女性好发于青壮年男性，病情重于女性n 病因不清，可能与病毒感染以及病因不清，可能与病毒感染以及 HLA 相关的相关的 免疫遗传因素等有关
28、免疫遗传因素等有关 HLA-B51与日本和地中海地区的发病有一定关系与日本和地中海地区的发病有一定关系临床特征临床特征n口腔溃疡：口腔溃疡：多发性、多发性、3-5个，反复发作、自限性个，反复发作、自限性n生殖器溃疡：生殖器溃疡：数目少，发作次数少数目少，发作次数少n皮肤损害：皮肤损害：结节红斑、痤疮样、血栓性浅静脉炎结节红斑、痤疮样、血栓性浅静脉炎n针刺反应：针刺反应：皮内针刺后皮内针刺后24-48小时形成丘疹或脓疱小时形成丘疹或脓疱n眼：眼：葡萄膜炎（虹膜睫状体炎、视网膜炎）葡萄膜炎（虹膜睫状体炎、视网膜炎）n血管病变：血管病变：静脉血栓（下肢、腔静脉静脉血栓（下肢、腔静脉-布布-加综合加综
29、合征）、动脉瘤（主动脉）征）、动脉瘤（主动脉）n消化道：消化道：溃疡、穿孔溃疡、穿孔n神经系统：神经系统：脑膜炎、脑干损害、颅压增高、脊髓脑膜炎、脑干损害、颅压增高、脊髓 损害、周围神经病变损害、周围神经病变n关节炎：关节炎：非侵蚀性非侵蚀性临床特征临床特征口腔溃疡口腔溃疡 外阴溃疡外阴溃疡结节性红斑结节性红斑针刺反应针刺反应脓疱疹脓疱疹临床表现：眼病临床表现：眼病视网膜炎，中央静脉阻塞视网膜炎，中央静脉阻塞19891989年国际白塞病研究小组分类标准年国际白塞病研究小组分类标准1.1.反复口腔溃疡：每年反复口腔溃疡：每年3 3次以上次以上2.2.反复外阴溃疡：反复外阴溃疡：3.3.眼病变：前
30、后葡萄膜炎眼病变：前后葡萄膜炎4.4.皮肤病变：结节性红斑、假性毛囊炎或丘疹性脓疱皮肤病变：结节性红斑、假性毛囊炎或丘疹性脓疱5.5.针刺试验阳性针刺试验阳性有反复口腔溃疡并有其他有反复口腔溃疡并有其他4 4项中项中2 2项以上者，可诊断为本病，但需项以上者，可诊断为本病，但需除外其他疾病。除外其他疾病。敏感性敏感性82.4%82.4%，特异性，特异性86.7%86.7%德黑兰大学研究德黑兰大学研究 -2556-2556例例BD,1163BD,1163对照对照症状症状 评分评分生殖器溃疡（生殖器溃疡（82.1%82.1%） 2 2 眼病变（眼病变（60.4%60.4%） 2 2反复口腔溃疡（反
31、复口腔溃疡（78.2%78.2%） 1 1皮肤病变（皮肤病变（76.4%76.4%） 1 1针刺试验阳性（针刺试验阳性（62.7%62.7%） 1 13 3分以上诊断为分以上诊断为BDBD敏感性敏感性96.1%96.1%，特异性，特异性88.7%88.7%ACR, 2007治疗治疗n肾上腺皮质激素：肾上腺皮质激素： 轻型黏膜和皮肤病变：外用激素轻型黏膜和皮肤病变：外用激素 眼病和内脏受累：眼病和内脏受累：0.5-1mg/kg/d， 严重内脏受累：冲击严重内脏受累：冲击n免疫抑制剂：免疫抑制剂：重要脏器受累重要脏器受累 CTX、AZA、MTX、Cys An其他药物：其他药物： 秋水仙碱、沙利度胺
32、：皮肤黏膜关节病变秋水仙碱、沙利度胺：皮肤黏膜关节病变 柳氮磺吡啶：关节柳氮磺吡啶：关节治疗进展治疗进展nIFN-IFN-a a 机制：抑制机制：抑制T T细胞功能细胞功能 疗效：疗效： 葡萄膜炎改善率葡萄膜炎改善率94%94%，关节症状改善率，关节症状改善率95%95%，皮肤粘膜，皮肤粘膜 病变改善率病变改善率86% 86% -338-338例患者例患者 神经型神经型: : 有效有效Br J Ophthalmol, 2003Br J Ophthalmol, 2003TNF-TNF-a a 拮抗剂拮抗剂n依那西普依那西普 EtanerceptEtanercept 4040例患者例患者 为期一月
33、为期一月 RCTRCT研究研究 可迅速改善皮肤粘膜症状，但对胃肠症可迅速改善皮肤粘膜症状，但对胃肠症 状和神经症状效果不佳状和神经症状效果不佳n英夫利昔单抗英夫利昔单抗 InfliximabInfliximab 可改善眼炎、皮肤粘膜、关节和胃肠症状，可改善眼炎、皮肤粘膜、关节和胃肠症状， 对神经症状有效对神经症状有效J Rheumatol, 2005J Rheumatol, 2005 n难治性眼病：难治性眼病： 激素激素+AZA Cys A或生物制剂或生物制剂n大血管病变：大血管病变： 急性深静脉血栓急性深静脉血栓 激素激素+免疫抑制剂免疫抑制剂 动脉瘤动脉瘤 激素激素+免疫抑制剂免疫抑制剂
