1、.ERER阳性阳性 肿瘤肿瘤luminal Aluminal A（HER-2HER-2阴性）阴性）luminal Bluminal B（HER-2HER-2阳性阳性) )HER2HER2阳性阳性 肿瘤肿瘤三阴性三阴性肿瘤肿瘤 ER-ER-阴性阴性 PR-PR-阴性阴性HER2-HER2-阴性阴性.乳腺癌乳腺癌ER+60-70%HER2+20-25%Basaloid15%乳腺癌是一组异质性疾病乳腺癌是一组异质性疾病.Pauletti G, et al. J Clin Oncol 2000;18:365164Time (months)Log-rank p=0.0004Wilcoxon p=0.00
2、09FISH-阴性阴性 (n=771)FISH-阳性阳性(n=189)Stage IIII breast cancer (n=900)1.00.90.80.70.60.50.401224364860728496108Probability of survivalFISH = fluorescence in situ hybridisation.亲和力高，特异性强亲和力高，特异性强95%人源化, 5% 鼠源.初始治疗初始治疗 (手术手术,化疗化疗,放疗放疗)随机分组随机分组赫赛汀赫赛汀 q3w 2 2年年对照组对照组赫赛汀赫赛汀 q3w 1年年肿瘤过度表达肿瘤过度表达HER2（IHC检测为检测为
3、3+水平）水平）或或c-erbB2基因扩增（基因扩增（FISH试验阳性）试验阳性）的早期乳腺癌患者的早期乳腺癌患者.N ENJLJ MED 353;16WWW.NEJM.ORG.OCTOBER20, 2005.10010080806060404020200 0患者患者(%)(%)随机分组后月随机分组后月1 12 23636赫赛汀赫赛汀 1 1年治疗组（年治疗组（n=1703) n=1703) 事件数事件数218218观察组（观察组（n=1698)n=1698)事件数事件数3213210 01 18 86 624243030HR=0.64P0.000180.6%80.6%74.3%74.3%6.
4、3%6.3%HERA 23-month follow-up data at ASCO on June 3rd, 2006.1703162714981190794407146100806040200Patients(%)Months from randomisation观察组观察组No. at risk 16981608145310977113661391 1 年赫赛汀年赫赛汀 治疗组治疗组EventsHR95% CIp value0.660.47, 0.910.01152-yearOS92.489.712360186243059902.7%HERA 23-month follow-up dat
5、a at ASCOHERA 23-month follow-up data at ASCO on June 3rd, 2006on June 3rd, 2006.死亡事件数死亡事件数 赫赛汀赫赛汀 1 年年 vs 观观察组察组012倾向赫赛汀倾向赫赛汀 治治疗疗倾向非赫赛汀倾向非赫赛汀 治疗治疗HROS 获益获益29 vs 37p=0.26200511 年年 (0%)59 vs 90p=0.0115182 vs 213p=0.1087中位随访时间中位随访时间 (% 选择入组后随访时间选择入组后随访时间)200622 年年(4.1%)20084 年年 (30.9%)200511 年年 (0%)中
6、位随访时间中位随访时间 (% 选择入组后随访时间选择入组后随访时间)200622 年年 (4.3%)20084 年年(33.8%)无病生存事件数无病生存事件数赫赛汀赫赛汀 1年年 vs 观观察组察组127 vs 220p0.0001218 vs 321p0.0001369 vs 458p0.0001012倾向赫赛汀倾向赫赛汀 治疗治疗倾向非赫赛汀倾向非赫赛汀 治疗治疗HRDFS 获益获益 1Piccart-Gebhart et al 2005; 2Smith et al 2007St.gallen 2009.OS无获益Cuzick J. Presented at 12th Milan Brea
7、st Cancer Conference June, 2010.N = 8010.1.00.50.751.33风险比风险比*从随机分组到出现以下事件的时间： 浸润性局部复发, 远处转移, 任何原因的死亡. Thrlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.总生存也无获益总生存也无获益.N9831NCCTG N9831 ：HER2阳性的乳腺癌辅助治疗试验中阳性的乳腺癌辅助治疗试验中在单独化疗在单独化疗中中序序贯或贯或同时加入同时加入52周曲妥珠单抗的结果周曲妥珠单抗的结果Perez EA1, Suman VJ2 Davidson NE3, Gralow
