1、GLP-1受体激动剂对受体激动剂对2型糖尿病患型糖尿病患者的综合获益者的综合获益 T2DM合并合并CVD患者的治疗新策略患者的治疗新策略黄冈市中医院内分泌科主要内容主要内容T2DMT2DM合并合并CVDCVD患者的治疗面临挑战患者的治疗面临挑战GLP-1揭开T2DM治疗的历史新篇章人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床数据分享糖尿病与心血管疾病密切相关糖尿病与心血管疾病密切相关胡大一.糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识. 心脑血管病防治.2012 ;12(4):261-267中国2型糖尿病指南（2010版）ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes
2、, and cardiovascular diseases .Eur Heart J. 2013 ;34(39):3035-87心血管疾病糖尿病最重要的心血管系统危险因素之一1直接影响心血管疾病的发病率和病死率32型糖尿病患者的主要健康威胁22型糖尿病患者的主要并发症、致死亡原因3T2DM患者确诊时，患者确诊时，60%患者已经存在患者已经存在CVDDM的诊断是根据视网膜病变发生的血糖水平，按目前血糖标准诊断为T2DM时，60%60%以上的患者已经存在CVDEur Heart J Supplements 2003; 5 (Suppl B): B5B13糖尿病前期糖尿病胰岛素抵抗内生胰岛素水平空腹
3、血糖确诊为糖尿病微血管并发症大血管并发症几年到数十年时间Bartnik M , et al. Europ Heart J 2004; 25; 1880-90Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27:2573-2579.54%54%中国心脏调查：77%的冠心病患者合并糖代谢异常欧洲心脏调查：75%的冠心病患者合并糖代谢异常21%21%25%25%53%53%24%24%23%23%冠心病患者多合并有糖代谢异常冠心病患者多合并有糖代谢异常诊断糖尿病糖代谢异常正常糖代谢冠心病患者的生存率随高血糖持续时间而降低冠心病患者的生存率随高血糖持续时间而降
4、低分析欧洲心脏调查中3,940例患者1年生存率与血糖状况的关系 血糖正常(N=947) IGR(N=1,116) 新诊糖尿病(N=452) 已知糖尿病(N=1,425)随访时间(天)累积生存率(%)Log rank test15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 格列本脲 (n=277)随机后年数胰岛素 (n=409)二甲双胍 (n=342)体重变化 (kg)0 01 15 50 03 36 69 9128 87 76 64 43 32 2UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):
5、2427430 01 12 23 34 45 59696929288880 0100100罗格列酮二甲双胍格列本脲ADOPT: 5ADOPT: 5年增加高达年增加高达4.8kg4.8kg年数n= 4117 3439 3068 2646 2263 851 体重和腰围体重和腰围的的增加导致心血管增加导致心血管死亡死亡/心血管心血管事件的风险增加事件的风险增加8486例新诊断的2型糖尿病患者CVD死亡风险（%）J. Bodegard,et al. Diabetes & Metabolism.2013;39:306313 体重增加体重未改变CVD：心血管疾病63%时间（年）男性(n=69409)腰围
6、CVD发生率(%)15105084 84-92 92-99 99-107 107 女 性(n=98750) CVD发生率(%)腰围15105076 76-84 84-92 92-101 101 Beverley Balkau, et al. Circulation. 2007;116:1942-1951.如何应对如何应对T2DM合并合并CVD患者的治疗挑战？患者的治疗挑战？l传统降糖药物在有效降糖的同时，往往会诱发或加重现有的心血管疾病危险因素：如低血糖、体重增加低血糖、体重增加.l我们需要一种药物，不仅能够持久、有效的控制血糖持久、有效的控制血糖，还要最大程度地保障患者的保障患者的心血管安全
7、心血管安全！低血糖低血糖/ /体重增加体重增加/ /其他危险因素HbAHbA1C1C小结（一）小结（一）l2型糖尿病和心血管疾病密切相关l高血糖影响CVD患者的预后l传统糖尿病治疗药物引起的低血糖和体重增加，会增加心血管事件/心血管死亡的风险lT2DM合并CVD患者的降糖治疗应综合考虑降糖疗效、低血糖风险、体重以及其他多重心血管危险因素主要内容主要内容T2DM合并CVD患者的治疗面临挑战GLP-1GLP-1揭开揭开T2DMT2DM治疗的历史新篇章治疗的历史新篇章人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床数据分享胰高糖素样肽胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素是重要的肠促胰素一种由31个氨基酸组