34、破裂风险：手术破裂风险：手术 介入介入 不推荐抗凝、抗血小板聚集治疗不推荐抗凝、抗血小板聚集治疗n神经病变：神经病变：激素激素+免疫抑制剂免疫抑制剂 或或 生物制剂生物制剂EULAR关于白塞病治疗的推荐关于白塞病治疗的推荐nSV的治疗策略的治疗策略进展进展： 诱导缓解，巩固维持诱导缓解，巩固维持 生物制剂的使用n 皮质激素皮质激素n CTX CTXn 血浆置换SV的传统治疗：的传统治疗：系统性血管炎的治疗系统性血管炎的治疗 主要受累血管主要受累血管Chapel-Hill定义定义 治疗方案治疗方案 大血管大血管 巨细胞动脉炎巨细胞动脉炎 大动脉炎大动脉炎 中型血管中型血管 多动脉炎多动脉炎 中小
35、血管中小血管 韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿Churg-Strauss综合症综合症 显微镜下多血管炎显微镜下多血管炎 小血管小血管 过敏性紫癜过敏性紫癜 (RPGN 新月体新月体 50%) 特发性混合性冷球蛋白血症特发性混合性冷球蛋白血症 血浆交换血浆交换 GC + CTX GC + CTX GC + CTX WG: 抗抗CD20单抗单抗AAV的治疗的治疗 (EUVAS)： 诱诱 导导 维维 持持 局限型局限型 MTX和激素和激素（15-25mg/w)低剂量激素低剂量激素+AZA或或LEF或或MTX (WG也可加也可加TMPco) 早期全身型早期全身型重型或难治重型或难治 MTX或或CTX和激素和激
36、素 CTX（RTX） 同上同上 同上同上Rev Nephrol, 2009,5(5):278286.激素激素:服强的松服强的松/强的松龙强的松龙 1mg/(kg.d),3个月内渐减到个月内渐减到15mg/d以下以下EUVAS=欧洲血管炎研究小组欧洲血管炎研究小组GPA（WG）: CTX的使用是治疗史上的里程碑的使用是治疗史上的里程碑 干预干预 平均存活平均存活 无无 ( 1970) 缓解比例（缓解比例（6个月）个月）89.893.5p = 0.39%de Groot et al. for the European Vasculitis Study Group (EUVAS). A&R. 52:
37、 2461. 2005.轻中度的轻中度的AAV可以完全不用可以完全不用CTX缓解后停药？复发率高缓解后停药？复发率高Months from remission181614121086420Survival from remission to relapse1.0.8.6.4.20.0LIMB MTX MTX - censored CYC CYC - censoredMonths from remissionRemission to relapsep= 0,023, log rankMTXCYC(Pts who never achieved REM excluded)70%46.5%Treatm
38、ent withdrawn两组停药后复发率均高，两组停药后复发率均高，CTX组复发率相对较低组复发率相对较低CTX的毒性：出血性膀胱炎和膀胱癌的毒性：出血性膀胱炎和膀胱癌 Finding (N=158) Frequency ( % ) CYSTITIS BLADDER CA (16% at 15 yr)Hoffman et al. Ann Intern Med 92;Talar-Williams et al. Ann Intern Med 96CTXCTX治疗后发生持续停经的比例治疗后发生持续停经的比例short-CYshort-CY： CYCCYC (0.5 to 1.0 g/m(0.5 t