8、 J4,Kaufman PA5, Ingle JN2, Dakhil SR6, Zujewski JA7,Pisansky TM2, Jenkins RB21Mayo Clinic, Jacksonville, FL; 2Mayo Clinic, Rochester, MN;3University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; 4Seattle Cancer Center Alliance,Seattle, WA ; 5Dartmouth Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH;6Cancer Center of Kansas
9、, Wichita, KS; 7National Cancer Institute,Bethesda, MDNCCTG, ECOG, CALGB, SWOGSABCS 20093025495-2.N9831N9831:研究设计研究设计A组组: AC q 3w x 4紫杉醇紫杉醇 qw x 12B组组: AC q 3w x 4C组组: AC q 3w x 4紫杉醇紫杉醇 qw x 12紫杉醇紫杉醇 qw x 12 + 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 qw x 12曲妥珠单抗曲妥珠单抗 qw x 52曲妥珠单抗曲妥珠单抗 qw x 40n=3,505有适应症时，放疗和有适应症时，放疗和/或或 激素治疗激素治
10、疗Perez EA曲妥珠单抗：4 mg/kg 起始剂量, 之后 2 mg/kg); A：阿霉素剂量 60 mg/m2;C：环磷酰胺 600 mg/m2; 紫杉醇, 80 mg/m2; q 3w：每3周; qw：每周3025495-3随随机机化化.N9831: A 组组vs B 组组比较根据患者特征的调整根据患者特征的调整DFSN9831参数参数入组时年龄淋巴结阳性数目肿瘤大小雌激素受体分类分类40-59 岁5cm5cm阴性阳性N1,4337512965831,3051,9951891,0621,122风险比风险比0.7313.111.8611.6111.481P值值0.00250.00010.
11、00010.00160.0001治疗组AC T HAC T1,087 0.67 (0.55-0.82) 5 cm2.1-5.0 cm2 cm阴性阳性N2424881,073166989748934969HR2.241.5611.841.5711.78P值值0.00010.00080.00190.00050.0001治疗组AC T+H HAC T H949 0.75 (0.60-0.94)954 10.01343025495-12.N9831序贯组序贯组 (B组组) vs 联合治疗组联合治疗组 (C组组) 无病生存率无病生存率无病生存率无病生存率 (%)100AC T+H H( 138 事件数事
12、件数)90807060Logrank p=0.019089.1%85.7%AC T H(174 事件数事件数)84.2%79.8%50949954837830788766740705676641456418风险患者数风险患者数40012345随机化时间随机化时间3025495-13.N9831 结果结果: 无病生存率无病生存率联合分析联合分析 (N9831/NSABPB31) 中位数为中位数为3年的随访年的随访1事件数事件数调整后风险比调整后风险比配对比较配对比较ACT vsAC T+H H619 P 值值5年年的的随访随访2Log rank调整后风险比调整后风险比*配对比较配对比较事件数事件
13、数P 值值(95%CI)ABBCACT vsAC T H(n=2,184)AC T H vsAC T+H H(n=1,903)*3863120.00050.01900.67(0.55-0.82)0.75(0.60-0.94)*除外除外C组组关闭后入组关闭后入组B组组的的患者患者1Perez2PerezEA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512EA et al: SABCS 2009; Abstr #7013025495-14. 结果结果: 总生存总生存联合分析联合分析 (N9831/B31) 中位数为中位数为3年的随访年的随访1未调整未