8、成的肽链1由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原水解而成1由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2可调节胰岛素对摄食的反应，不仅能促进胰岛素分泌，同时也对胰高糖素有抑制作用1.Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2006;368:169617053.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; 4.Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 肾脏尿钠
9、排泄心脏心肌收缩力心率心肌对葡萄糖的摄取缺血诱导的心肌损害脂肪细胞葡萄糖摄取脂肪分解骨骼肌葡萄糖摄取血管内皮依赖性血管扩张胰腺新的 细胞形成细胞凋亡胰岛素生物合成肝脏糖原储存GLP-1His AlaThrThr SerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAla Trp LeuGlyValGly ArgLysDPP-4胃肠道动力GLP-1具有多重生理作用具有多重生理作用Meier JJ. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):72842.DPP-4, 二肽基肽酶-4; GLP-1, 胰高血糖素样肽-
10、1脑神经保护神经新生记忆力GLP-1可降低可降低2型糖尿病患者的血糖型糖尿病患者的血糖Rachman et al. Diabetologia 1997;40:20511.未输注 GLP-1输注生理盐水的健康对照者输注GLP-1时间血糖 (mmol/L)022.0002.0006.0010.0014.001051520早餐午餐加餐18.00900180270360血糖 (mg/dL)GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点，低血糖发生少降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点，低血糖发生少Nauck et al. Diabetologia 1993;36:7414均数(标准差); n=10; *p0.05
11、; 2型糖尿病患者 (n=10)时间(分钟)时间(分钟)时间(分钟)人体自身GLP-1输注输注输注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰岛素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰剂GLP-1葡萄糖葡萄糖浓度浓度依赖性降糖的机制依赖性降糖的机制Henquin J, et al. Diabetes, 2000; 49:1751-60GLP-1的减重机制的减重机制GLP-1GLP-1增加饱食感增加饱食感减少热量减少热量摄入摄入Kieffer, Habener. Endocr Rev 1999;20:876913. Flint et al. J Clin Invest 1998;101:515
12、20 Wettergren et al. Dig Dis Sci 1993;38:66573. During et al. Nat Med 2003;9:11739增加下丘脑的饱食信号增加下丘脑的饱食信号减少下丘脑的饥饿信号减少下丘脑的饥饿信号抑制胃排空抑制胃排空减少胃酸分泌减少胃酸分泌Kim M, et al. Nat Med. 2013 May;19(5):567-75.心房钠尿肽（ANP）依赖性途径GLP-1通过作用于心房心肌细胞上的GLP-1受体，增加cAMP水平而促进Epac2膜转位，从而介导ANP从大致密中心囊泡的释放ANP通过cGMP介导使平滑肌细胞松弛，且ANP促进肾脏排出尿钠
13、增多，最终导致血压下降GLP-1通过通过ANP依赖性途径降低收缩压依赖性途径降低收缩压GLP-1R AcAMPEpac2LDCVANPcGMP平滑肌舒张尿钠排泄肾Na+血压降低心肌细胞(心房)平滑肌cAMP：cyclic adenosine monophosphate，环腺苷一磷酸；Epac2: exchange protein directly activated by cAMP 2，被cAMP 2直接激活的交换蛋白，又称为Rap guanine nucleotide exchange factor 4(Rap鸟嘌呤核苷酸交换因子4)；cGMP：cyclic guanosine monoph
14、osphate，环鸟苷一磷酸；LDCV：large dense core vesicle，大致密核心囊泡Farr S ,et al. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2014;14(2):126-36.作用于肝脏细胞：作用于肝脏细胞：增加肝脏氧化、减少脂肪形成及脂肪酸的摄取，从而降低肝脏脂肪变性增加巨噬作用、增加胆固醇的清除而最终降低VLDL的形成GLP-1对血脂的影响直接机制对血脂的影响直接机制作用于肠道细胞：作用于肠道细胞：在肠道细胞水平上通过调节胆固醇及脂肪酸摄取及转运的相关基因而调节脂质的吸收及乳糜微粒的合成氧化 (AMPK; PPAR)