39、o 1.0 g/m2 2)/)/月，月，7 7次次long-CYlong-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/mCYC (0.5 to 1.0 g/m2 2)/ 1-3)/ 1-3个月，个月，15-2415-24次次short-CYshort-CY组，停止组，停止CYCY后，后，3 3名患者在名患者在1 1年内恢复月经年内恢复月经Ann Intern Med 1993;119:366-92626岁之前接受岁之前接受CTXCTX治疗女性，发生卵巢早衰可能性低于年长者治疗女性，发生卵巢早衰可能性低于年长者AAV必须用必须用CTX诱导缓解吗？诱导缓解吗？de Groot et al. for
40、 the European Vasculitis Study Group (EUVAS).A&R. 52: 2461. 2005.n 诱导缓解诱导缓解n 巩固维持（长期）巩固维持（长期） 标准治疗（标准治疗（SOC）系统性血管炎的现代治疗策略系统性血管炎的现代治疗策略尽可能减少尽可能减少CTX的使用，但：的使用，但：黄种人的耐受好，黄种人的耐受好，CTX应更宽松和更长期的使用应更宽松和更长期的使用EUVAS：欧洲血管炎研究小组：欧洲血管炎研究小组n 如何使用如何使用CTX副作用更少？副作用更少？n 有无替代有无替代CTX的药物？的药物？n 有无更好的治疗策略？有无更好的治疗策略？ CTX：限制
41、疗程可以吗限制疗程可以吗（3-4个月内个月内）？）？Jayne et al. for EUVAS. NEJM. 349;36.2003 - AZAPagnoux C et al. for FVSG. NEJM. 2008; 359: 2790. AZA vs. MTX.Hiemstra et al. for EUVAS. JAMA. 2010; 304: 2381. MMF vs. AZA下楼梯治疗（下楼梯治疗（ Step-down therapy） 从从CTX到到AZA、MTX或或MMF 诱导（诱导（CTX），维持（），维持（AZA、MTX或或MMF）AAV维持期治疗的药物维持期治疗的药物h
42、ttp:/www.medscape.org/viewarticle/772174 LEF治疗难治性治疗难治性TA：n15例激素例激素(100%) 、MTX (100%) 、AZA (30%)、CyA(30%)、MMF(25%)和和TNFa (7%)拮抗者拮抗者nLEF 20mg/d， 15例中例中12例显效例显效Curr Opin Rheumatol. 2013;25(1):3-9 ANCAANCA相关性小血管炎相关性小血管炎: :nLEF20LEF2030mg/d30mg/d可以替代硫唑嘌呤或甲氨可以替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，适用于前二者疗效不佳或不能耐蝶呤，适用于前二者疗效不佳或不能耐受的维
43、持期受的维持期 ANCA ANCA 相关性血管炎患者相关性血管炎患者。nSV的治疗策略的治疗策略进展进展： 诱导缓解，巩固维持诱导缓解，巩固维持n生物制剂的使用生物制剂的使用分分 类类 定定 义义局限性局限性 仅有上下呼吸道狭窄而无系统受累或全身仅有上下呼吸道狭窄而无系统受累或全身症状症状早期系统性早期系统性 无器官受累，或无威胁生命的疾病无器官受累，或无威胁生命的疾病系统性系统性 肾脏及其他器官严重受累，肾脏及其他器官严重受累， 血肌酐血肌酐500mmol/L (5.6 mg/dl)500mmol/L (5.6 mg/dl)500mmol/L (5.6 mg/dl)难治性难治性 对环磷酰胺和
44、激素不敏感的进展性疾病对环磷酰胺和激素不敏感的进展性疾病E EUVASUVAS关于关于ANCAANCA相关血管炎分类相关血管炎分类传统的生物疗法：传统的生物疗法：nIvIgn血浆置换和免疫吸附血浆置换和免疫吸附n抗胸腺免疫球蛋白（抗胸腺免疫球蛋白（ATG）重症AAV（PEXIVAS研究）：n血浆置换：血浆置换：3次次/周，持续周，持续3周周n提高生成率，改善肾功能提高生成率，改善肾功能105免疫治疗免疫治疗Enbrel治疗治疗RA依那西普治疗依那西普治疗WG：无效：无效疾病疾病生物制剂生物制剂(剂量剂量) 治疗数治疗数/安慰安慰数数(随访随访)好于安好于安慰剂慰剂 与安慰剂无差别与安慰剂无差别