14、调整 风险比风险比N9831配对比较配对比较ACT vsAC T+H H事件数事件数258P 值值0.0007(95%CI)0.65(0.51-0.84)N9831 分析分析 (N9831) 中位数中位数5年的随访年的随访2Log rank未调整未调整 风险比风险比*配对比较配对比较事件数事件数P 值值(95%CI)ABBCACT vsAC T H(n=2,184)AC T H vsAC T+H H(n=1,903)*2201680.2810.1350.86(0.65-1.13)0.79(0.59-1.08)1Perez2PerezEA et al: J Clin Oncol 2007;25(
15、18S):6S; Abstr #512EA et al: SABCS 2009; Abstr #7013025495-15*除外除外C组组关闭后入组关闭后入组B组组的的患者患者.N98313025495-16.N9831临床实践提示临床实践提示基于阳性的风险基于阳性的风险/获益比例获益比例 我们推荐在紫杉醇治疗同时加入曲妥珠单抗辅助治疗 AC T+H H3025495-17.BCIRG 006 ：III期试验比较期试验比较ACT 、 ACTH和和 TCH辅助治辅助治疗疗 HER2扩增的早期乳腺癌患者扩增的早期乳腺癌患者第第3次的中期疗效分析次的中期疗效分析Slamon D, Eiermann
16、W, Robert N, Pienkowski T, MartinM, Rolski J, Chan A, Mackey J, Liu M, , Pinter T, ValeroV, Falkson C, Fornander T, Shiftan T, Olsen S, BuyseM, Kiskartalyi T, Landreau V, Wilson V, Press M, CrownJ, on behalf of the BCIRG 006 Investigators.Study sponsored by sanofi-aventisSupport from Genentech.BCIRG
17、 006 试验设计试验设计AC T4 x AC60/600 mg/m24 x 多西他赛多西他赛100 mg/m2Her 2+(中心中心FISH)4 x AC60/600 mg/m24 x 多西他赛多西他赛100 mg/m2淋巴结阳性淋巴结阳性或高危淋巴结或高危淋巴结阴性阴性N=3,222按淋巴结和激素受体状按淋巴结和激素受体状态分层态分层ACTHTCH1 年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗6 x 多西他赛多西他赛 和卡铂和卡铂75 mg/m2 AUC 61 年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗.BCIRG 006 研究终点研究终点主要研究终点主要研究终点无病生存率无病生存率次要研究终点次要研究终点总生存率总生存率毒
18、性毒性病理和分子标记物病理和分子标记物. BCIRG 006当前数据：当前数据： 无病生存率无病生存率 第第3次中期分析次中期分析10.984%0.80.70.681%75%0.50.4 患者患者 数数 事件数事件数 HR (95% C.I.)AC-T 1073 257 1 (基准基准)AC-TH 1074 185 0.64 (0.53 - 0.78)TCH 1075 214 0.75 (0.63 - 0.90)P 0.0010.040122436486072时间（月）时间（月）无病生存概无病生存概率率.BCIRG 006 分组事件分组事件ACTn=1,073ACTHn=1,074TCHn=1
19、,075DFS事件总数事件总数147/192/25777/128/18598/142/214第第1次分析次分析第第2次分析次分析第第3次分析次分析P 0.001P=0.002P=0.21转移事件转移事件113/143/18852/93/12467/98/144.BCIRG 006 总生存总生存 第第3次中期分析次中期分析192%0.90.80.791%87%0.60.50.4 患者数患者数 事件数事件数 HR (95% C.I.)AC-T 1073 141 1 (基准基准)AC-TH 1074 94 0.63 (0.48 - 0.81)TCH 1075 113 0.77 (0.60 - 0.9
20、9)P 0.0010.0380122436486072时间（月）时间（月）总生存概率总生存概率.BCIRG 006 死亡死亡ACTn=1,073ACTHn=1,074TCHn=1,075任何原因死亡总数任何原因死亡总数36/80/14120/49/94 28/56/113P 0.001P=0.038P=0.14 乳腺癌死亡乳腺癌死亡33/69/12219/44/8321/47/97第第1次分析次分析第第2次分析次分析第第3次分析次分析.BCIRG 006 淋巴结阴性淋巴结阴性:DFS 193%0.990%0.80.785%0.60.50.4 患者数患者数 事件数事件数 HR (95% C.I.