15、胆固醇清除(ABCA1; ABCG1, 5, 8)巨自噬(beclin; LCB-ll)DNL(SREBP-1c, SCD-1)脂肪酸摄取(FABP, FATP)VLDLLDL乳糜微粒残留GLP-1GLP-1R?GLP-1R?TG胰脂肪酶？MAG+FA吸收?L-cellFFA白点表示肝脏脂肪堆积Farr S and Adeli K. Curr Opin Lipidol. 2012 Feb;23(1):56-61.通过胰岛素的作用：通过胰岛素的作用：GLP-1刺激胰腺分泌胰岛素，后者可抑制脂肪细胞脂解，导致游离脂肪酸水平下降，从而降低肠道乳糜微粒产生GLP-1对血脂的影响间接机制对血脂的影响间接
16、机制抑制胃排空：抑制胃排空：GLP-1通过抑制胃排空，减少肠道甘油三酯吸收，从而减少乳糜微粒产生作用于肠道交感神经信号：作用于肠道交感神经信号：GLP-1通过作用肠道交感神经信号而抑制甘油三酯吸收，干扰涉及脂肪生成及甘油三酯储存的相关基因表达，减少乳糜微粒形成GLP-1对心血管系统可能发挥的作用对心血管系统可能发挥的作用心脏心脏 ( (心肌心肌) )增加葡萄糖摄入增加葡萄糖摄入( (非胰岛素机制非胰岛素机制) ) 一氧化氮合成一氧化氮合成 p38 MAPp38 MAP激酶活性激酶活性 GLUT-1GLUT-1转运转运活化抑凋亡激酶活化抑凋亡激酶血管系统血管系统一氧化氮依赖性血管舒张一氧化氮依赖
17、性血管舒张在培养的内皮细胞中减少由在培养的内皮细胞中减少由TNF-TNF- 介导的介导的PAI-1PAI-1分泌分泌肾肾当钠过载以及容量扩张时当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿增加排钠和利尿 GLP-1GLP-11. Gutzwiller et al. Endocrinol Metab 2004;89:305561; 2. Gutzwiller et al. Digestion 2006;73:142503. Golpon et al. Regul Pept 2001;102:816; 4. Liu et al. J Endocrinol 2008;196:5765; 5. Liu et a
18、l. J Endocrinol 2009;201:5966; 6. Zhao et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:110613.; 7. Bose et al. Diabetes 2005;54:14651lGLP-1是由肠道L 细胞分泌的重要激素，具有多重生理作用q作用于胰岛：葡萄糖浓度依赖性降糖，低血糖发生率低q作用于胃肠道及中枢神经系统：降低体重q作用于肝脏：改善脂代谢q作用于心血管系统：降低收缩压，改善血管内皮功能，心肌功能等小结（二）小结（二）主要内容主要内容T2DM合并CVD患者的治疗面临挑战GLP-1揭开T2DM治疗的历史新篇章人人GLP-1
19、GLP-1类似物利拉鲁肽的临床数据分享类似物利拉鲁肽的临床数据分享2型糖尿病患者相较正常人的型糖尿病患者相较正常人的GLP-1分泌明显减少分泌明显减少Mean SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别 p24小时小时26利拉鲁肽每日注射一次，利拉鲁肽每日注射一次，24小时有效控制患者的血糖小时有效控制患者的血糖Degn et al. Diabetes 2004;53:118794安慰剂血糖水平 (mmol/L)注射(08:00)注射后的时间(h)13例2型糖尿病患者，56.49.2岁利拉鲁肽 (按体重每日注射6g/kg) 利拉鲁肽为利拉鲁肽为2型糖尿病的治疗带来更多安全保障型糖尿病的治
20、疗带来更多安全保障低血糖时不诱导胰岛素分泌低血糖时不诱导胰岛素分泌对应的血糖平台水平对应的血糖平台水平mmolmmol/L (mg/L (mg/dLdL) )胰岛素分泌率(pmol/kg/min)时间 (分)100601201802404.34.3(77)(77)3.73.7( (6767) )3.03.0(54)(54)2.32.3(41)(41)数据为平均数据为平均SEM; 2SEM; 2型糖尿病患者型糖尿病患者 (n=11)(n=11)1.Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl.1):A128对应的血糖平台水平对应的血糖平台水平mmolmmol/l (mg
21、/dl)/l (mg/dl)胰高糖素 (pq/ml)时间 (分)06012018024040801201604.34.3(77)(77)3.73.7(67)(67)3.03.0(54)(54)2.32.3(41)(41)低血糖时不抑制胰高糖素分泌低血糖时不抑制胰高糖素分泌利拉鲁肽 (体重7.5 g/kg) (n=11)安慰剂 (n=11)利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌 利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同不影响总体低血糖反调节应答利拉鲁肽的临床研究贯穿利拉鲁肽的临床研究贯穿2型糖尿病治疗的各个阶段型糖尿病治疗的各个阶段饮食饮食/ /运动运动开始开始一种口服药种口服药加用另一种口服药加用另一
22、种口服药加用第三种口服药加用第三种口服药或起始胰岛素治疗或起始胰岛素治疗利拉鲁肽 vs. SULEAD-3利拉鲁肽+ met vs. SU + metLEAD-2利拉鲁肽 + met + TZD vs.安慰剂 + met + TZDLEAD-4利拉鲁肽 + met + SU vs. 甘精胰岛素 + met + SULEAD-5利拉鲁肽 + SU vs. TZD + SULEAD-1利拉鲁肽+ met vs. 利拉鲁肽+ met + IDetLIRA-DETEMIR利拉鲁肽 vs. 西格列汀LIRA-DPP-4i利拉鲁肽 + met 和/或 SU vs.艾塞那肽 + met 和/或 SULEAD