45、推荐推荐等级等级韦格纳韦格纳肉芽肿肉芽肿依那西普依那西普(25mg)89/85(26wk) 无无病情持续缓解病情持续缓解(BVAS/WG=0),复发率和复复发率和复发数发数,持续低水平病情活动持续低水平病情活动(BVAS/WG3)患者数患者数,缓解缓解患者百分比患者百分比(BVAS/WG=0),BVAS/WG曲线下总面积曲线下总面积,生活质量生活质量 4(不推荐不推荐)Etanercept plus standard therapy for Wegeners granulomatosis. Wegeners Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Rese
46、arch Group. N Engl J Med, 2005,352:351-361英夫利昔治疗难治性英夫利昔治疗难治性AAV：部分有效：部分有效疾疾 病病研究类型研究类型 例例 数数有效率有效率 副作用副作用 推荐推荐 等级等级难治性难治性WG非对照非对照(4) 38例例 76%24% 22=尝试性推荐尝试性推荐Ramos-Casals M, et al. Medicine (Baltimore),2008,87(6):345-64 感染发生率高感染发生率高治疗时间和随访时间短治疗时间和随访时间短 难治性难治性MPA 非对照非对照(1) 13例例 77%23% 2RTX治疗治疗AAV： 获得
47、完全缓解或部分缓解的患者：获得完全缓解或部分缓解的患者： 90% 90%表现为难治性血管炎；表现为难治性血管炎； 仅仅58%58%表现为肉芽肿。表现为肉芽肿。 不同病变有效率不同：不同病变有效率不同： 肺部病变：肺部病变：83.4% 83.4% 反应率，其中反应率，其中16.7%16.7%患者达到患者达到CRCR 眶周肿块：眶周肿块：44.4%44.4%反应率，其中无患者达到反应率，其中无患者达到CRCR 硬脑膜炎：硬脑膜炎：50.0%50.0%反应率，其中反应率，其中8.3%8.3%患者达到患者达到CRCRNat. Rev. Rheumatol. 8, 7476 (2012)n利妥昔单抗对未
48、治疗患者诱导缓解与利妥昔单抗对未治疗患者诱导缓解与CTX同样有效。同样有效。n利妥昔单抗对难治或复发的利妥昔单抗对难治或复发的AAV有效。有效。n 两种最常使用方案（两种最常使用方案（375mg/m2/周，使用周，使用4周；周；1000mg，2周后重复给药）对于诱导缓解似乎同样有效。周后重复给药）对于诱导缓解似乎同样有效。n不建议将不建议将CYC与利妥昔单抗常规同时使用。与利妥昔单抗常规同时使用。n对于给予利妥昔单抗后是否使用维持激素和其他免疫抑制对于给予利妥昔单抗后是否使用维持激素和其他免疫抑制剂目前尚无定论。剂目前尚无定论。-Rheumatlogy 2011ReferenceNumber
49、of patientsGlucocorticoids before (mg/day)Glucocorticoids during (mg/day)Improvement on vascular imaging, modalityRelapse after discontinuation, intervalSalvarani112.52.5Yes, PET/CT1 of 1,5 monthsSeitz et al. 319Yes, MRA,n = 1Sciascia 225Beyer et al. 330*7.5Yes, PET/CT,n = 2Vinit et al. 120of 1,6 mo
50、nthsUnizony et al. 725.52.2of 1,2 monthsBesada and Nossent 12010Yes, MRI and USof 1,2 monthsChristidis et al. 1203.5Yes, PET/CTIL-6单抗：难治性单抗：难治性GCAReferencenGCs before (mg/day)GCs during (mg/day)Improvement on vascular imagingRelapse after discontinuationNishimoto1307.5Yes, CTSalvarani2012.50Yes, PET