21、)AC-T 309 46 1 (基准基准)AC-TH 310 23 0.47 (0.28 - 0.77)TCH 309 32 0.64 (0.41 - 1.01)P0.0030.0570122436486072时间（月时间（月)无病生存概率无病生存概率.BCIRG 006淋巴结阴性淋巴结阴性:OS10.90.80.797%96%93%0.60.50.4AC-TAC-THTCH 患者患者 事件数事件数 HR (95% C.I.)309 22 1 (基准基准)310 8 0.38 (0.17 - 0.87)309 12 0.56 (0.27 - 1.13)P0.020.11012243648607
22、2时间（月时间（月)总生存概率总生存概率.BCIRG 006 淋巴结阳性淋巴结阳性:DFS 10.90.80.780%78%71%0.60.50.4AC-TAC-THTCH 患者数患者数 事件数事件数 HR (95% C.I.)764 211 1 (基准基准)764 162 0.68 (0.56 - 0.84)766 182 0.78 (0.64 - 0.95)P0.00030.0130122436486072时间（月时间（月)无病生存概率无病生存概率.BCIRG 006阳性淋巴结阳性淋巴结 4：DFS 10.90.873%0.772%0.60.50.4AC-TAC-THTCH 患者数患者数
23、事件数事件数 HR (95% C.I.)350 133 1 (基准基准)350 99 0.66 (0.51 - 0.86)352 101 0.66 (0.51 - 0.86)61%P0.0020.0020122436486072时间（月时间（月)无病生存概率无病生存概率.安全性结果安全性结果.BCIRG 0063/4级非血液学毒性级非血液学毒性ACTn=1,050%ACTHn=1,068%TCHn=1,056%关节痛关节痛肌痛肌痛疲劳疲劳手足综合征手足综合征口炎口炎腹泻腹泻恶心恶心呕吐呕吐月经失调月经失调3.25.271.93.53.05.96.1273.35.27.21.42.95.65.7
24、6.724.31.4*1.8*7.20.0*1.4*5.44.83.5*26.5黄色黄色=*统计学事件数显着减少统计学事件数显着减少 .BCIRG 006特定的非血液学毒性特定的非血液学毒性 (所有分级所有分级)ACTn=1,050%ACTHn=1,068%TCHn=1,056%感觉神经病变感觉神经病变运动神经病变运动神经病变指甲病变指甲病变肌痛肌痛肾衰肾衰3/4级肌酐下降级肌酐下降48.65.249.352.80.00.649.76.343.655.50.00.336.1*4.2*28.7*38.6*0.10.1黄色黄色=*统计学事件数显着减少统计学事件数显着减少 .BCIRG 0063/4
25、 级血液学毒性级血液学毒性ACTn=1,050(%)ACTHn=1,068(%)TCHn=1,056(%)中性粒细胞减少中性粒细胞减少白细胞减少白细胞减少发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少中性粒细胞减少伴感染中性粒细胞减少伴感染贫血贫血血小板减少血小板减少 急性白血病急性白血病: #(%)63.551.99.311.52.41.66 (0.6)71.660.410.912.13.1*2.1*1 (0.1)66.2*48.4*9.611.25.86.11 (0.1*)黄色黄色=*统计学事件数显着减少统计学事件数显着减少*此例患者在此例患者在TCH治疗后治疗后24个月进展为个月进展为B细胞淋
26、巴瘤，表示为细胞淋巴瘤，表示为ITT DFS事件事件 此例患者在此例患者在B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤CHOP治疗后治疗后20个月后发生急性白血病个月后发生急性白血病.经独立的评估委员会经独立的评估委员会 心源性死亡和心源性死亡和CHF结果结果ACTn=1,050ACTHn=1,068TCHn=1,056心源性死亡心源性死亡0/0/ 00/0/ 00/0/ 0心脏左心室功能心脏左心室功能 (CHF)3 / 4级级3/4/ 717/ 20 / 214/4/ 4第第1次分析次分析第第2次分析次分析第第3次分析次分析 P = 0.0121P 10%的患者的患者ACTn = 1,018ACTHn = 1,0
27、42TCHn = 1,031患者患者%91/102/1149/10 /11180/189/19417/18/1982/ 89/978/9/9第第1次中期分析次中期分析第第2次分析次分析第第3次分析次分析P 0.001P 0.001P= 0.19.uACTH和和TCH均能改善均能改善DFS和和OS，且低危和高危的，且低危和高危的患者患者均能均能从中从中获益获益uTCH 组的急性和慢性毒性均小于组的急性和慢性毒性均小于ACTH组组u虽然虽然ACTH较较TCH组减少了组减少了29例例DFS事件的发生，但事件的发生，但以以ACTH组发生组发生21例例CHF为代价为代价 (大于大于TCH方案的方案的5倍
28、倍) ，至今，至今BCIRG-006 试验中共发生试验中共发生8例急性白血病例急性白血病.所有发生白血病的病例均接受所有发生白血病的病例均接受AC方案的化疗方案的化疗 .012倾向赫赛汀倾向赫赛汀治疗治疗倾向非赫赛汀倾向非赫赛汀治疗治疗HRB-31 / N9831 ACTH BCIRG 006 ACDHHERA H 1 yearBCIRG 006 DCarboH332中位随访时间中位随访时间3Joensuu et al 2006; Perez et al 2007;Slamon et al 2006; Smith et al 2007A, doxorubicin; C, cyclophosphamide; T, paclitaxel; D, docetaxeI; Carbo, carboplatin; V, vinorelbine; HR, hazard ratio.Cardoso et al 2009; Goldhirsch et al 2009;Kataja et al 2009; NCCN 2010, www.nccn.org.