23、-6IDet, insulin detemir; met, metformin; SU, sulphonylurea; T2DM, type 2 diabetes mellitus; TZD, thiazolidinedioneMarre M et al. Diabet Med 2009;26:268278 (LEAD-1); Nauck M et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Garber A et al. Lancet 2009;373:473481 (LEAD-3); Zinman B et al. Diabetes Care 2009
24、;32:12241230 (LEAD-4); Russell-Jones D et al. Diabetologia 2009;52:20462055 (LEAD-5); Buse JB et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley R et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407 (LIRA-DPP-4); DeVries JH et al. Diabetes Care 2012;35:14461454 (LIRA-DETEMIR) 利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达1.6%Marre M
25、 et al. Diabet Med 2009;26;268278 (LEAD-1); Nauck M et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber A et al. Lancet 2009;373:473481 (LEAD-3); Zinman B et al. Diabetes Care 2009;32:12241230 (LEAD-4); Russell-Jones D et al. Diabetologia 2009;52:20462055 (LEAD-5); Buse JB et al. Lancet 2009;374:3947
26、 (LEAD-6); Pratley R et al. Lancet 2010:375;14471456 (lira vs sita)利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽西格列汀基线HbA1c (%)8.38.18.68.58.38.68.58.28.28.68.68.48.48.48.28.11.21.60.9-1.3 1.31.11.41.50.81.5 1.50.51.31.11.10.81.21.5 0.9-1.8-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.208.48.48.5*联合联合SUSULEAD-1 LEAD-1
27、联合联合MetMetLEAD-2 LEAD-2 联合联合Met + TZDMet + TZDLEAD-4 LEAD-4 联合联合Met + SU Met + SU LEAD-5 LEAD-5 单药单药治疗治疗LEAD-3LEAD-3联合联合Met Met SU SU LEAD-6 LEAD-6 联合联合Met Met Lira-DPP-4iLira-DPP-4i*HbA1C自基线的变化与对照药相比，有统计学HbA1c, 糖化血红蛋白; DPP-4i： 二肽激肽酶4抑制剂; MET, 二甲双胍; SU, 磺脲类; TZD, 噻唑烷二酮类HbA1c较基线的变化(%)荟萃分析结果显示利拉鲁肽具有良好
28、的低血糖安全性荟萃分析结果显示利拉鲁肽具有良好的低血糖安全性低血糖事件/患者-年Gough et al. Diabetes. 2010;59(Suppl.1): A208 (764-P)利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲治疗26周HbA1c水平(末次观察值结转法)n=3967LEAD1-6LEAD1-6荟萃分析：不同荟萃分析：不同HbAHbA1c1c水平时的低血糖发生率低水平时的低血糖发生率低利拉鲁肽可有效降低体重达利拉鲁肽可有效降低体重达3.4Kg*p0.01, *p0.0001 vs 活性药对比; p0.01, p0.0001 vs 安慰剂. HbA1c, 糖化血红蛋白; DPP
29、-4i： 二肽激肽酶4抑制剂; MET, 二甲双胍; SU, 磺脲类; TZD, 噻唑烷二酮类体重较基线的变化(kg) * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Marre M et al. Diabet Med 2009;26;268278 (LEAD-1); Nauck M et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber A et al. Lancet 2009;373:473481 (LEAD-3); Zinman B et al. Diab
