1、第七章第七章 药物对消化系统的毒性作用药物对消化系统的毒性作用2.熟悉消化系统毒性的临床表现3.了解消化系统的结构及功能 消化系统毒性的检测方法；药物对消化系统毒性的作用机制 1.掌握章节目标 药物对消化系统的毒性作用的研究，主要是研究药物对消化系统所产生的毒性反应及引起消化系统毒性的因素，阐明药物对消化系统的损害特点和作用机制，为防止药源性消化系统损伤提供理论依据。 引言一、消化系统的生理学和形态学特点第一节 药物毒性作用产生机制 （一）消化系统的结构和功能 消化系统包括食管、胃、小肠、大肠、肝胆系统、胰腺等器官。食管壁由黏膜层、黏膜下层与肌层和外膜组成，外膜为结缔组织鞘，食管病变易扩散而延
2、及纵隔，食管或邻近器官的病变也易使食管发生阻滞，引起吞咽困难,食管下段的静脉易充盈曲张，甚至破裂出血。一、消化系统的生理学和形态学特点第一节 药物毒性作用产生机制 胃黏膜的腺体包括胃底腺和胃体腺。主要由主细胞、壁细胞及黏液细胞组成。胃酸分泌由神经和激素两方面调节。 消化系统的基本功能是摄取食物，并通过一系列复杂的分解和同化过程,使其被肠道吸收，变为体内物质，供机体组织利用；其余未被吸收的残渣构成粪便排出体外。此外，消化系统尚有一定的清除有毒物质与致病原微生物的能力，并参与机体的免疫功能调节。（二）药物消化系统毒性的临床表现第一节 药物毒性作用产生机制 （1）上消化道：表现为流涎、窒息、作呕、咳
3、嗽、呼吸困难（咽、喉部水肿所致）、唇和颊部充血及呕吐。严重者可导致食管穿孔，上消化道重建和/或瘢痕形成。（2）胃：恶心、呕吐、腹痛和腹胀，胃粘膜出血、糜烂及溃疡。（3）肠：可表现为便秘、麻痹性肠梗阻、腹泻、出血及痔疮发作。 一、药物对消化系统毒性作用的类型第二节药物对消化系统毒性作用的类型及作用机制（一）上消化道毒性作用 上消化道（如口、咽和食管）直接接触未经溶解或代谢的药物，液体药物比固体药物对食道造成的损伤更广泛，因为吞咽动作能将液体较快地输送到上消化道的更深部分。食管损伤后愈合比较慢，因为上消化道供血有限，结缔组织也相对较少细胞坏死。一、药物对消化系统毒性作用的类型第二节药物对消化系统毒
4、性作用的类型及作用机制 引起口、咽和食管直接刺激的药物或有毒物中常见的有酸、碱、甲醛，羟类及酚类等。接触腐蚀性（如强酸）或苛性（如强碱）因子后损伤即刻发生。 上消化道急性炎症几乎于损伤后立即发生，持续48h以上。组织坏死于接触药物或毒物后24h48h发生。（二）胃毒性作用第二节药物对消化系统毒性作用的类型及作用机制 药物吸收通过胃肠道黏膜时，可能被黏膜中的酶代谢。进入肝后，亦可能被生物转化，药物进入体循环前的降解或失活称为“首过代谢”或“首过效应”（first pass effect）。药物的首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效收到明显的影响。（二）胃毒性作用第二节药物对消化系
5、统毒性作用的类型及作用机制 药物急性胃中毒的症状有呕吐，呕吐之前常伴有唾液分泌过多、恶心、腹部肌肉紧缩等表现，以及腹痛和腹胀等。药物和毒物通过咽部和胃部，引起胃扩张，胃部内环境失去平衡等信号而产生反应，刺激髓质呕吐中心，产生呕吐反应。 （三）肠毒性作用第二节药物对消化系统毒性作用的类型及作用机制 药物肠道毒性反应症状包括便秘、麻痹性肠梗阻、腹泻、胃肠出血及腹痛等。肠道粘膜细胞具有高度生长功能，对抗肿瘤细胞周期性药物如阿糖胞苷、羟基脲、甲氨喋呤、长春新碱等均敏感，在用药数小时内即可出现毒性反应。药物可通过影响肠道分泌肠液，改变肠腔pH及酸碱平衡，肠壁肌肉收缩（蠕动）引起腹泻等毒性反应。 二、药物
6、对消化系统毒性作用机制第二节药物对消化系统毒性作用的类型及作用机制（一）代谢产物所致的毒性 含氮的糖苷类药物及食物在胃肠道内水解生成的氰化物容易引起中毒。如苏铁苷（cycasin）在葡糖苷酸酶作用下，生成的苷元具有肝毒性和致癌性。二、药物对消化系统毒性作用机制第二节药物对消化系统毒性作用的类型及作用机制（二）破坏肠道上皮细胞所致的毒性 通常情况下，肠道上皮能有效地阻止微生物的入侵，同时又能吸收营养物质，控制水和电解质的吸收。药物或毒物直接损伤上皮细胞膜，或通过干扰维持细胞内稳定所必需的代谢途径而导致细胞坏死，药物或毒物引起的缺血影响了肠黏膜及黏膜下的血液反应，从而导致缺血（缺氧）性坏死。 二、