30、etes Care 2009;32:12241230 (LEAD-4); Russell-Jones D et al. Diabetologia 2009;52:20462055 (LEAD-5); Buse JB et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley R et al. Lancet 2010:375;14471456 (lira vs sita)联合SULEAD-1 联合联合MetMetLEAD-2 LEAD-2 联合联合Met + TZDMet + TZDLEAD-4 LEAD-4 联合联合Met + SU Met + SU LEAD-
31、5 LEAD-5 单药单药治疗治疗LEAD-3LEAD-3联合联合Met Met SU SU LEAD-6 LEAD-6 联合联合Met Met Lira-DPP-4iLira-DPP-4i利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg1.8 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg1.2 mg格列美脲格列美脲罗格列酮罗格列酮甘精胰岛素甘精胰岛素安慰剂安慰剂艾塞那肽艾塞那肽西格列汀西格列汀利拉鲁肽利拉鲁肽减轻的体重中减轻的体重中2/3来自内脏脂肪的减少来自内脏脂肪的减少LEAD 2 substudy, originally presented as Jendle et al. Diabetes 2008;57(Su
32、ppl. 1):A32.体内脂肪变化DEXA（双能X-线吸收仪）扫描 -4-3-2-10123体内脂肪变化, kg (%)利拉鲁肽 1.2 mg + 二甲双胍格列美脲 + 二甲双胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)利拉鲁肽 1.8 mg + 二甲双胍内脏脂肪 vs. 皮下脂肪CT扫描-25-20-1550510-10内脏脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1 -16.4 -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 数据为均数标准差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲双胍; n=160.利拉鲁肽可降低利拉鲁肽可降低2型糖尿病患者的血压并改善
33、血脂谱型糖尿病患者的血压并改善血脂谱数据来自数据来自LEAD 16LEAD 16研究研究罗格列酮格列美脲甘精胰岛素艾塞那肽安慰剂利拉鲁肽1.2 mg*p0.05; *p0.01; *p0.0001 vs.基线利拉鲁肽1.8 mgMarre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430
34、 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6) Plutzky et al. Diabetologia 2009;52(Suppl. 1):S299.141.6137134.4135.6136.3130135140145-40481216月102.893.394.89897.290100110120-40481216月低密度胆固醇(mg/dl)意大利真实世界研究：对意大利La Colletta医院的255名使用利拉鲁肽长
35、达3年的2型糖尿病患者的电子病历进行分析，结果发现利拉鲁肽长期治疗有效控制患者血糖、体重、血压和血脂利拉鲁肽长期治疗实现对利拉鲁肽长期治疗实现对T2DM患者的综合管理患者的综合管理Ponzani P,et al. Minerva Endocrinol.2016 Mar;41(1):35-42.6.57.07.58.08.5-404812162024283236月-1.0%P0.0001HbA1c(%)858789919395-404812162024283236月- 3.9kgP0.0001体重(Kg)收缩压(mmHg)LEADER: 全球大型心血管安全性研究全球大型心血管安全性研究IIIb期
36、多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访的临床研究 9340 例随机化的受试者分布在32个国家的410个LEADER研究中心 利拉鲁肽在糖尿病患者中的效应和作用，心血管终点的评估 (LEADER ) Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827LEADER证实利拉鲁肽心血管安全性证实利拉鲁肽心血管安全性美国当地时间2016年6月13日，76届美国糖尿病协会(ADA)科学年会正式公布LEADER结果，同时在新英格兰医学杂志(NEJM)上在线发表lT2DM合并CVD患者的治疗，应综合考虑降糖疗效和低血糖风险，同时兼顾体重、腰围等其他心血管危险因素；传统药物难以满足治疗的需求。lGLP-1具有多重有益生理作用，在安全有效降低患者血糖的同时，能够发挥潜在的心血管保护作用l一天一次人GLP-1类似物利拉鲁肽可以为T2DM合并CVD患者提供多重获益：q高效“控”糖：降糖同时低血糖风险低q降低体重、缩减腰围q其他心血管危险因素改善：血压、血脂、颈动脉中层厚度等qLEADER研究证实利拉鲁肽对患者心血管系统的作用总结总结