7、药物对消化系统毒性作用机制第二节药物对消化系统毒性作用的类型及作用机制（三）干扰肠道腺体分泌所致的毒性 拟副交感神经类药物（如新斯的明）可引起腺体分泌过多及肠蠕动激进,导致严重腹泻；副交感神经阻滞剂（如阿托品、颠茄生物碱）引起腺体分泌低下和蠕动迟缓。二、药物对消化系统毒性作用机制第二节药物对消化系统毒性作用的类型及作用机制（四）其他机制所致的毒性 毒物或药物可干扰肠道的分泌活动减少营养物质吸收，从而导致营养吸收不良或腹泻。此外，药物或毒物可影响到位于结肠和盲肠内的大量的正常菌群 ，如克林霉素和四环素能引起梭状芽孢杆菌大量繁殖，导致急性中毒性结肠炎，伴随腹泻和腹绞痛症状。 一、引起消化系统毒性的
8、常见药物 第三节药物消化系统毒性常见药物（一）口腔疾病 引发严重口腔粘膜损伤的药物较少。头颈部放疗及细胞毒性药物可导致口腔粘膜炎，最常见的是影响口腔粘膜，也可影响整个胃肠道的粘膜内层。一、引起消化系统毒性的常见药物 第三节药物消化系统毒性常见药物（二）食道损伤 松弛食道下端括约肌引起胃灼热的药物：抗胆碱能药物（如丙环定、苯海索）。 引起食道粘膜直接损伤的药物：四环素类和二膦酸盐类药物。 引起食道狭窄的药物：氯化钾、奎尼丁及非甾体抗炎药。 一、引起消化系统毒性的常见药物 第三节药物消化系统毒性常见药物（三）消化不良和胃十二指肠溃疡 大约1/3的患者在使用非甾体抗炎药尤其是阿司匹林时会诱发非溃疡型
9、消化不良（Non-ulcer dyspepsia），也常常引起溃疡性出血。阿司匹林在作为抗血栓药物长期服用时，很容易导致上消化道溃疡复发和出血。一、引起消化系统毒性的常见药物 第三节药物消化系统毒性常见药物（四）恶心和呕吐1、胃肠道局部刺激作用的药物：氯化钾、铁制剂、NSAIDs、茶碱、硫唑嘌呤和甲硝唑。2、刺激呕吐中枢的药物：左旋多巴、溴隐亭、阿片类生物碱、地高辛及化疗药物（如：顺铂、盐酸氮芥、达卡巴嗪和环磷酰胺）。一、引起消化系统毒性的常见药物 第三节药物消化系统毒性常见药物（五）便秘和腹泻 1、易导致便秘的药物：具M受体拮抗作用的药物（如：阿托品、酚噻嗪类及三环类抗抑郁药）、阿片类药物、
10、美贝维林、薄荷油等。2、易导致腹泻的药物：受体阻断剂、米索前列醇、抗生素、含镁的抗酸药、奥沙拉秦及其他氨基水杨酸盐类制剂等。 二、药物消化系统毒性的评价及防治原则第三节药物消化系统毒性常见药物（一）消化系统分泌物检测1、胃液分泌物检测 常选用狗和大白鼠。由狗右侧嘴角插入胃管收集胃液；大白鼠则需剖腹，从幽门端向胃内插入一直径约3mm的塑料管以收集胃液 。2、胰液分泌物检测 可选用狗、兔或大白鼠。 二、药物消化系统毒性的评价及防治原则第三节药物消化系统毒性常见药物（二）消化系统运动检测1、动物离体标本试验 消化道平滑肌具有肌源性运动的特点，动物离体的肠段、胆囊乃至胃肠肌片段，只要具有合适的存活环境
11、就可保持其运动机能。常选用兔、豚鼠、大白鼠等动物的组织，也可利用手术中取下或猝死剖检时取下的消化道器官进行试验。二、药物消化系统毒性的评价及防治原则第三节药物消化系统毒性常见药物（二）消化系统运动检测2、消化器官运动在体试验 利用整体动物观察消化道动物的方法很多,诸如肠管悬吊法、内压测定法、生物电记录法、腹窗直视法以及X线检查等。常选用狗、猫或兔。二、药物消化系统毒性的评价及防治原则第三节药物消化系统毒性常见药物（二）药物消化系统毒性防治原则1、当某一药物出现消化系统毒性时，首先需要考虑的是减量、停药或者更换其他无此类消化系统毒性的药物，这是避免药物引起胃肠道疾病的第一道防线。二、药物消化系统
12、毒性的评价及防治原则第三节药物消化系统毒性常见药物2、口服片剂或胶囊等固体制剂时，为减轻药物在食管中发生哽咽或刺激作用，建议用足量的水送服。3、NSAID类药物的使用剂量应尽量减少,以控制症状的最低剂量为宜。同时可以考虑联合使用质子泵抑制剂（PPI）或用其他COX-2抑制剂替代治疗。二、药物消化系统毒性的评价及防治原则第三节药物消化系统毒性常见药物4、控释制剂具有更大的粘膜损伤风险，尤其是钾制剂，奎尼丁和双膦酸盐。如需使用，应确保正确的服用方式，常用处方药物如-受体阻滞剂被认为可引起腹泻。5、肠道感染时应避免同时使用PPI或H2受体拮抗剂，因其可能导致腹泻加重。二、药物消化系统毒性的评价及防治原则第三节药物消化系统毒性常见药物6、在炎症性肠病患者中，药物引起的腹泻、疾病复发或免疫抑制剂引起的继发感染需要慎重考虑。 谢谢观看
